metabolismo de cobre e as doenças associadas. raios iônicos dos principais metais de transição...
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Metabolismo de cobre e as doenças associadas
Raios iônicos dos principais metais de transição
Zn (+2) 74 Cu (+2) 72 Fe (+2) 75
Valências principais dos metais de transição
Zn +2 Cu +1, +2, +3(?) Complexos binuclesres (citocromoxidase,
urinase)
Fe +2, +3, +4, +6 Co +2, +3
Fontes
1. Meio ambiente
a. industrial (usinas, queimadura de carvão, etc.);
b. doméstico (panelas, alambiques, etc).
2. Alimentos (mg/100g):
a. mariscos (100-180);
b. carnes ( bife -90, frango - 130, porco - 180);
c. bebidas (cidra 180, café - 230; Coca-Cola - 240, vinho - 100;
whisky - 30).
d. ovos e queijos (ovo - 50, queijo - 120).
3. Braceletes de cobre, ligas de próteses, etc
Quantidades recomendadas (mg/dia, Murray, 1996)
Grupo QuantidadeBebês< 6 meses 0.4 - 0.66 - 12 meses 0.6 - 07Crianças1 - 3 anos 0.7 - 1.04 - 6 anos 1.0 - 1.57 - 10 anos 1.5 - 2.5Adolescentes e adultosmais de11 anos 1.5 - 3.0
Absorção
Conteúdo no organismo 5 – 120 mg
Absorção ao nível de duodeno e jejuno, 35 – 70% do ingerido, transporte ativo dentro de epitélio intestinal
Favorecem a absorção (formação de complexos intermediários):
1.Citrato
2.Histidina
Transporte:
Dois genes regulam a síntese de proteínas especializadas para o transporte e homeostase: ATP7A e HAH1
1. Proteína de Menkes
a. ATP-ase de baixo peso molecular (terminais C – e N-)
b. Ligação nos imidazois da histidina;
c. Coordenação: 3Cu + H2O
d. pH ~ 7.5
2. Proteína Q9P7F9, somente terminal N
Inibem a absorção:1. Cádmio e zinco (competição por metalotioproteína);
2. Fibra (estimulação do intestino, cinética lenta);
3. Ferro (competindo ao nível de células transportadoras)
4. Fitatos contidos nos cereais e vegetais (hexafosfato de inositol)
5. Vitamina C (inibe a atividade plasmática das enzimas de cobre)
6. Carbohidratos refinados
7. Molibdênio (Cu:Mo = const)
Excreção - trato gastrointestinal:
1. Fígado (destruição de enzimas) bílis fezes;
2. Plasma rim urina (quantidades insignificantes)
Excreção é diretamente proporcional à absorção diária
Distribuição
Cobre absorvido complexos com albuminas e aminoácidos
fígado, cérebro, rim, coração sangue outros órgãos 10 g/g 1 g/g < 1 g/g
(fígado de bebês 100 g/g)
Plasma: 93% na ceruloplasmina, 7% - complexos
Soro: 0.8 - 1.2 g/g (mulheres 10% a mais; gestantes 30% a mais)
Formas de determinação analítica
1. Diretamente em plasma;
2. Na forma de ceruloplasmina;
3. Na forma de Zn, Cu - superóxido - dismutase de eritrócitos
(se alteram no estado de stress; técnicas não padronizadas);
4. Citocromo-oxidase de plaquetas (confiável);
5. Citocromo-oxidase de leucócitos (confiável).
Exemplos de enzimas contendo cobre:
1. Citocromo-oxidase (produção de energia);
2. Zn, Cu -superóxido-dismutase (ação antioxidante);
3. Ceruloplasmina (transporte de ferro e processos redox)
4. Lisil-oxidase (ligação da elastina e colágeno);
5. GHK (Glicil- L - Histidil - Lisina), peptídeo que liga o cobre;
6. Tirosinase (regulação de catecolaminas).
Funções do cobre1. Metabolismo de ferro
A ceruloplasmina é uma proteína que tem 6 átomos de cobre e que desempenha três funções importantes no metabolismo de ferro:
1.Oxida Fe2+ para Fe3+ no nível da membrana basal de enterócitos;
2. Carrega ferro para os eritrócitos;
3. Mobiliza o ferro dos macrófagos até os tecidos para ser reciclado;
4. Oxida Fe2+ para Fe3+ para ser transportado pela transferrina.
Desativação da função anemia hipocrômica
Funções do cobre2. Formação e funcionamento do tecido conjuntivo
Peptidil- lisil- oxidase: regulação da “cross-linking” do colágeno e a elastina (“costura” as proteínas fibrosas)
1. aminigrupos da lisila na posição grupos aldeído;2. aldeído + amina formação da base Schift;3. base Schift aminas secundárias estáveis
Processo paralelo - condensação aldólica não enzimática
Inibição da Peptidil- lisil- oxidase com nitrilas (-aminopropionitrila) latirismo e alterações no tecido conjuntivo
Funções do cobreCross-linking de biopolímeros
2. Formação e funcionamento do tecido conjuntivo
Alterações do tecido conjuntivo
1. Ossos e articulações
a. Formação de osso defeituoso com a estrutura desordenada e osteoporose, fragilidade dos ossos;
b. A morfologia normal das juntas está distribuída aleatoriamente;
c. Lesões na capa elástica dos vasos arteriais e venosos, estrutura desordenada levando a aneurismas;
d. A pele se faz menos elástica, há tendência para a formação de quelóides.
3. Função antioxidante
Duas enzimas principais:
1. Zn-Cu-Superóxido-dismutase:
O22- H2O2 H2O
2. Ceruloplasmina:
Proteção contra Cu2+ livres
cataliticamente ativos
Proteção contra Fe2+ livres
4. Função imunológica
1. Desenvolvimento do timo (protege o DNA envolvida na síntese hormonal);
2. Proliferação normal de neutrófilos;
3. Produção do ânion superóxido nos neutrófilos (fagocitose); defesa da primeira ordem
4. Proliferação de anticorpos da linha de linfócitos (interleuquina 2 linfócitos T, B e “células assassina”)
defesa da segunda ordem
5. Produção de energia
Citocromo- oxidase
Produção de ATP fluxo de prótons através da membrana da mitocôndria
6. Papel na inflamação1. Ação da ceruloplasmina como agente anti-inflamatório;
2. Reparações de tecido conjuntivo;
7. Sistema nervoso central
1. Monoaminooxidase (MAO) e Dopamine--monoaminooxidase (metabolismo de catecolaminas, por exemplo dopamina noradrenalina, degradacão da serotonina);
2. Citocromo - c -oxidase regula metabolismo de fosfolipídeos que protegem a mielina dos troncos nervosos.
8. Formação da melanina
Tirosinase converte a tirosina em melanina.
Deficiência de cobre 1. Malabsorção. Alteração da cinética de absorção: enteropatias agudas, diarréias, fístulas
e bypasses enterais;
2. Nutrição parenteral total: perdas de Cu na urina;
3. Poli traumatismo e queimaduras: balance negativo de minerais, saída de eletrólitosa. queimaduras de 15% - hipocupremia;
b. queimaduras de > 15% - perda até 40 % de cobre com cuprepenia grave;4. Tratamento de prematuros: mecanismos de homeostase instáveis, estoques
insuficientes;
5. Ingestão excessiva de ferro;
6. Ingestão excessiva de zinco (pastilhas sem receita)
Hipercupremia
1. Artrite reumatóide: altos níveis de ceruloplasmina, cobre livre está baixo;
2. Diabete tipo II (resistência à insulina);
3. Câncer (mecanismos envolvendo Zn- Cu- Superóxido dismutase);
4. Quadros obstrutivos biliares: atresia biliar extrahepática, hepatite neonatal, quistes de colédoco.
PATOLOGIA ASSOCIADA
1. Doença de Menkel
1. Codificação genética errada (cromossomo X) na produção da proteína ATP7A, somente em homens;
2. Inversão da distribuição de cobre: a. fígado, cérebro - conteúdo muito baixo;b. rim, trato gastrintestinal – conteúdo alto;
3. Hipocupremia dos órgãos vitais;
4. Desativação de sistemas enzimáticos.
PATOLOGIA ASSOCIADA
Quadro clínico da doença de Menkel:
1. Começo nos primeiros 2-3 meses;
2. Cabelo cinza e frágil;
3. Perda de hábitos adquiridos;
4. Temperatura subnormal;
5. Alterações do sistema nervoso central;
6. Paralisias;
7. Óbito.
Anatomia patológica:
1. Alterações degenerativas nos centros cerebrais;
2. Deformação de artérias cranianas, fraturas da parede interna;
PATOLOGIA ASSOCIADA
2. Doença de Wilson
Autossoma recessiva
Gene está no cromossomo 13, proteína mutada ATP7B, área His1069Glu
Patogênese:
1. Alteração da excreção biliar do cobre;
2. Acumulação do cobre no fígado;
3. Acumulação do cobre no cérebro;
4. Acumulação do cobre em outros órgãos;
5. Degeneração lenticular progressiva (núcleus lenticulares, glóbus pallidum);
6. Cirrose hepática;
7. Deposição de cobre na córnea;
7. Alterações irreversíveis cerebrais e hepáticas.
PATOLOGIA ASSOCIADA
Manifestações clínicas:
1. Hepáticas: cirrose, insuficiência hepática aguda;
2. SNC: Distonia, hipertonia, ataxia, disartria. convulsões;
3. Psiquiátricas: Apatia, alterações cognitivas, afetivas, psicoses;
4. Oftalmológicas: Anelos de Kaiser- Fleicsher, cataratas;
5. Hematológicas: Hemólise, coagulopatias;
6. Renais: Tubulopatia, redução do filtrado glomerular, nefrolitiase;
7. Cardiovasculares: Cardimiopatias, arrítmias, alterações de condução;
8. Musculoesqueléticas: Osteomalacia, osteoporose, doença articular degenerativa;
9. Gastrointestinal: Colelitiase, pancreatite, peritonite;
10.Endocrinológicas: Amenorrea, abortos espontáneos, ginecomastia;
11. Dermatológicas: Hiperpigmentção, acantosis, nigricans.
PATOLOGIA ASSOCIADA
Critérios de diagnóstico:
1.Anelos de Kaiser- Fleischer;
2. Ceruloplasmina baixa, < 100 mg/100 g;
3. Cupremia alta, < 100 mg/100 g;
4. Clearence renal alto;
5. Biopsia do fígado não é confiável (distribuição não
homogênea de Cu);
PATOLOGIA ASSOCIADA
Tratamento:
1. Dieta sem cobre, excluem-se: chocolate, fígado,
nozes, cogumelos, cacau, brócoli;
2. D- penicilamina;
3. EDTA;
4. Trientina;
5. Sulfato de zinco;
6. Tiomolibdato de sódio;
7. Vitamina B6
8. Transplante de fígado (casos fulminantes).
Níveis de cobre em diferentes situações clínicas
Deficiêncianutricional
Doença deMenkel
Toxicidadeaguda
Doença deWilson
Fumo,Inflamação,
GravidezSoro N ou Ceruloplasmina
N (nocomeço)
N ou (crianças)
Urina N ou NFígado N (no
começo) N
Obrigado
Petr Melnikov