METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS

BIOSINTEISIS

DEGRADACION

NUCLEOTIDOS PURICOS

NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS

QUE SON LOS NUCLEOTIDOS Y CUAL ES SU IMPORTANCIA??

• MOLECULAS NITROGENADAS COMPLEJAS.

• CRECIMIENTO CELULAR

• DIFERENCIACION CELULAR

• UNIDAD ESTRUCTURAL DE LOS ACIDOS NUCLEICOS

• FUNCIONES COMO DADORES DE ENERGIA

• REGULAN VIAS METABOLICAS

• ACTUAN COMO SEGUNDOS MENSAJEROS

NUCLEOTIDOS

BASE NITROGENADA

AZUCAR PENTOSA

GRUPO FOSFATO

BASES PURICAS

AdeninaGuanina

BASES PIRIMIDINICAS

Citosina

Uracilo

TiminaDNA

RNA

RNA

DNA

AZUCAR PENTOSA

• RIBOSA

•DESOXIRRIBOSA

Guanosina

Adenosina AMP

GMP

NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS

NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS

Citidina

Uridina

CMP

UMP

Procedencia de los átomos del anillo de PURINA

Anillo de Purina

GLUTAMINA

FORMIATO

ASPARTATO

GLICINA

CO2

OH

H

BIOSINTESIS DE NOVONUCLEOTIDOS DE PURINA

ATP

AMP

D-Ribosa-5-fosfato

5-Fosfo-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP )

Ribosa-5-fosfato

pirofosfoquinasa

Formación de 5-Fosfo--ribosilamina

Glutamina Glutamato

H2OPPi

Mg+

Amido fosforribosil transferasa

NH2

5-Fosfo-D-Ribosil-1-

pirofosfato ( PRPP )

5-Fosfo--D-ribosilamina (PRA)

Formación de IMP a partir de Fosforibosilamina

• El IMP es el primer nucleótido que se forma en la vía de biosíntesis de novo de las purinas.

• A partir de PRA se va sintetizando el anillo de IMP sobre el nitrógeno que proviene de Glutamina.

• Desde PRA hasta IMP se gastan 4 ATP.

• Interviene los aminoácidos Glicina, Glutamina (-NH2) y Aspartato (-NH2) y se libera Glutamato y Fumarato

• Derivados del FH4 proveen grupos de 1 átomo de carbono.

• Se incorpora un carbono proveniente de CO2

IMP

Ac. Xantílico (XMP)

GMP-Sintetasa

IMP-Deshidrogenasa

GMP AMP

Ac.Adenilsuccínico

Adenilosuccinato sintetasa

Adenilosuccinato liasa

RESUMEN DE LA VIA DE BIFURCACION

• El IMP se transforma en AMP por adición de un grupo amino en posición C=6

• El grupo amino de AMP proviene de Aspartato.• Los carbonos de Aspartato se liberan como

fumarato• El IMP se transforma en GMP por adición de un

grupo amino en posición C=2• El grupo amino de GMP proviene de Glutamina• La glutamina cede el grupo amino liberándose

glutamato.

RESUMEN DE LA BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURICOS

• SUSTRATO: -D-ribosa-5-fosfato (V.PP)• AMINOACIDOS: Glutamina, Glicina,

Aspartato• Productos secundarios: Fumarato y

Glutamato• Derivados de FH4: N10formil FH4

• Dadores de Energía: ATP y GTP• Ingresa una molécula de CO2 y se produce

una de NADH

REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE Nucleótidos Púricos

-D-ribosa-5-fosfato

PRPP

5-Fosfo--D-ribosilamina

(PRA)

IMP

GTP

GDP

GMP AMP

ADP

ATP

Amido fosforribosil transferasa

Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa

Ac.AdenilsuccínicoXMP

IMP

Des hidrogenasaAdenilosuccinato

sintetasa

GMP

AMP

GMP

AMP

IMP

GMP

AMP

IMP

+

VIAS DE RECUPERACION

• Las bases púricas libres se recuperan

• Hipoxantina + PRPP IMP + PPi

• Guanina + PRPP GMP + PPI

• Adenina + PRPP AMP + PPi

Adenosina fosforribosil transferasa (APRT)

Hipoxantian-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT)

DEGRADACION DE PURINAS- FORMACION DE ACIDO URICO

AMPH2OPiNucleotidasa

Adenosina

H2ONH3

desaminasa

H2ORibosa

Hipoxantina

Xantina

Xantina Oxidasa

H2O + O2

H2O2

Xantina Oxidasa

H2O + O2

H2O2

Acido Urico

GMP

Guanosina

Guaninadesaminasa

Hipoxantina

Resumen de la degradación de bases púricas

• Los mononucleótidos (AMP y GMP) deben perder el grupo fosfato, la ribosa y el grupo amino para formar Hipoxantina y Xantina respectivamente.

• El producto final de la degradación es el ACIDO URICO

• El ácido úrico es poco soluble y cuando aumenta su producción precipita (riñón, articulaciones)

• El depósito de ácido úrico produce la GOTA

• La dieta en estos casos debe ser pobre en: proteínas, vísceras, mollejas, espinaca, bajo consumo de alcohol, café, etc.

• El fármaco Alopurinol inhibe la enzima Xantina oxidasa disminuyendo la producción de ácido úrico

• Primero se sintetiza el anillo de pirimidina.

• Requiere de Carbamil fosfato

• Utiliza dos aminoácidos: Glutamina y Aspartato

• Se sintetiza UTP y CTP

• Actúa una proteína trifuncional: CAD

BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS

PROCEDENCIA DE LOS ATOMOS DEL ANILLO PIRIMIDINICO

Citosina

ASPARTATO

CARBAMIL-P

BIOSINTESIS DE CARBAMILFOSFATO

+ HCO3

Glutamina

Glutamato

Carbamoil fosfato sintetasa II

ATP

ADP

+

O

H2N-C-O-P

Carbamil fosfato

.

Aspartato

Carbamilfosfato

N-CarbamilAspartato

ATCasa

L-Dihidroorotato

Orotato

DihidroorotasaDihidroorotato

Deshidrogenas

BIOSINTESIS DE OROTATO

PRPPOrotatoFosforribosiltransferasa

Orotilidato (OMP)

Uridilato (UMP)

OMPDescarboxilasa

Quinasa QuinasaGlutamina

Citidilatosintetasa

UMP

Ribosa-P

CTP

UTP

REGULACION DE LA ATCasa

Aspartato (mM)

Vel

ocid

ad d

e re

acci

ón

Recuperación de Pirimidinas

• Uridina + ATP UMP + ADP

• Citidina + ATP CMP + ADP

• Timidina + ATP TMP + ADP

Degradación de Bases Pirimidinicas

Uracilo

Desoxiuridina

Ribosa-1-PCitosina

Uridina

Citidina

Desoxiribosa-1-P

Dihidrouracilo

Dihidrouracilo

Acido -ureidopropionico

-Alanina

+ NH3 + CO2

Degradación de Bases Pirimidínicas

• Se forman compuestos muy solubles que pueden ser eliminados fácilmente.

• Los productos de degradación son: CO2, NH4

+, -alanina y -aminoisobutirato.

• El-aminoisobutirato puede degradarse a Succinil-CoA que puede ingresar al Ciclo de Krebs.

Biosintesis de desoxirribonucleotidos

NADPH

+ H+

Tiorredoxina (SH2)

Tiorredoxina (S-S)

Ribonucleótido reductasa

NADP+

Base

Base

OH

H

Tiorredoxina

reductasa

BIOSINTESIS DE TMP

Timidilato sintasa

CH3

USO DE FARMACOS CAPACES DE INHIBIR ENZIMAS IMPLICADAS EN EL METABOLISMO DE

NUCLEOTIDOS

• ALOPURINOL: Inhibe la Xantina oxidasa (Inh. Suicida)- Tratamiento de la Gota

• Azaserina: Inh. Glutamina aminotransferasa (Inh. Suicida)- Anticancerígeno

• Fluoruracilo:FdUMP- Inh. Timidilato sintasa- Quimioterápico.

• Metotrexato y Aminopterina: Dihidrofolato reductasa. Quimioterápico.