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Metabolismo del hemo y del hierro
Prof. Dra. Diana L.Kleiman
Departamento de Bioquímica HumanaFacultad de Medicina
2013
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Porfirina
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Espectro de absorción de las porfirinas
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HEMO
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El hígado sintetiza 15% ⇒ citocromo P450 y otras hemoproteínas (catalasa, NOS, peroxidasa, etc)
Células eritroides 85% ⇒ Hemoglobina
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δALA sintetasa (reacción mitocondrial)ALA dehidrasa (citosólica)
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Piridoxal fosfato (Vitamina B6 y Mg ++)
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La ALA -S se sintetiza en el citosol y se importa a la mitocondria
• ALA -S1 (ubicua) y ALAS-2 (células eritroides)
• Proteína naciente unida a péptido señal
• Participación de chaperonas
• Importación mitocondrial
• Escisión de péptido señal, plegamiento dependiente de ATP
• Paso limitante de la velocidad en la síntesis de porfirinas
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Formación de uroporfirin ógeno I y III
• Cofactor : Dipirrometano unido a grupo –SHde la enzima
• Formación de intermediario lineal hidroximetil bilano(4 PBG)
• Ciclización independiente de enzima
• En humanos, la deficiencia de URO I sintasa, da lugar a un tipo de porfiria neurológica (PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE). Se acumula ALA y PBG. Se degrada para dar porfobilina en orina (color marrón).
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Porfiria eritropoyética congénita
• Déficit de Uroporfirinógeno III CoS• Acumulación de URO-I• Fotosensibilidad
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Uroporfirinógeno decarboxilasa
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Porfiria Cutánea Tarda↓ 50% actividad de URO-D
• D�A�B � C
• Enfermedad autosómica dominante (familiar) o adquirida
- Porfiria Cutánea tarda: Sensibilidad a la luz por acúmulo de porfirinas.
- Formación de especies reactivas del oxígeno
- Lesiones dérmicas
- Agentes desencadenantes: TCDD, PCBs, HCB, estrógenos, hierro
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Propiedades fotosensibilizadoras de las porfirinas
• Porfirinas �Absorción de luz UV � estado electrónico excitado � reacción con estructuras biológicas u oxígeno molecular � oxígeno singulate �daños a los tejidos, oxidación de lípidos de membrana, daño oxidativo a ADN y ARN
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Porfiria cutánea tarda
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Coproporfirinógeno oxidasa
• Coproporfirinógeno III pasa a mitocondria• Coproporfirinógeno oxidasa: espacio
intermembrana• Conversión de grupos propiónico en vinilo• Requerimiento absoluto de oxígeno• Deficiencia enzimática: Coproporfiria
hereditaria
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Protoporfirina IX
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Ferroquelatasa
• Enzima de la MMI
• Enzima sulfhídrilica. Se activa por reactivos reductores de grupos –SH.
• El O2 tiene efecto inhibitorio (oxidación del hierro ferroso a férrico y de los grupos –SH)
• Forma parte de complejo multienzimático(CPO+PPO+FC)
• > Protoporfirina (Zn)/hemoglobina �ferropenia
• Patología: Protoporfiria eritropoyética
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Regulación de la síntesis de hemo
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Regulación de la síntesis de hemo en hígado
• Inducción-Represión de la ALA-S• Inhibición de la traducción de ALA-S por hemina• Transferencia de la enzima del citosol a mitocondria, por
altas conc. de hemina• Procesamiento del precursor citosólico del mRNA de
ALA-S (hemo)• Actividad de la Hidroximetilbilano sintetasa regulable por
hemo (tratamiento con hematina) (Control secundario).• Otros: glucosa, hormonas esteroideas
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Regulación síntesis de hemo en células eritroides
• Ferroquelatasa y Porfobilinógeno sintasa son las enzimas limitantes
• Hemo controla adquisición de hierro de la transferrina. La velocidad de la síntesis de hemo está íntimamente relacionada a la disponibilidad de hierro para la ferroquelatasa.
• Hemo controla la síntesis coordinada de la globina
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Usos terapéuticos de las porfirinas y metaloporfirinas
• Tratamiento de la hiperbilirrubinemia por Sn-protoporfirina (inhibición de HO)
• Porfirinas, agentes quimioterapéuticos(Terapia fotodinámica)
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PORFIRIAS
Son un grupo de trastornos provocados por deficiencias de las enzimas implicadas en la síntesis
del hemo.
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Clasificación de las porfirias
• Según el sitio de expresión de la falla metabólica:
• Eritropoyéticas, hepáticas y hepatoeritropoyéticas
• Según las manifestaciones clínicas• Agudas, cutáneas, o mixtas
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PORFIRIAS
Enfermedades autosomales dominantes, salvo la Porfiriaeritropoyetica congénita.
Las tres porfirias más frecuentes son:
* Porfiria cutánea tardía (UROD)
* Porfiria aguda intermitente (PBGdeaminasa)
* Protoporfiria eritropoyética (Ferroquelatasa)
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Porfirias agudas
Síntomas inespecíficos de tipo neurovisceral:dolor abdominal, trastornos psiquiátricos y síntomasneurológicos, siendo el primero la forma más frecuente.
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Mecanismos propuestospara el desarrollo de los síntomas
neuropáticos
• aumento de los niveles circulantes de ALA que puede interactuar con los receptores de GABA
• la disminución en la formación de hemoproteinasimportantes para el funcionamiento neurológico
• la disminución de la producción de óxido nitrico,el cual depende de una hemoproteína con la consiguiente disminución del flujo sanguíneo cerebral.
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PCT
• Acumulación de hierro: inhibición de ALA-S
• Consumo de alcohol (induce ALA-S)• Hepatitis C
• Tratamiento con estrógenos• Compuestos organoclorados
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Catabolismo del Hemo
• 75% de la bilirrubina deriva de la Hb de los hematíes
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Prote ínas plasm áticas que participan en el transporte del hemo
• Hemopexina: Une hemo libre
• Haptoglobina : forma complejos con la Hb plasmática libre.
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NADPH-citocromo P450 reductasa
NADPH + H+ + O2 + SOH →→ NADP+ + H2O + SOH
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Bilirrubina diglucuronidada
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Ictericias
• Valor normal de B.D.: 0,1-0,4 mg/dl• B.I.: 0,2-0,7 mg/dl
• La pigmentación que se produce en la piel cuando la bilirrubina plasmática supera los 2-2,5 mg/dl.
• Si se detecta ictericia en las escleróticas, la bilirrubina sérica es, por lo menos, de 3.0 mg/100 ml.
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Ictericia
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Metabolismo del hierro
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Compuestos que contienen hierro
Compuestos que sirven para las funciones metabólicas o enzimáticas. (Hemoglobina , mioglobina ,citocromos)
• Compuestos que sirven como formas de almacenamiento de Fe (ferritina, hemosiderina)
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Absorción de hierro en el duodeno
• Los Fe 3+ por la β3-integrina. Luego, son transferidos a la proteína chaperona mobilferrina, que forma parte del complejo proteico,paraferritina
• La proteína DcytB(duodenal cytochrome b), reduce el Fe 3+
dietario, el cual puede ser incorporado vía DMT1
• El Fe 2+ pasa por el transportador de metales divalentes DMT1 (divalent metal transporter)
• Como grupo hemo
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• La cantidad de ferritina en la sangre es el indicador más sensible de la cantidad de hierro en los depósitos corporales.
• El exceso de hierro se acumula como hemosiderina (hemocromatosis).
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Almacenamiento y excreción de hierro en el enterocito
• Almacenamiento: unido a ferritina como hiérro férrico.
• En el enterocito el hierro ferrico se reduce a hierro ferroso por la ferritina-reductasa.
• Excreción: por la proteína ferroportina (Fpn)
• La hefaestina o la ceruloplasminaplasmática promueven la oxidación del hierro para su incorporación a la apotransferrinacirculante
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Regulación del egreso del hierro hacia el lecho capilar por hepcidina• Bajo condiciones de anemia cesa la producción hepática de
hepcidina, aumentando por lo tanto el transporte basolateralde hierro a través de la Fpn.
• Cuando el porcentaje de saturación de la Tf es elevado, se induce la síntesis de hepcidina, degradándose la Fpn, disminuyendo de esta manera la liberación de hierro desde los enterocitos y macrófagos
• La fefastina (HFE) disminuye la afinidad del TfR por la Tfcargada (compite con el TfR).
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Transporte de hierro por la Transferrina (Tf)
• Ferroxidasas: ceruloplasmina (cuproenzima plasmática), y la proteína transmembranahefaestina.
• Tf + 2 (Fe3+ ) + 2 CO32- →→→→ Tf.2(Fe3+.CO32-)
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Ciclo de la transferrina
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Destinos del ión ferroso en el citoplasma
• pool de utilización (proteínas celulares que requieren hierro)• pool de almacenamiento (ferritina y hemosiderina )
• pool regulatorio (variaciones en los niveles intracelulares del metal. )
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Proteína regulatoria de hierro (IRP-1 e IRP-2)
• La IRP1 contiene un grupo prostético (Fe4 S4)
• IRP puede unirse a los IRE (ferritina, eALA-S, la DMT-1 del enterocito, la forma mitocondrial de la aconitasa (IRP1) y el mRNA del TfR
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FIN
Suerte en el 3er parcial !!