metabolismo del c o l e s t e r o l - bioquímica ... · ∆7-24 -colestadienol + nadp o2 entre las...
TRANSCRIPT
UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
FASE I, BIOQUÍMICA MÉDICA 2º AÑO
CICLO ACADÉMICO 2,011
Metabolismo del
C O L E S T E R O L
Dr. Mynor A. Leiva Enríquez
Metabolismo del
C O L E S T E R O L
Dr. Mynor A. Leiva Enríquez
Los lípidos que
provienen de los
alimentos son
conducidos por los
QUILOMICRONES.
Los ACIDOS
GRASOS formados
en el hígado son
luego esterificados
para formar
TRIGLICÉRIDOS
junto con el
COLESTEROL son
conducidos a los
tejidos en las
VLDL
3
Conceptos importantes
Procedencia:
Dieta: aunque el colesterol plasmático varia poco
con el colesterol de la dieta
Síntesis Endógena: Todas las células sintetizan
colesterol.
Degradación:
En los mamíferos no existe maquinaria de
degradación
Eliminación:
En forma de sales biliares o Colesterol libre,
eliminados en las heces.
Síntesis de
mevalonato
2 Acetil-CoA
TIOLASA
Acetoacetil-CoA + CoA—S
Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA + H2O
HMG-CoA SINTASA
HMG-CoA
HMG-CoA + 2NADPH + 2H+
HMG-CoA REDUCTASA
Mevalonato + 2NADP + CoA--SH
Fuente: Bioquímica de BAYNES et AL. 2ª Ed.
Síntesis de
mevalonato
2 Acetil-CoA
TIOLASA
Acetoacetil-CoA + CoA—S
Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA + H2O
HMG-CoA SINTASA
HMG-CoA
HMG-CoA + 2NADPH + 2H+
HMG-CoA REDUCTASA
Mevalonato + 2NADP + CoA--SH
El Mevalonato y el
colesterol formado, inhiben
a la HMG-CoA Reductasa
en el hígado, mediante
activación de un FACTOR
TRANSCRIPTOR DE UNA
PROTEÍNA FIJADORA DE
ELEMENTOS
REGULADORES DE
ESTEROL que provoca la
represión de la
transcripción de la HMG-
CoA REDUCTASA.
Síntesis de
Unidades
Isoprenoides
Mevalonato + ATP
MEVALONATO-5-Fosfotransferasa
Mevalonato 5-Fosfato + ADP
Mevalonato 5-Fosfato + ATP
FOSFOMEVALONATO CINASA
Mevalonato 5-Di-fosfato + ADP
5-Pirofosfomevalonato + ATP
PIROFOSFOMEVALONATO DESCARBOXILASA
Iso-pentenil pirofosfato
+ ADP + CO2 + Pi
UNIDAD ISOPRENOIDE.
Síntesis de
Unidades
Isoprenoides
Síntesis de
Escualeno
El Escualeno se forma por la condensación de seis unidades isopreno:
Iso-pentenil pirofosfato
Iso-pentenil pirofosfato ISOMERASA
dimetilalil-pirofosfato
Dimetilalil-pirofosfato + Iso-pentenil pirofosfato
PRENIL TRANSFERASA
Geranil pirofosfato + P P i
Síntesis de
Escualeno
Fuente: Bioquímica de BAYNES et AL. 2ª Ed.
En el momento de obtener el FARNESIL pirofosfato,
podemos encontrar las siguientes
vías alternas (ajenas a la síntesis de Colesterol):
PRENILO TRANSFERASA
Dolicol
TRANS-PRENILO TRANSFERASA
Hemo
Cadena lateral de la Ubiquinona
Proteínas preniladas.
Geranil pirofosfato + Iso-pentenil pirofosfato
PRENIL TRANSFERASA
Farnesil pirofosfato + P P i
2 Farnesil pirofosfato + NADPH + H+
ESCUALENO SINTASA + Mg++ + Mn++
Escualeno + 2 P P i + NADP+
Síntesis de
Escualeno
Geranil pirofosfato + Iso-pentenil pirofosfato
PRENIL TRANSFERASA
Farnesil pirofosfato + P P i
2 Farnesil pirofosfato + NADPH + H+
ESCUALENO SINTASA + Mg++ + Mn++
Escualeno + 2 P P i + NADP+
Síntesis de
Escualeno
Fuente: Bioquímica de BAYNES et AL. 2ª Ed.
Síntesis de Lanosterol
El Escualeno lineal se cierra para formar el
esqueleto esteroideo por la acción en primer
lugar de la Escualeno Epoxidasa
Síntesis de
Lanosterol
1ª Fase de la acción de la
Oxidoescualeno Ciclasa:
El 2,3-Oxidoescualeno
se cicla para formar el
catión protoesterol.
La apertura del epóxido
deja un centro deficiente
de electrones que en su
migración cierran los
anillos.
Síntesis de
Lanosterol
2ª Fase de la acción de la
Oxidoescualeno Ciclasa:
Una serie de migraciones
de grupos metilos e
hídridos, seguidas por la
eliminación de un protón
del C9 para formar un
doble enlace, forma el
Lanosterol neutro.
Conversión de Lanosterol
en Colesterol
Es un proceso de 19 pasos, que involucra una oxidación
y la pérdida de tres grupos metilo. Para este proceso las
enzimas necesitan estar enclavadas en la membrana del
retículo endoplasmático.
Resumen de la conversión de Escualeno a Colesterol
Lanosterol + NADPH O2
14des-metil-lanosterol
+ O2 NADP NAD
14des-metil-lanosterol
Cimosterol
Cimosterol
ISOMERASA
∆7-24 -colestadienol
+ NADP O2
Entre las reacciones finales no incluidas…
∆7-24 -colestadienol + NADP O2
Desmosterol
(24-Dehidrocolesterol)
Desmosterol + NADPH
∆24 –REDUCTASA
Colesterol
Las últimas reacciones finales no incluidas…
Las últimas reacciones finales no incluidas…
Fuente: Bioquímica de BAYNES et AL. 2ª Ed.
Las últimas reacciones finales no incluidas…
Fuente: Bioquímica de BAYNES et AL. 2ª Ed.
ESTRUCTURA DEL COLESTEROL
Principales
derivados
Regulación
Insulina (en la abundancia)
+ proteinfosfatasa
reductasa cinasa inactiva.
HMG-CoA-Reductasa Activa
aumento síntesis de colesterol aumento de oxiesteroles
menos síntesis de enzima reductasa
Glucagón (en la escasez)
AumentaAMP’c
Aumenta inhibidor-1-P activo
Disminuye proteinfosfatasa
--aumenta Reductasa cinasa a
--se inhibe (por fosforilación)
HMG-CoA-Reductasa--disminuye síntesis de colesterol
Regulación
El paso limitante
se inhibe
competitivamente
por colesterol
HMG-CoA Reductasa se
inactiva por fosforilación
(activada por glucagón-cAMP-
PKA) y se inactiva por
proteólisis cuando la célula
tiene suficiente colesterol.
Fuente: Bioquímica de BAYNES et AL. 2ª Ed.
Regulación de la transcripción
Regulación
El ayuno
estimula la
síntesis de la
enzima.
El colesterol
excesivo en
la dieta
inhibe la
síntesis de la
enzima.
Hay inhibición
enzimática
por
producto.Acil-CoA:
Colesterol-
Acil-
Transferasa
Regulación
El consumo
excesivo de
carbohidratos
provoca
hiperglicemia.
El aumento de
INSULINA
estimula las
acciones de la
HMG-CoA
Reductasa y de
la ACAT.
Acil-CoA:
Colesterol-
Acil-
Transferasa
Debe tomarse en
cuenta que el
bloqueo
enzimático
producido por los
medicamentos,
también interfiere
con otras vías
metabólicas.
ARTERIOSCLEROSIS… el asesino silencioso…
Fuente: Bioquímica de BAYNES et AL. 2ª Ed.
Fuente: Bioquímica de BAYNES et AL. 2ª Ed.
Fuente: Bioquímica de BAYNES et AL. 2ª Ed.
Hasta la próxima semana