metab proteinelor tot

METABOLISMUL PROTEINELOR

DIGESTIA I ABSORBIA PROTEINELOR. PUTREFACIA AA N INTESTIN

Nevoile de protein n alimentaie. Starea dinamic a proteinelor. Valoarea biologic a proteinelor. Bilanul azotat.Digestia proteinelor n stomac i intestin.Endo- i exopeptidazele, specificitatea de aciune a proteinkinazelor.Proenzimele proteinkinazelor i mecanismul convertirii lor la enzime active.Reglarea secreiei sucului gastric, pancreatic i intestinal.Absorbia aminoacizilor n intestin.Putrefacia aminoacizilor n intestin.Alimentaia proteic parenteral.Compoziia sucului gastric i modificrile lui n patologie

NECESARUL DE PROTEIN N ALIMENTAIEAportul zilnic exogen este:La un adult 50-70 g - respectiv 10-15% din cantitatea de energie cheltuit !

Aportul de proteine este crescut la un efort fizic, n perioadele de gestaie, lactaie cu 30%

NECESARUL DE PROTEIN

VrstaNECESAR DE PROTEINEGrame/kg corp/zi nou nscui 2,2Copiii pn la un an2Copiii 1-5 ani1,5- 1,2Copiii 5-18 ani 1,0- 1,2ADULT0,8 0,85 --1

VALOAREA BIOLOGIC A PROTEINELOR - VBeste determinat de 2 factori:AA ce ntr n componena lorcapacitatea organismului de a asimila AA proteinei date.

VALOAREA BIOLOGIC A PROTEINELOR - VBAA ce ntr n componena lora. AA indispensabili: Val, Leu, Ile; Liz, Met, Tre, Tri, Fen i b. AA semidispensabili - Arg, His). Lipsa sau carena unui AA indispensabil din alimente duce la afectarea absorbiei celorlali AA.

STAREA DINAMIC A PROTEINELOR

Proteinele din organism se renoiesc permanent. Pentru meninerea constant a proporiei lor n esuturi, vitezele de sintez i de degradare a proteinelor trebuie s fie egale, ceea ce constituie o stare dinamic staionar.

STAREA DINAMIC A PROTEINELOR

STAREA DINAMIC A PROTEINELORVitezele de renoire a proteinelor se exprim prin timpul de njumtire (T1/2), ce difer n diferite organe. De exemplu: T1/2 Pr musculare = 21 zile; T1/2 Pr hepatice = 5-6 zile; T1/2 enzimelor = ore, minute ;T1/2 Hb= 120 zile.

BILANUL AZOTAT- BA- raportul dintre cantitatea de N ngerat i cantitatea de N excretat din organism (urin, fecale, saliv, gl.sudoripare) exprimat n g/24 ore.

BILANUL AZOTAT- BA Deosebim 3 tipuri de BA:echilibrat - Nng = Nexcr;pozitiv cantitatea de N ngerat > N eliminat (specific pentru organisme n cretere, femeile n perioada de gestaie, lactaie, recovalescena);negativ cantitatea de N ingerat< N eliminat: la persoanele de vrsta a treia i n patologii: cancerul, nsoit de caexie, tuberculoz, nefrite, combustii, naniie.

DIGESTIA PROTEINELOR Digestia proteinelor are loc n stomac i intestinul subire sub aciunea E proteolitice (hidrolaze) din sucul gastric, pancreatic i intestinal.Toate aceste E catalizeaz hidroliza legturii peptidice - peptidaze

PEPTIDAZELESe disting: endo- i exopeptidaze. Endopeptidazele care asigur scindarea legturilor peptidice din interiorul lanurilor polipeptidice. Exopeptidazele E ce scindeaz legturile peptidice formate de AA terminali.

ENZIMELE PROTEOLITICE

ENZIMELESUC GASTRICPEPSINAGASRTIXINARENINASUC PANCREATICTRIPSINACHIMOTRIPSINAELASTAZACARBOXIPEPTIDAZASUC INTESTINALAMINOPEPTIDAZATRIPEPTIDAZEDIPEPTIDAZE

ENZIMELE PROTEOLITICE

ntre ele exist diferene de specificitate.

SPECIFICITATEA PROTEAZELOR

ENZIMELE PROTEOLITICE2. sunt secretate de celulele productoare n forme inactive numite proenzime (zimogeni). Activarea are loc prin:proteoliz parial (detaarea unor oligopeptide de la capetele lor sau din interior, n urma creia are loc formarea conformaiei active a CA al E.)autocatalitic

PROTEOLIZA PARIAL H+ 1.PEPSINOGEN ------------- PEPSIN -42 AA Enterochinaza Ca2+ 2. TRIPSINOGEN ----------------TRIPSIN Tripsinei Ca2+ 3.CHIMOTRIPSINOGEN------CHIMOTRIPSIN Tripsinei 4. PROELASTAZA-------ELASTAZ

Tripsinei5.PROCARBOXIPEPTIDAZACARBOXIPEPTIDAZ

DIGESTIA PROTEINELOR LA DIGESTIA PROTEINELOR N STOMAC CONTRIBUIE:1. HCl2. ENZIMELE:Pepsina gastrixina renina (sugari).

ROLUL HCldenaturarea parial a P alimentare i hidroliza P conjugate;activarea pepsinogenului;meninerea pH optim;aciune antimicrobian;particip la absorbia Fe2+stimuleaz secreia secretinei

PEPSINA

se sintetizeaz de celulele principale ale mucoasei stomacului sub form de pepsinogen.

PH optim 1-1,5

este endopeptidaz,

Specificitatea - atac legturile peptidice la care particip prin gruprile aminice AA aromatici i ntr-o mic msur - Met, Leu i AA dicarboxilici

DIGESTIA N STOMACn stomac, ca urmare a aciunei hidrolitice specifice a pepsinei din proteine se obin polipeptide i eventual oligopeptide, nu ns AA liberi.

DIGESTIA PROTEINELOR LA COPIIGastrixina (pepsina C) un analog structural al pepsinei. pH-ul optim de aciune ~3 (predomin la copii).Specificitatea de aciune se manifest asupra legturile peptidice din interiorul lanurilor proteice, formate de AA dicarboxilici.

DIGESTIA PROTEINELOR LA SUGARIChimozina (renina) este prezent n sucul gastric al sugarilor. n prezena ionilor de Ca2+ chimozina transform procazeina laptelui n cazein (hidrolizat apoi de pepsin).Punctul izoelectric al reninei 4,5.

SINTEZA I SECREIA HClI etap n celulele secundare ale mucoasei stomacale carboanhidrazaH2O + CO2 H2CO3 HCO3- + H+NaCl Na+ + Cl-II etap secreia separat a ionilor H+ i Cl- n lumenul stomaculuiIII etap formarea ac.clorhidric n lumenul stomaculuiH+ + Cl- HCl

Stimulatori gastrina, histamina.Inhibitori secretina, somatostatina

SINTEZA I SECREIA HCl

Activatori:gastrina - stimuleaz secreia pepsinogenului i a HCl (prin histamin).histamina - stimuleaz secreia HCl Inhibitori: secretina somatostatina (diminuarea formrii gastrinelor)

REGLAREA SECREIEI HCl I PROTEAZELOR

INFLUENA GASTRINEI

DIGESTIA PROTEINELOR N INTESTIN

ENZIMELESUC PANCREATICTRIPSINACHIMOTRIPSINAELASTAZACARBOXIPEPTIDAZASUC INTESTINALAMINOPEPTIDAZATRIPEPTIDAZEDIPEPTIDAZE

PROTEINAZELE SUCULUI PANCREATIC

PROENZIMAACTIVA-REAENZIMA ACTIVSPECIFICITATETRIPSINOGENENTERO-PEPTIDAZATRIPSINA COOH Lys, ArgCHIMOTRIPSI-NOGENTRIPSINA

CHIMOTRIPSINACOOH a Phe, Tyr, Trp, Met, Leuamide, esteri, derivai acilPROELASTAZATRIPSINAELASTAZAGly, Ala, SerPROCARBOXI-PEPTIDAZATRIPSINACARBOXI-PEPTIDAZA AZnCARBOXI-PEPTIDAZA BPhe, Tyr, Trp

Lys, Arg

ENZIMELE SUCULUI INTESTINALAminopeptidazele: - suprafaa luminal a mucoasei intestinaleexopeptidazeAla aminopeptidaza specific numai pentru AlaLeu aminopeptidaza conine Zn, pe care o poate activa Mn e specific pentru toi AA N terminali

DIGESTIA N TGIDipeptidazele acioneaz la nivelul enterocitelor: glicil-glicin; prolinaza (COOH), prolidaza (NH).Sub aciunea tuturor acestor enzime are loc scindarea total a proteinei pn la AA liberi

REGLAREA SECREIEISecretina stimuleaz eliminarea unui suc pancreatic bogat n bicarbonai i srac n E (neutralizarea HCl, ce ptrunde cu chimul alimentar din stomac; crearea pH optim pentru acionarea E pancreatice 7,5-8,5).

Colecistokinina - stimuleaz eliminarea unui suc pancreatic bogat n E (stimuleaz contracia vezicii biliare) i srac n bicarbonai

ABSORBIAare loc la nivelul intestinului subire AA liberi sunt preluai de enterocite prin intervenia unui sistem secundar de transport, dependent de Na. Transportul n celulele epiteliale intestinale se efectueaz cu ajutorul unor proteine specializate, numite translocaze.

ABSORBIAExist urmtoarele translocaze de grup:pentru AA neutri cu molecule micipentru AA neutri cu molecule mari (a/a aromatici)pentru AA bazici i cisteinpentru AA acizipentru Pro i hidroxiprolinDup alimentaie, concentraia max de AA n snge se nregistreaz la o or.

MECANISMUL TRANSPORTULUI PRIN SIMPORT CU Na+

PUTREFACIA AA N INTESTINO parte din AA alimentelor ce nu au fost absorbii n intestinul subire sunt scindai de E microflorei intestinale n intestinul gros. Acest proces se numete putrefacie. Produsele * substane inofensive - alcooli, acizi grai, ceto-acizi, oxi-acizi etc., * substane toxice hidrogenul sulfurat (H2S), metil-mercaptanul (CH3SH), putrescina, cadaverina, crezolul, fenolul, scatolul i indolul.

PUTREFACIA AA N INTESTINLa scindarea Cis, Met (conin sulf), n intestin se formeaz H2S, metilmercaptanul (CH3SH). Ornitina i Lys se decarboxileaz cu formarea aminelor - putrescina i cadaverina

PUTREFACIA AA N INTESTIN

PUTREFACIA AA N INTESTIN3. La o decarboxilare bacterian din Phe, Tyr, Trp se formeaz aminele biogene corespunztoare feniletilamina, tiramina, triptamina.4. Degradarea catenelor laterale ale AA ciclici duc la formarea produselor toxice:din Tyr se formeaz crezol, fenol;din Trp scatol, indol.

NEUTRALIZAREA PRODUSELOR TOXICE

Aceste produse toxice se absorb din intestin i snt neutralizate n ficat. 1. n ficat - n prealabil substanele toxice snt oxidate: scatol scatoxil, indol indoxil se leag de acidul sulfuric sau glucuronic

NEUTRALIZAREA PRODUSELOR TOXICEresturile de acid sunt n formele active: A sulfuric PAPS - 3 fosfoadenozin 5fosfosulfatEnzima - arilsulfotransferaza A glucuronic - UDP-glucuronatEnzima - UDP glucoroniltransferaza

PAPS i UDP GLUCURONAT3'-fosdoadenozin-5'-fosfosulfat (PAPS)UDP-glucuronat

NEUTRALIZAREA PRODUSELOR TOXICE

scatoxil + UDP-glucuronat---scatoxilglucuronat + UDP

indoxil + PAPS --- indoxilsulfat + PAP

compui conjugai netoxici sunt eliminai prin urin.

Sarea de potasiu a indoxilsulfatului se numete indican, care este eliminat prin urin.

Mrirea cantitii de indican din urin indic sporirea gradului de putrefacie n intestin Micorarea cantitii de indican din urin indic dereglarea funciei de detoxifiere a ficatului.

TRANSPORTUL AA N CELUL.

ciclul Glutamil Transferazicactiv n intestin, creier, rinichi, glande salivare)E- glutamiltransferazaCo glutationul ( glutamil cisteinil glicin)

GlutamatulAminoacid n afara celuleiGama Glutamil Cisteinil GlicinaEliberarea AA Cisteinil GlicinaGlicinaGama Glutamil CisteinaAA n celul5 oxoprolinGama Glutamil AAPurttor-GlutamilcicloTrasferaza5-Oxoprolina-Glutmil Cisteinil SintetazaGlutation sintetazaTransferazaDipeptidazaCisteinaGama- Glutamil TranslocazaMembrana citoplasmatic

SOARTA AA ABSORBIIParticip la formarea fondului metabolic comun al AA care vor fi utilizai pentru: sinteza proteinelorsinteza glucidelorsinteza lipidelorsinteza hormonilorsinteza de baze azotate purinice, pirimidinicesinteza hemuluiSinteza neurotranslatorilorSinteza porfirinelorSinteza anserinei, carnozineiFormarea aminelor biogene

TRANSPORTUL INTRACELULAR AL AA

Transportul intracelular al aminoacizilor este asigurat i de transportatori membranari specifici, funcia crora este reglat de insulin.Majoritatea sunt sisteme de cotransport cu ioni de sodiu, utiliznd energia ATP.

TRANSPORTUL INTRACELULAR AL AASistemul A este specific pentru aminoacizii aromatici i Ala, Ser i Gly.Sistemul ASC intervine n transportul Ala, Ser i Cys.Sitemul B+ transport aminoacizii baziciSistemul X transport AA aciziSistemul N asigur transportul Gln, Asn i His (prezent la nivelul hepatocitelor)Sistemul L intervine n transportul aminoacizilor ramificai.Acesta funcioneaz independent de pompa Na+

APLICAII BIOMEDICALECISTINURIA afeciune genetic, cauzat de deficitul transportatorului pentru Cis, Lys, Arg, ornitin (creterea c% lor n urin).Creterea excreiei de Cis i oxidarea sa la cistin provoac apariia calculilor urinari.Eliminarea Lys duce la instalarea unui sd de malnutriie proteic retard de cretere, hipotonie muscular, osteoporoz.Tratament restricie Met n alimente (precursor n sinteza Cis); medicamentos (amplific solubilitatea Cis)

FONDUL METABOLIC COMUN (FMC) AL AAFMC- este totalitatea AA liberi n organism de origine att exogen (alimentele) ct i endogen (degradarea proteinelor) care sunt utilizai pentru sinteza proteinelor de ctre celule.

FMC al AAEi prezint circa 30g din totalitatea de 15kg de P. Cantitatea major o constituie AA sanguini (0,35-0,65g/l). n condiii extremale (nu este aport de AA din mediul ambiant) FMC este completat prin degradarea proteinelor plasmatice i ale ficatului.

METABOLISMUL INTERMEDIAR AL AA

Obiectivele:Transaminarea aminoacizilor. Aminotransferazele i importana clinic a determinrii activitii transanminazelor. Metabolizarea NH2-grupelor: dezaminarea aminoacizilor. Tipurile. Glutamatdehidrogenaza.Dezaminarea indirect a aminoacizilor.Decarboxilarea aminoacizilor. Influena aminelor biogene asupra funciilor fiziologice ale organismului. Detoxifierea aminelor biogene.Metabolizarea -cetoacizilor rezultai din aminoacizi.Detoxifierea amoniacului: sinteza glutaminei, carbamoilfosfatului, aminarea reductiv a -cetoglutaratului.Biosinteza ureei. Importana clinic a determinrii ureei n snge i n urin.Biosinteza aminoacizilor neeseniali n organismul animal.

Ci generale i particulare de catabolizare a AA

cile de degradare, legate de transformarea gruprilor NH2;decarboxilarea gr. COOH ale AA cu formarea aminelor biogene.cile de degradare a scheletelor atomilor de carbon ale AA;

CILE GENERALE DE CATABOLIZARE ALE AADezaminareaTransaminareaDecarboxilarea

TRANSAMINAREA

este transferul aminogrupei de la orice AA la -cetoacid, cu formarea unui nou AA i nou cetoacid, fr formarea de NH3

H

R1 C COO- + R2 C COO-

NH3+ O

Transaminase

H

R1 C COO- + R2 C COO-

O NH3+

TRANSAMINAREA

sunt reacii reversibile;E aminotransferaze (transaminaze);Coenzimele - piridoxalfosfat (PALP) i piridoxaminfosfatul (PAMP);E manifest specificitate de grup (utiliznd n calitate de S civa AA) excepie => Lyz, Tre i Pro (pierd NH2 prin dezaminare).Localizarea: n toate esuturile (intens:hepatic, renal, muscular)

TRANSAMINAREA

n calitate de acceptor de gr.NH2 servesc 3 cetoacizi:-cetoglutaratul => Glupiruvat Ala;OA Asp

TRANSAMINAREA

TRANSAMINAZELEAlAT localizat n citoplasma mai multor organe n norm 4-36 U/L(n C % mult mai mari n hepatocite i miocard) AsAT localizat att n citoplasma ct i mitocondrii (miocard, ficat)n norm 10-35U/LEnzime intracelulare - creterea nivelului seric al lor este cauza leziunilor celulare la nivelul esutului afectat (sd de citoliz a esuturilor n care se afl aceste E)

AlAT: hepatita infecioas;hepatite antiicterice - perioada de incubare;hepatopatie toxic;hepatita cronic. n ciroza ficatului i icterul mecanic cresc puin.AsAT: infarct miocardic n 95% (de 8-10 ori);raportului DE RITTIS (AsAT / AlAT, norm 1,33) - ciroze

ROLUL TRANSAMINRII

1. etapa final a sintezei AA neeseniali2. etapa iniial a catabolismului AA (prima etap n DO indirect)

Mecanismul transaminrii

1. Legarea PALP de un rest de Lys al E (compus de tip baz Schiff)

EMBED ChemDraw.Document.4.5

Enzyme (Lys)-PLP Schiff base

Amino acid

_979647331.cdx

_979647595.cdx

_979641868.cdx

2. PALP reacioneaz cu AA, formnd o baz Schiff, care se detaeaz de molecula E3. deplasarea dublei legturi (aldemina cetimin), eliberarea alfa-cetoacidului i formarea intermediar a PAMP


Amino acid-PLP Shiff base (aldimine)

_979647011.cdx

_979648904.cdx

Mecanismul transaminriiPrima etap

Mecanismul transaminriiA doua etap

Dezaminarea

scindarea grupelor NH2 din poziia ale AA sub form de NH3

TIPURILE DE DEZAMINARE

1. Reductiv +2H R-CH-COOH --- R-CH2-COOH + NH3 NH2

2. Hidrolitic +H2O R-CH-COOH ------ R-CH-COOH + NH3 NH2 OH

3. IntramolecularR-CH2-CH-COOHR-CH=CH-COOH + NH3 NH2

4. Oxidativ +1/2O2 R-CH-COOH ----- R-C-COOH + NH3 NH2 O

DEZAMINAREA OXIDATIV - DO

directindirect - transdezaminare a. transaminare b. dezaminarea acidului glutamic

DO direct

E oxidazeleCo L-AA FMN i FAD; D-AA FAD

DO direct

DEZAMINAREA OXIDATIVn esuturi la pH fiziologic e activ numai oxidaza D-AA, pe cnd toi AA alimentari (esuturile org.) => L AA. pH optim pentru L oxidaze => pH=10,0

=> n condiii fiziologice e activ numai L-enzima, ce catalizeaz dezaminarea oxidativ a a. glutamic => glutamatdehidrogenaza (enzima anaerob)

GLUTAMATDEHIDROGENAZACo - NADP+ , NAD+ GluDH =>compus din 6 subunitiActivatori: ADP, GDP Inhibitori: ATP, GTP

DEZAMINAREAdirect n organism sunt dezaminai 3 AA: Ser - E- serindehidrataza, Co- B6Tre - E- treonindehidrataza Co- B6Cys - E- desulfhidrataz

DEZAMINAREA Ser

DEZAMINAREA Tre

DEZAMINAREA Cys

DO indirect (transdezaminare)2 etape:Transaminarea - toi AA ntr ntr-o reacie cu -cetoglutaratul, rezultnd Glu (localizat n citoplasm). DO a Glu (E- GluDH) - mitocondrii

Sensul biologic al reaciilor de transaminare

const n adunareasau colectarea gr.NH2 ale tuturor AA n structura moleculei de acid glutamic.Glu => ptrunde n mitocondrii => dezaminarea propriu zis a acidului glutamicE glutamatdehidrogenaza (GluDH)Co - NADP+ , NAD+

DO indirect (transdezaminare)

Amino acid -ketoglutarate NADH + NH4+

-keto acid glutamate NAD+ + H2O

Transaminase Glutamate

Dehydrogenase

DO indirect (transdezaminare)


glutamate

-ketoglutarate

Glutamate Dehydrogenase

_979729577.cdx

_979730239.cdx

_979730379.cdx

_979730522.cdx

_979730064.cdx

_979728268.cdx

Transreaminareasau biosinteza aminoacizilor dispensabiliI Etap - Fixarea amoniacului la -cetoglutarat cu formarea Glu (reaminarea)

TransreaminareaII Etap Trasferul grupei -amino de la Glu la -cetoacidul respectiv cu formarea aminoacidului scontat (transaminarea)

Dezaminarea intramolecular Reacia are loc doar n ficat i piele.

SOARTA PRODUSELOR DE DEZAMINARE A AAAMINOACIZIAMONIAC-CETOACIDAGOXIDAREA pn la 2 i 2AA NEESENIALI GLUCOZA SRURI DEAMONIUUREIACORPII CETONICI

Decarboxilarea AA

scindarea CO2 de la gr. -carboxil a AA cu formarea de amine biogene.E- decarboxilaza (Co- PALP)

TIPURILE DE DECARBOXILARE decarboxilare:

TIPURILE DE DECARBOXILARE2. decarboxilare (la microorganisme)

TIPURILE DE DECARBOXILARE3. prin condensarea a 2 molecule:

TIPURILE DE DECARBOXILARE4. Prin reacii de transaminare:

EXEMPLE DE decarboxilare

Triptamina - vasoconstrictor

EXEMPLE DE decarboxilareSerotonina mediator chimic, vasoconstrictor:la reglarea TA, t corpului, respiraiei, filtraiei renaleparticip n dezvoltarea alergiei, toxicozei n timpul graviditii, diatezelor hemoragice.


Histamina:vazodilatator, secreia HCl,particip n reaciile de sensibilizare i desensibilizare a organismuluiinflamaieHormon al secreiei gastrice


aminobutiratul efect inhibitor n substana cenuie a creierului. Se utilizeaz pentru tratarea afeciunilor sistemului nervos, provocate de excitaii excesive.

NEUTRALIZAREA AMINELOR BIOGENEE mono- sau diaminooxidazeleProces ireversibil2 etape:

FORMAREA NH3NH3 se formeaz n urmtoarele procese:dezaminarea AA;detoxifierea aminelor biogene;degradarea BA purinice i pirimidinice;dezaminarea amidelor AA (Asn, Gln);putrefacia AA n intestinul gros sub aciunea microflorei

TOXICITATEA AMONIACULUINH3 o combinaie toxic, ndeosebi pentru celulele nervoase (creterea mai mult de 0,6 mmol n SNC convulsii). Efectul toxic se exprim prin:NH3 trece n MC unde dezechilibreaz reacia catalizat de GluDH, a-cetoglutarat + NAD(P)H + NH3 glutamat + NAD(P)+

TOXICITATEA AMONIACULUIAceast cauzeaz epuizarea -cetoglutaratului (produs intermediar al ciclului Krebs) ce conduce la: reducerea reaciilor de generare a ATPcarena energetic conduce la micorarea sintezei mediatorilor nervoi i dereglarea transmiterii impulsului blocarea funciei SNC.

TOXICITATEA AMONIACULUIMrirea c% de NH3 provoac alcaloz metabolicConduce la micorarea AA neesenialiMrirea c% de NH3glutamat + ATP + NH3 glutamina + ADP + Pi glutamatul precursor n sinteza GABA.

MECANISMELE DE NEUTRALIZARE A NH31. aminarea reductiv a alfa cetoglutaratului2. sinteza Gln i Asn (esuturi periferice)3. sinteza srurilor de amoniu (rinichi)4, sinteza ureei (n ficat)

AMINAREA REDUCTIV A -CETOGLUTARATULUINH3 + -CG + NADPH+H+Glu + NADP+ +H2OE- glutamat DHLocalizat n creier

NEUTRALIZAREA NH3 SINTEZA Gln1.n esuturi (muchi, creier, glande): are loc sinteza Gln sub aciunea glutaminsintetazei citoplasmatice

CILE DE NEUTRALIZARE A NH32. Gln snge (c% Gln n snge - de 3-5 ori mai mare fa de ali AA)3. Gln snge--in ficat, intestin i rinichi: (glutaminazei mitocondriale):

CILE DE NEUTRALIZARE A NH34. n ficat - 80-90% din coninutul total de NH3 - sinteza ureei.5. n tubii renali NH3 este neutralizat cu formarea srurilor de amoniu.NH3 + H+ + Cl- NH4ClEliminarea protonilor odat cu amoniacul contribuie la reglarea EABGlutaminaza rinichilor este indus n acidoze n alcaloze activitatea enzimei scade

Dezintoxicarea NH3 n muchi Ciclul Ala-Gln muchi:AA (prin dezaminare oxidativ) - NH3

NH3+alfa-cetoglutarat Glu (GDH)

Glu+Piruvat alfa-cetoglutarat +Ala

n snge: Ala n ficat

Dezintoxicarea NH3 n muchi Ciclul Ala-Gln ficat: Ala + alfa-cetoglutarat Piruvat+Glu (GDHNH3uree)

Piruvatul prin gluconeogenez --- Gl

Gl n snge muchi piruvat

Ciclul Ala-Gl

Sinteza ureei (Krebs-Henseleit)ciclul ornitinic sau ureogeneticROLUL: principala cale de detoxifierea organismului de amoniacLocalizarea: n ficat (primele 2 reacii n MC, celelalte 3 n citoplasm)Se desfoar sub forma unui ciclu de 5 reacii enzimatice Este un proces endoenergetic (3ATP/ 4 leg fosfat macroergice)

Sinteza ureei (Krebs-Henseleit)ciclul ornitinic sau ureogenetic 1. n mitocondrii: Sinteza carbamoilfosfatului E carbamoilfosfatsintetaz (E biotinic,modulat pozitiv de N-acetilglutamat)

REGLAREA

Sinteza ureei2. Transferul carbamoilfosfatului pe ornitin E- ornitin-carbamoil-transferaz

Sinteza ureei3. n citozol: condensarea citrulinei cu Asp

Sinteza ureei4. scindarea argininosuccinatului

Sinteza ureei5.Scindarea argininei n ornitin i ureeE- Arginaza: activat- Co, Mn; inhibat- ornitin i Lyz

ArgininoSuccinatSintetazaArginazaArgininoSuccinatLiazaOrnitin Carbamoil TransferazaArgininaArgininoSuccinatCitrulinOrnitinAspartatUreeaATP

Stoichiometria procesuluiCO2 + NH3 + 3ATP + Asp + 2H2O Urea + 2ADP + 2Pi + AMP + PPi +fumaratPentru sinteza ureei sunt necesare 4 legturi macroergice fosfatUreea este netoxic se elimin prin urin (25-30 g/24 ore) - variaz proporional cu cantitatea de proteine ngerate

Relaia ciclul ornitinic- ciclul Krebs

Ciclul ornitinic e dependent energetic i metabolic de ciclul Krebs:Energetic sinteza ATP n ciclul Krebs i consumul lui n ciclul ornitinic Metabolic fumarat (se include n ciclul Krebs) -Malat---trece n MC----OAOA---prin transaminare --- AspAsp---ureogenez

Relaia ciclul ornitinic- ciclul Krebs

HIPERAZOTEMIEn norm NH3- 5- 50 mol/lMrirea c% NH3 n snge (peste valoarea de 1000 mol/l) hiperazotemie (hiperamoniemie) efect neurotoxicCauzele:A. dobndite (afeciunile ficatului: hepatite, ciroze, insuficien renal)B. ereditare

Dereglrile ereditare ale ciclului ureogeneticTipul I al hiperamoniemiei carena carbamoilfosfat sintetazei Tipul II al hiperamoniemiei carena ornitin- carbamoil transferazei (cel mai frecvent)Citrulinemia clasic carena argininosuccinat sintetazeiAciduria argininosuccinic carena argininosuccinat liazeiHiperargininemia carena arginazeiToate tipurile ereditare conduc la retard mintal.

Manifestri:

HiperamoniemieHiperglutaminemieGreuri, vomConvulsiiDereglri mixte ale EABHiperventilareHipotermieEdem cerebralEncefalopatie hepatic i evoluie spre com, deces

PRINCIPIILE DE TRATAMENT AL HIPERAMONIEMIEI Limitarea aportului alimentar de proteineAdministrareaunor compui ce leag covalent AA, cu formarea unor compui azotai ce pot fi excretai prin urinExemplu:1. Fenilbutiratul (se administrez pe cale oral) este convertit n Fenilacet + Gln fenilacetil-glutamin se excret prin urin are loc stimularea sintezei Gln micorarea C% amoniacului.

PRINCIPIILE DE TRATAMENT AL HIPERAMONIEMIEI2. Acidul benzoic + glicina acidul hipuric se excret prin urin. Insuficiena de glicin se compenseaz cu sintaze sa din Serin sau din NH3 CO2 micorarea C% amoniacului

SINTEZA AA NEESENIALIdin intermediarii de degradare a glucidelor:glutamat + piruvat------- -cetoglutarat + alanina

SINTEZA AA NEESENIALIdin intermediarii de degradare a glucidelor: 2. DHAP--3-fosfoglicerat ----------- serina ---- glicin

3. Gl 6P ---ribozo-5-fosfat fosforibozilpirofosfat--His

SINTEZA AA NEESENIALIdin metaboliii ciclului Krebs prin transreaminare -cetoglutarat + NH3 + NADPH+H glutamat + NADP

SINTEZA AA NEESENIALIdin metaboliii ciclului Krebs 2. Glu + OA----- -cetoglutarat + Asp

SINTEZA AA NEESENIALI

SINTEZA AA NEESENIALIdin aminoacizi eseniali O2+ THBP Phe----- --------- Tyr + DHBP + H2O Met --------------- Cys

SINTEZA AA NEESENIALI

Ala din muchiGlu din muchi i alte esuturiFicatAAProteinele celulareCeto acizii

SOARTA SCHELETELOR DE CARBON AL AA

OBIECTIVELEMetabolismul fenilalaninei, tirozinei i triptofanului. Rolul acestor aminoacizi n sinteza altor compui. Metionina. S-Adenozilmetionina. Rolul acestui aminoacid n organism. Sinteza creatinei. Acidul tetrahidrofolic. Rolul lui n sinteza serinei, metioninei, glicinei, timinei.Metabolismul glicinei, serinei i cisteinei.Metabolismul aminoacizilor dicarboxilici.Glutamina i rolul ei n organism; glutaminaza rinichilor.Patologia metabolismului proteic. Tulburrile congenitale ale metabolismului aminoacizilor.

Utilizarea scheletului de carbon al AAScheletul de carbon al celor 20 AA se modific n: piruvat,acetil CoA;acetoacetil CoA;OA,alfa-cetoglutarat;succinil CoA;fumarat.

AA GLUCOFORMATORI I CETOFORMATORIAA glucoformatori: servesc pentru sinteza Gl (Ala, Gli, Ser, Cys, Asp, Asn, Glu, Gln, Arg, Pro, His, Met, Tre, Val) AA cetoformatori: servesc pentru sinteza de lipide i corpi cetonici. Leu exclusiv cetogenAA gluco i cetoformatori: Phe, Tyr, Trp, Ile, Lys

Soarta scheletului de carbon

METABOLISMUL AAA. SINTEZAB. REACIILE METABOLICEC. CATABOLISMUL

Metabolismul Phe (Fen) i TyrA. SintezaPhe AA esenialTyr AA neesenial- se sintetizeaz din Phe

SINTEZA Tyr

Fenilcetonurie:Cauza:DEFICITUL FENILALANINHIDROXILAZEIDEFICITUL DIHIDROPTERIDIN-REDUCTAZEI (MALIGN) acumularea Phe- fenilpiruvat- fenillactat sau fenilacetat (eliminai prin urin). n ficat fenilacetat + Gln---- fenilacetilGln (urina)Fenilpiruvatul - substan toxic n special pentru SNC

MANIFESTRILE CLINICE N FENILCETONURIERetard mintal Demielinizri ireversibileTulburri motoriiDiminuat sinteza DOPA- melaninei; serotoninei.Diet strict (pn la 6 ani)

B. Reaciile metaboliceDin Phe i Tyr se sintetizeaz:dopaminAdrenalina, noradrenalina (hormonii medulosuprarenali);Iodtironinele (triiodtironina, tiroxina)- hormonii tiroidei;Melanina (pigmentul organismului);biosinteza proteinelor, enzimelor, unor hormoni, peptidelor biologic active etc.

Sinteza catecolaminelor

Sinteza melaninei

Albinismulapare n rezultatul deficienei echipamentului enzimatic participant la biosinteza melaninei. Bolnavul este lipsit de pigment: alb absolut (pielea i prul se decoloreaz) dezvoltai mintal normal. Sunt afectai de razele solare directe (pielea se afecteaz, apare hiperemie, ulceraii etc.)

C. Catabolismul Phe i TyrPn la fumarat i acetoacetat1.

Catabolismul Phe i Tyr

Alcaptonuria- lipsa homogentizinatoxidazei: acumularea a.homogentizinic n esuturi i eliminarea lui cu urinaurina se coloreaz n albastru sau negrucolorarea esuturilor (conjunctiv: cartilagiile nasului, urechile se ntunec).artrit la nivelul articulaiilor mari.

Catabolismul Phe i Tyr

TIROZINEMIILETirozinemia de tip I- lipsa de fumarilacetoacetaz, maleilacetoacetaz: vom, diaree, deficiena de cretere (acut- exitus 6-8 luni, cronic moartea la 10 ani)Tirozinemia de tip II lipsa Tyr transaminazei ficatului mrirea c%Tyr, afeciuni a pielii i ochiului, retard mintal moderat, dereglarea coordonrii micrilorTirozinemia neonatal- deficit de hidroxifenilpiruvathidroxilaz mrirea c% de Fen i Tyr n snge; n urin: Tyr, tiramina, hidroxifenilacetat.

Metabolismul TrpA.Trp AA esenial, glucoformator i cetoformator

B. Reaciile metabolice:

sinteza serotonineisinteza triptamineisinteza AlaSinteza NADPrin acetilarea i metilarea serotoninei se formeaz malatonina (h al gl. pineale)

C. Catabolismul Trp:acetoacetil CoAAcetil CoAn timpul catabolizrii produce: Ala - piruvatNAD i NADP (din hidroxiantranilat)

CATABOLISMUL Trp

Metionina. S-AdenozilmetioninaA. Met AA esenial, glucoformator

B. REACIILE METABOLICE ALE Met1. Sinteza S-adenozil metioninei2. Sinteza Cys3. Sinteza glucozei4. Sinteza proteinelor

SINTEZA S- ADENOZILMETIONINEI

ROLUL S ADENOZIL -METdonor de gruparea - CH3FosfatidilcolineiAdrenalineiCreatineiCarnitineiAnserineicarnozineiLa metilarea BA purinice i pirimidinice: N1-metiladenozin, metilguanozin (N2,N7)

ROLUL S ADENOZIL -MET

SOARTA HOMOCISTEINEIA. Resinteza Met (necesit folat i metilcobalamin derivatul vitaminei B12)B. Sinteza Cys (necesit PALP- B6)

Legtura dintre homocistein i boala cardiovascularnivelului plasmatic de homocistein: stres oxidativ, inflamaie i disfuncie endotelialS-a demonstrat c nivelul homocisteinei este invers proporional cu nivelul de folat, vitamina B12 i B6

SINTEZA CysE1 cistationsintazaE2 - cistationliaza

Homocistinurie clasicdeficit de cistation sintazdeficit de cistationazdeficit de vit B6, acid folic sau B12Deficitul homocistein-metil-transferazAstfel homocisteina trece n homocistinManifestri:niveluri plasmatice i urinare crescute de homocistin i reduse de CysRetard mental severLeziuni neurologice, osoase, cardiace.

SINTEZA CREATINEI1. n rinichi:

SINTEZA CREATINEI2. n ficat:

CreatinaC% plasmatic a creatinei depinde de dezvoltarea masei musculare i de existena unor procese inflamatorii sau degenerative musculare.Creterea CPK - MB: miopatii, traumatisme musculare, inflamaii ce afecteaz esutul muscular

SINTEZA CREATINEFOSFATULUI3. n esutul muscular:

CREATINFOSFATULCreatinfosfatul singurul compus cu legturi macroergice pe care organismul l poate depozita n muchi.La un efort fizic se elibereaz ATP mai rapid dect formarea lui pe seama glicolizei sau a LRPrin ciclizare spontan se transform n creatinin (proces ireversibil)

SINTEZA CREATININEI

CREATININACreatinina se elimin cu urinaRaportul dintre creatinina plasmatic/ creatinina urinar este un indicator al ratei de filtrare glomerular.

C. CATABOLISMUL MetPn la succinil Co ASchema:a. Met S-adenozilmetionin S adenozil -homocistein homocistein + adenozinb. Homocisteina+Ser cistationinac. Cistationina NH3, Cys, alfa cetobutiratd. Cetobutiratul propionil CoA metilmalonil CoA succinil CoA

B. Catabolismul Met succinil CoA:Met---S-adenozilMet---S-adenozil-homocistein--homocistein+adenozin

C. CATABOLISMUL Met

C. CATABOLISMUL Met Cetobutiratul---propionil CoA----metilmalonil CoA---succinil CoA

METABOLISMUL CysAA neesenialglucoformator

A. Sinteza Cys:

din Ser +homocistein (Met)

E1 cistationsintazaE2 - cistationliazaDin Met (homocistein) i Ser

Hiperhomocisteinemiepromoveaz stresul oxidativ, inflamaia i disfuncia endotelial, leziunile vasculare apar prematurTrombozaAccidente vasculare cerebraleOsteoporozaRetard mental severDislocarea cristalinului

B. Reaciile metabolice ale CysFormarea legturilor disulfidice din proteine, E, CoLa sinteza: glutationului taurinei (AB) fosfopanteteinei (grupare prostetic a PPA i grup funcional a HSCoA)

B. Catabolismul Cys

CISTINURIECauza defect de transport a Cys i AA bazici ce conduce la incapacitatea absorbiei AA la nivel intestinal i renal. Cys se reduce n cistin (puin solubil). Precipitarea cistinei sub form de calculi renali, care pot produce blocarea tractului urinar.

ACIDUL FOLICVITAMINESTE FORMAT:PTERIDINACID PARA- AMINOBENZOICGLU

Acidul tetrahidrofolic - THFCoenzima AFSe formeaz din AF prin 2 reduceri consecutive (n ficat)E- folatreductaza i dihidrofolatreductazaCo NADPH+HAFNDP++

NDP+

DHFTHFNDP++

NDP+

ACIDUL TETRAHIDROFOLIC

ROLUL THFde transportator al unor fragmente cu un atom de carbon (grupri monocarbonice):-metil (-CH3), -metilen (-CH2-), -metenil (-CH=), -formil (- COH)-oximetil (-CH2-OH)-formimino (-CH=NH) THF particip ca coenzim n reaciile de biosintez a serinei, glicinei, metioninei, timinei, sinteza purinelor.

SINTEZA Gly i Ser

SINTEZA Met i dTMPN5-metil FH4+homocistein FH4 +MetdUMP +N5,N10 metilen FH4 dTMP+ dihidrofolat

ANEMIA MACROCITARAnemia megaloblastic insuficiena AF i/sau vit B12Micorarea cantitativ a eritrocitelorPierderea Hb eritrocitele devin de mrimi mari Modificarea sintezei AN (ADN i ARN)Micorarea vitezei eritropoiezei

MECANISMUL ANTIBACTERIAL AL SULFANILAMIDELOR

MECANISMUL ANTIBACTERIAL AL SULFANILAMIDELOR Preparatele sulfanilamidice inhib sinteza acidului folic la bacterii deoarece:Prin inhibiie competetiv inhib sinteza folatuluiSe pot utiliza ca pseudosubstrate (specificitate de substrat relativ). n rezultat se deregleaz sinteza acizilor nucleici i se reduce diviziunea bacteriilor

Metabolismul glicinei i serineiGly, Ser, AA neeseniali, glucoformatori

Metabolismul glicinei i serineiA. Sinteza Gli:Tre SerCO2+NH3+N5-N10-metilenTHF din etanolamina

SINTEZA Gly

B. Reaciile metabolice a GlyGly particip la sinteza: SerineiCreatineiHemuluiGlutationuluiAB conjugaiAcidului hipuricpurinelorGli intr n componena colagenuluiGli---glicinamida ( intr n componena oxitocinei, vasopresinei)

Rolul glutationului 2 forme: GS-SG glutationul oxidatGSH- glutationul redusn forma redus e meninut de GR (NADPH+H)Rolul: n reaciile de neutralizare a RL, glutationul redus este oxidat sub aciunea GP.Glutationul intervine n transportul AA (ciclul -glutamil)

Dereglrile metabolismului GlyHiperglicinemie - c% Gly n snge, datorat deficitului enzimatic n catabolizarea ei. Clinic: dereglri ale SNC, hipotonie, convulsii,dereglri ale respiraiei.

Dereglrile metabolismului GlyGlicinurie - c% Gly n urin, n snge fiind normal.Apariia calculilor de oxalai , dar n urin oxalaii sunt n norm.Cauza: dereglri n metabolismul glioxilatului (defect a E glicinaminotransferaz)micorarea reabsorbiei Gly n rinichi

Dereglrile metabolismului GlyHiperoxalurie excreia urinar a unor cantiti mari de acid oxalic, nefrolitiaz (calculi de oxalat de calciu), insuficien renal.Cauza: deviaia catabolizrii Gly spre o cale minor- ce conduce la formarea acidului oxalic.

C. Catabolismul Gly

Gly ---Ser----PiruvatGly---a glioxilic (+NH3)----CO2+acid formic (captat de FH4)Gly---CO2+NH3+N5-N10-metilenTHFCH2-COOH + FH4 CO2 + NH3 + N5,N10-CH2-FH4 I NH2

A. Sinteza Ser:

a. din Glib. din 3-fosfogliceratc. din fosfatidilserina

SINTEZA Ser

Formation of SerineGlucoseGlycolysis3-Phospho-glycerate3-Phospho-hydroxypyruvate3-PhosphoserineSerine (Ser)PyruvateDehydrogenaseNAD+ NADH + H+Glutamatea-KetoglutarateTransaminasePhosphatase3 StepsInhibits

B. Reaciile metabolice a SerSer particip la sinteza:CysGlySfingolipidelor (SM)Etanolaminei (la sinteza cholinei)FosfatidilserineiFosfatidiletanolamineiSinteza proteoglicanilor (la grupa OH a cor-proteinei se ataeaz trizaharidul de legtur i ulterior glicozaminoglicanii)Sinteza colagenului (la grupa OH se fixeaz ionii fosfat ce iniiaz mineralizarea)

C. Catabolismul SerSer:- piruvat:SerindehidratazeiPrin transaminare cu piruvatul hidroxipiruvat2fosfoglicerat---fosfoenolpiruvat---piruvat

AA dicarboxiliciAsp i Glu AA neeseniali, glucoformatoriSinteza:prin reacii de transaminaredin alfa cetoglutarat (Glu)

SINTEZA Glu i Asp

B. Metabolismul aminoacizilor dicarboxiliciAc. glutamic i ac. aspartic particip la:sinteza proteinelor;reaciile de transaminare ale aminoacizilor;transportul amoniacului (n form de amide);dezintoxicarea amoniacului (Asp sinteza ureei, Glu formarea srurilor de amoniu);sinteza nucleotidelor;sinteza glucozei i a glicogenului (aminoacizi glucoformatori).

B. Reaciile metaboliceGlu particip la sinteza: GlnProArg aminobutiratului carboxiglutamatuluiGlutationuluiEste implicat n reaciile de DO; transaminare

B. Reaciile metaboliceAsp particip la sinteza:AsnUreeisinteza - i -alaninei;sinteza carnozinei i anserinei;sinteza N-acetilaspartatului n esutul nervos;

C. Catabolismul:

Asn + H2O----Asp --------- OAGln + H2O---- Glu------------- alfa - cetoglutarat

METABOLISMUL NUCLEOPROTEINELOR

OBIECTIVELEDigestia i absorbia acizilor nucleici.Biosinteza nucleotidelor purinice, reglarea.Biosinteza nucleotidelor pirimidinice, reglarea.Degradarea nucleotidelor purinice i pirimidinice n esuturi. Guta.

Digestia i absorbia NPNP alimentare se supun n TGI urmtoarelor modificri:n stomac - denaturarea NP - separarea componentei nucleinice de protein. (P se diger dup mecanismul clasic)n intestin sub aciunea endonucleazelor (dribonucleazelor sau ribonucleazelor, E pancreatice) se scindeaz polinucleotidele pn la oligonucleotide

3. Sub aciunea fosfodiesterazelor (pancreatice) se elibereaz 5 i 3 mononucleotide, iar a nucleotidazelor (intestinale) i fosfotazelor are loc scindarea pn la nucleozide i P4. Nucleozidele sub aciunea nucleozidazelor sunt scindate pn la BA (purinice sau pirimidinice) i pentoz (R sau dR)

AbsorbiaR sau dR i P se absorb prin difuzieBA purinice n celulele mucoasei intestinale sunt transformate n acid uric, eliminat apoi din circulaie prin urinBA pirimidinice se transport cu ajutorul transportatorilor membranariO parte din BA pirimidinice sub aciunea microflorei intestinale se transform n NH3, beta ALA i aminoizobutiratO parte din produii de digestie a NP se absorb sub form de nucleozide

BA purinice i pirimidinice alimentare nu sunt utilizate la sinteza AN tisulariFondul nucleotidelor n organism se realizeaz prin:Sinteza de novo (90%)Conversia parial a ribonucleotidelor n dribonucleotideInterconversia nucleotidelorReutilizarea bazelor purinice

Biosinteza de novo a nucleotidelor purinice1. Sinteza IMPAre loc n citozolSuccesiune de 10 reacii (Gli, Asp, Gln, CO2, FH4)Necesit Mg, K, ATP. Se consum 6 legturi ~P (proces exergonic)ireversibilPredomin n ficat

2. Formarea 5-fosforibozil-aminei

ReglareaLa nivelul PRPP sintetazei:A: PiI: AMP, GMP, ATP,GTP,NAD, FAD, CoAGln amidotransferaza:A: Gln, PRPPI: AMP,GMP,IMP, azaserina, acivicina (anologii structurali ai Gln)

Riboza-5-P Glucoza-6-PCiclul pentozofosfatSinteza inozin monofosfatului (IMP) Se consum 6 leg P,Proces ireversibil

Precursorii nucleului purinic

Sursa de atomi pentru IMP

Biosinteza nucleotidelor cu legturi fosfat macroergice

Reglarea la nivelul AMP i GMP1. Inhibiie feed-back de produi finali:AMP-inhib Adenilosuccinat sintetazaGMP- inhib IMP DH2. Utilizarea ncruciat ca substrateATP stimuleaz sinteza GMPGTP - stimuleaz sinteza AMP

PRPP sintetaza PRPP amido-transferazaIMPGMPAMPGDPADPnhibiia alosteric a sintezei purinelor; ATP stimuleaz sinteza GMP; GTP stimuleaz sinteza AMP.

Interconversiunile i reutilizarea purinelorLa hidroliza AN, nucleozidelor se formeaz BA purinice libere

Aceste mpreun cu BA sintetizate de novo alctuiesc fondul metabolic comun accesibil tuturor celulelor

Reutilizarea bazelor purinicePurinele libere, din catabolismul AN tisulari, se reutilizeaz n nucleotide i sunt utilizate din nou la sinteza AN.Sinteza AMP din A E-adenilofosforiboziltransferazaSinteza GMP din GSinteza IMP din hipoxantinE- hipoxantin guaninfosforiboziltransferaza

2. Guanina +PRPP GMP +PP 3. Hipoxantina +PRPP --- IMP +PP E hipoxantin guaninfosforiboziltransferazaSinteza din produse finite este mai econom pentru celule dect sinteza de novo.

II cale: ncorporarea purinei n nucleotid n dou etape (minor):2a.ribozo-1-fosfat + purin

Catabolismul purinelor

Acidul uricAcidul uric se formeaz din:Nucleotide exogene (intestin)Din AMP i GMP rezultate din degradarea AN tisulariDin GMP i AMP sintetizai de novoAcidul uric compus greu solubil n H2O. n plasm i lichidele intersteiale se gsete ca sare monosodic- monourat de sodiu, fiind ceva mai solubil. Este un AO puternic

Acidul URICn snge c% acidului uric e de 0,15-0,47 mmol/lExcreia de acid uric n 24 ore este de 400-600 mg (0,4-0,6g)

GutaSe caracterizeaz prin hiperuricemie.Deosebim:Primar rezultat al erorilor nscute a metabolismuluiSecundar cauzat de alte maladii (cancer, insuficien renal cronic, traumatisme, chimioterapii, infecii cronice, acidoza metabolic)

GutaDureri artritice episodice, cronice reacia inflamatorie declanat de cristalele de urat fagocitate de leucociteNefrolitiaz favorizat formarea calculilor de urat (n urinele mai acide i de acid uric) Depozite de acid uric n esuturi moi (tofi gutoi) creterea c% uratului n snge, depirea pragului de solubilitate, determin precipitarea uratului monosodic n jurul articulaiilor de la extremiti

Guta. Etiopatogeneza.Factorul decesiv al hiperuricemiei este creterea c% de PRPP. Cauzele_1.sinteza crescut2. ncetinireai ritmului de utilizare.

Deficitele enzimatice ce mresc nivelul de PRPP (acid uric) pot fi:PRPP-sintetaza activitate catalitic crescut Deficiena de hipoxantin-guanin- fosforibozil transferazei (HGPRT) -reutilizarea guaninei i hipoxantinei la sinteza de IMP i GMPDeficit de Gl-6 fosfotaz (Gl 6 P nu ia calea gluconeogenezei dar a ciclului pentozofosfat crete c% de R-5P crete C% i de PRPP.

Tratamentul gutei Administrare de alopurinol (analog structural al hipoxantinei) inhib xantinoxidaza i mpedic transformarea hipoxantinei n xantin i n acid uric. Hipoxantina i xantina (sunt mai solubile) nu se depun n esuturi i sunt excretate ca produi finali ai purinelor.

Sd Lesch-NyhanCauza: deficit de hipoxantin-guanin-fosforiboziltransferazSe transmite recesiv legat de cromozomul XHiperuricemieSchimbri neurologice: retard mental, automutilareTofi gutoi

Biosinteza de novo a nucleotidelor pirimidinicePrecursorii nucleului pirimidinic:

Biosinteza de novo a nucleotidelor pirimidinice1. Formarea carbomoil fosfatului (citozolic)

Formarea de UTP i de CTP1. UMP +ATP UDP+ADP2. UDP +ATP UTP+ADPCTP se formeaz din UTP sub aciunea CTP- sintetazei:

Sinteza CTP

Biosinteza dezoxiribonucleotidelorAre loc din nucleozid difosfai (dADP, dGDP, dCDP, dUDP)prin reducerea de ribozil (n poziia 2) n 2- dezoxiribozil cu ajutoril tioredoxinei

1.NADPH+H transfer echivalenii reductori pe o protein mic tioredoxina , 2. sub aciunea tioredoxin reductazei tioredoxina se reduce.3. sub aciunea ribonucleotid reductazei se reduce restul ribozil la dezoxiribozil

Sinteza de d-TMPSe formeaz din dUMPdUDPdUTPdUMPdTMPdCDPdCMPdUMPdTMP

Inhibitorul timidilat sintazei 5 fluoruracilulInhibitorul dihidrofolatreductazei metotrexatulAstfel se inhib sinteza ADN (utilizate pentru a diminua rata de cretere a celulelor canceroase)

dUMPdTMPNADPH + H+NADP+SERINEGLYCINEINHIBITORS OF N5,N10 METHYLENETETRAHYDROFOLATE REGENERATIONDHFN5,N10 METHYLENE-THFTHFdihydrofolate reductaseserine hydroxymethyl transferasethymidylate synthase METHOTREXATE AMINOPTERIN TRIMETHOPRIMFdUMPXX

Reglarea metabolismului pirimidinic

dATP inhib reducerea sa i stimuleaz reducerea dUDP i dCTPTTP inhib reducerea pirimidinelor i stimuleaz reducerea purinelor.

Catabolismul pirimidinelor

Reutilizarea nucleotidelor pirimidinice

BA pirimidinice nu sunt reutilizate ci degradate (beta-Ala, beta-aminoizobutiric +CO2 +NH3)

METABOLISMUL CROMOPROTEINELOR

ObiectiveleStructura chimic i rolul biologic al cromoproteinelor.Digestia i absorbia cromoproteinelor. Biosinteza hemului. Reglarea procesului.Catabolismul hemoglobinei n esuturi. Legtura dintre pigmenii sanguini, biliari, urinari i a maselor fecale. Importana determinrii lor n diagnosticul i diferenierea icterelor.Metabolismul fierului n organism.

Structura chimic i rolul biologic al CPproteine conjugate: partea proteic+ partea neproteic: pigment (substan colorat). Reprezentanii: clorofila, hemoproteideleFlavoproteidele

Rolul:

particip n fotosintez,respiraia tisular, reaciile de oxido-reduceretransportul oxigenului i CO2senzaiile de lumin i culoare

Hemoproteidelesubstane complexe alctuite din proteine + hem (heterocicluri tetrapirolice neproteice) i ioni ai metalelor Reprezentanii principali: hemoglobina mioglobina, citocromii, catalazaperoxidaza

Structura hemului4 inele pirolice +Fe +puni metinice (, , , )4 radicali metil2 vinil2 resturi de a propionic

Digestia hemoproteinelorn tractul digestiv sub influena E - se scindeaz n componenta proteic i hem. Proteina simpl degradeaz pn la AA dup mecanismul clasicHemul - nu se supune transformrilor i este eliminat cu masele fecale.

Succinil CoA + GlicinaMITOCONDRIACITOPLASMAAminolevulinat dehidratazaEnzima conine zinc Biosinteza Hemului

Biosinteza hemului

Substanele iniiale n sinteza hemului sunt Gli i succinil-CoA, Localizare: n toate esuturile, dar cu intensitate mai mare n celulele sistemului eritroformator din mduv, ficat i splin.Etapele:sinteza acidului aminolevulinicFormarea porfobilinogenuluiFormarea protoporfirinei IXUnirea protoporfirinei IX cu Fe2+

E- aminolevulinatsintaza (mitocondrial)

ALS este o enzim:

mitocondrial piridoxal fosfat i Mg++ dependent masa molecular de 400000 D. Reglarea -ALA sintazei (alosteric): este inhibat de hemse regleaz prin inducie-represie (sinteza este indus prin scderea c% hemului; iar represia invers)Aciune inductoare o au: barbituricele, insecticidele, sulfamidele, h. estrogeniAciune represoare: glucozaHipoxia mrete activitatea E n esuturile eritropoietice, fr efect n ficat

Aminolevulinat dehidrataza

este o E citoplasmatic, are ca cofactor ionul de Zn i PALP.Este inhibat alosteric de hem i hemoproteine.Activitatea sa este diminuat n saturnism (intoxicaie cu Plumb) i n alcoolism (acut sau cronic).

Porphyrin from -aminolevulinate/heme (ferrochelatase)

Patru molecule de porfobilinogen se condenseaz cu formare de uroporfirinogen III este prezent n citoplasma hepatocitelor.E- porfobilinogendezaminaza+uroporfirinogencosintaza este termolabil (se denatureaz la 60C).

Decarboxilarea uroporfirinogenului IIIUroporfirinogen decarboxilaza - este o E citoplasmatic (4 radicali de acid acetic metil).

Oxidarea Coproporfirinogenului IIICoproporfirinogen oxidaza: - E mitocondrial (decarboxileaz i dehidrogeneaz oxidativ) ce transform doi radicali propionil n vinil.

Oxidarea protoporfirinogenuluiProtoporfirinogen oxidaza catalizeaz formarea legturilor duble n inelul porfirin

Adiionarea FeFerochelataza fixeaz atomul de Fer cu formare de hem. Exist mai multe izoenzime a ferochelatazei n mitocondrii sau n citoplazm care conduc la sinteza de hemoglobin, citochromi.

Porfiriileboli metabolice produse de defectele enzimatice n procesul de biosintez a hemului Se caracterizeaz prin supraproducia, acumularea i eliminarea precursorilor de hem

Clasificarea porfiriilor1. primare cauzate de defecte enzimatice ereditare 2. Secundare sunt consecutive altor afeciuni ( diabet, intoxicaie)Porfiriile primare dup localizare pot fi: - eritropoietice - hepatice - mixte

Porfiriile eritropoietice

Porfiria eritropoietic congenital (Gunther)Protoporfiria

Porfiriile hepatice

Porfiria acut intermitentPorfiria variegataCoproporfiria ereditarPorfiria cutanea tardaTransmiterea autosomal dominantManifestare simpomelor trziu (pubertare)Provocat de factori medicamentoi (sulfamide, estrogeni, anticoncepionale)

PORFIRIILEALA sintazaALA dehidratazaPBG dezaminazaUroporfirinogen IIIcosintazaUroporfirinogendecarboxilazaCoproporfirinogenoxidazaProtoporfirinogenoxidazaFerrohelatazaPorfiria deficienei ALA-dehidratazei

Porfiria Acut intermitent

Porfiria eritropoieticcongenitalPorfiria cutanea tardacoproporfiria erediatar

porfiriaVariegatprotoporfiriaeritropoieticMitochondria9q3411q2310q261q3491q1418q21.33p21/Xp11.21Agent Orange

Porfiria eritropoietic congenital- afeciune rar - autosomal recesivCauza: sinteza defectuoas a uroporfirinogen III cosintetazei Supraproducerea de uroporfirinogen I i coproporfirinogen I (elimin prin urin i masele fecale) urina e de culoare roieEritrocitele se distrug prematurClinic:HepatomegalieFotosensibilitate mare cu producerea de eriteme i vezicule ce las cicatriceDinii roiiAnemie hemoliticSetea de snge

Protoporfiria este determinat de deficiena sintezei ferochelatazeiEritrocitele, plasma i masele fecale conin n cantiti mari protoporfirina IXReticulocitele i pielea prezint fluorescen roieCirozurticrie

Porfiria acut intermitentActivitatea sczut a uroporfirinogensintetazeiCretereas c% de aminolevulinat i porfobilinogen (se elimin cu urina, ei sunt incolori, dar n contact cu aerul i lumina se polimerizeaz nchid culoarea urinei)Simptome:Dureri abdominaleParalizii perifericeTulburri ale SNC (depresii, psihoze)

Porfiria cutanea tardaCea mai frecventE cauzat de deficitul uroporfirinogen decarboxilaza se mrete c% uroporfirinogen I i IIIManifestrile clinice:Fotosensibilitatea cutanat (eriteme, vezicule, cicatriceTulburri abdominale Tulburri neurologiceFluorescena ficatului

Coproporfiria ereditarDefect enzimatic n sinteza coproporfirinogenoxidaza (mitocondrial) eliminarea renal i prin masele fecale a unor cantiti excesive de coproporfirinogen III (n contact cu aerul se oxideaz la coproporfirin III, care este colorat n rou)Clinic: simptomele porfiriei acute intermitente + fotosensibilitatea cutanat

Porfiria variegataMicorarea sintezei protoporfirinogen oxidazei + ferochelatazeiMrirea c% de protoporfirin, coproporfirin, uroporfirinLa debutul bolii se mrete aminolevulinatul i porfobilinogenul n urinApare o porfirin atipic- X hidrofil, ce are ataat un rest peptidilicSimptomele clinice ca la coproporfiria eriditar

Catabolismul HbZilnic se degradeaz 6 g Hb (300 mg de hem)Durata vieii eritrocitelor este de 120 zileRuperea membranelor celulelor mbtrnite ale eritrocitelor eliberarea Hb1. Hb + haptoglobina se formeaz complexul Hb-Haptoglobin, fagocitat de macrofagele sistemului RE (reticulului endotelial) n special al ficatului, splinei i ganglionilor limfatici

n RE al ficatului, splinei i ganglionilor limfatici

2.a. oxidarea microsomial a complexului sub aciunea hemoxigenazei microsomiale - se obine un intermediar hidroxihemina (gr OH la C metinic i fierul n stare oxidat (Fe3+).2b. scindarea punii metinice sub aciunea hemoxigenazei (monooxigenaz solicitant de O2 i NADPH, se elimin CO verdoglobina

3. Verdoglobina pierde Fe i globina se transform n biliverdin. Globina este hidrolizat la AA, iar Fe se leag de transferin (este reciclat sau depozitat n ficat)Biliverdina pigment biliar de culoare verde.

4. reducerea biliverdinei (NADPH+H) la nivelul punii metinice /biliverdinreductazei/ - bilirubina (galben-portocalie)

5. n snge: bilirubina se leag cu albumina i este transportat la ficatBilirubin liber indirect 75% din toat cantitatea (2,5-10 mg/l; 8,7-17 mol/L)Este toxicNu trece prin filtrul renalNu se elimin prin bilReacie indirect cu diazoreactivul

Prin difuziune facilitat bilirubina trece n ficat unde se leag de 2 ligandine (Y i Z).

6. n ficat: sub aciunea bilirubin-UDP-glucoronil-transferazei, bilirubina se conjug cu a glucuronic activat (UDP glucuronat) mono i diglucuronid (hidrosolubili)Bilirubina conjugat, directValoarea medie: 2,6 mol/LSub form de glucuronid se excret prin bil n intestinul subire (o cantitate f mic reabsorbit ficat), dar cea mai mare parte trece n intestinul gros

7. n ileonul terminal i intestinul gros glucuronidaza (produs de bacteriile microflorei intestinale) nltur resturile acidului glucuronic i transform bilirubina n mesobilirubin, care sufer o serie de reduceri ------mesobilinogen (urobilinogen), care prin reduceri ulterioare se va transforma n stercobilinogen. Ultimul cu masele fecale se elimin n mediul ambiant se oxideaz pn la stercobilin

8. O parte din mesobilinogen (urobilinogen), se reabsoarbe n sistemul v portae se intorc n ficat se scindeaz la dipiroli, care se elimin cu bila n intestin ciclul entero-hepatic al pigmenilor biliari9. alta - se reabsoarbe la nivelul venelor hemoroidale, care prin sistemul v cava inferior nimerete n sistemul general. Se elimin pe cale renal cu urina (0,5-2,4 mg timp de 24 ore)

EritrocitFicatCu bila spre intestinRINICHIReabsorbia in snge INTESTIN Catabolismul hemoglobinei

Dereglrile catabolismului Hb Icterul ce se caracterizeaz prin:Hiperbilirubinemie - creterea c% bilirubinei n snge Coloraia specific a tegumentelor (galbena) i lichidelor biologice

Cauzele hiperbilirubinemieiCreterea v de formare a bilirubinei (creterea degradrii hemului);Scderea capacitii ficatului de a capta bilirubinaScderea capacitii ficatului de a conjuga bilirubinaPerturbarea mecanismului eliminrii prin bilTulburri extrahepatice ale fluxului biliar

3 tipuri de icterPrehepatic hemoliticHepatic (hepatocelular) parenhimatosPosthepatic obstructiv

Tipuri de ictere

Icterul hemolitic - prehepatic

Cauza hemoliza masiv (degradarea exagerat a eritrocitelor) nsoit de o cretere a bilirubinei libere (indirecte), care depete capacitatea de conjugare a ficatului. Pe contul ei crete i bilirubina total.

Icterul hepatic (hepatocelular)Hepatic:PremicrosomalMicrosomalpostmicrosomal

Hepato premicrosomal

SindromDefectBilirubinaClinic

Crigler-Najjar I - ARIncapacitatea ficatului de a produce UDP-glucuronil-transferazeiBilirubinei indirecte Bilirub direct-abs n bilIcter profundDereglri SNCCrigler-Najjar II - ADDefect parial UDP-glucuronil-transferazei

Bilirubinei indirecte Semnele bolii sunt mai puin severe

3. Boala GilbertCauzele:Legarea atipic mai stabil a bilirubinei la albuminele sanguine;deficiena captrii bilirubinei libere de ctre ficatC% bilirubinei indirecte , fr modificri n urin i masele fecale4. Icterul neonatal fiziologic- hemoliza eritrocitelor +imaturitatea ficatului de a prelua, conjuga i excreta bilirubina (deficit de UDP- glucoronat): C% bilirubinei indirecte

Hepatic microsomal- hepatocelularApare n hepatite acute virale, infecioase; cronice, alcoolice, medicamentoase i ciroze hepatice. Provocat de afectarea principalelor funcii hepatice privind metabolismul pigmenilor biliari (captarea, conjugarea i excreia)Crete bilirubina total, direct, indirect; urobilinogenul n urin

Hepatic postmicrosomal Provocat de perturbarea eliminrii bilirubinei n bil i colestazei exclusiv intrahepaticeA. Ereditar: 1. Sd Dubin-Johnson defect al secreiei bilirubinei conjugate n canaliculele biliare (biliubina conjugat mrit, culoarea ficatului este nchis)2. Sd Rotor asemntor cu Sd Dubin-Johnson, dar nu se produce sinteza pigmentului brun n ficatB. Dobndit ciroza postnecrotic, biliar; atrezie canalicul biliar

Hepatic postmicrosomalCrete c% E, ce denot colestaza (fosfotaza alcalin, gama glutamiltransferaza, 5-nucleotidaza)+ creterea bilirubinei directe i indirecte, urobilinogenul urinar micorat sau lipsete, dar se detecteaz pigmeni i sruri biliare

Icter posthepatic mecanic - obstructivTulburarea fluxului biliar perturbarea eliminrii bilei (blocarea canalelor biliare)Cauzele:Litiaza biliarNeoplasme (ci biliare)1. Crete f mult bilirubina direct (conjugat) n snge ct i n urin - mai mare ca n icterul hepatic; 2. cresterea sarurilor biliare,3. hipercolesterolemie,4. Urobilina i urobilinogenul vor fi normale sau scazute (n caz de obstrucie total scaunul este decolorat).

Icterele cu patogenie mixtan afar de faptul c un icter mecanic poate duce la leziuni hepatocelulare, ca un icter prin hepatita poate determina trombi biliari sau ca un icter hemolitic poate avea si cauze inflamatorii hepatice si elemente obstructive, exista unele ictere care de la bun inceput au o patogenie mixta. Asa este cazul in toxiinfectiile grave (septicemia cu B. perfringens, spirochetoza icterohemoragica, pneumonia grava etc), in care icterul este hepatic si totodata hemolitic.

******************************************************************************************************************************************************************************************************************

metab proteinelor tot

Documents