Prof. Dr. E. Gökhan KANDEMİR

Memorial Ataşehir Hastanesi

Major Histolojik Tipler Papiller (% 80)

Papiller karsinomanın folliküler varyantı

Folliküler (% 11)

Hürthle hücreli karsinoma (% 3)

Medüller (% 4)

Anaplastik (% 2)

Diferansiye tiroid kanserleri

Papiller

Folliküler

Hürthle hücreli

Tümöre ait prognostik faktörler Histoloji

Primer tümör boyutu

Lokal invazyon

Nekroz

Vasküler invazyon

BRAF mutasyonu

Metastazlar

Diferansiye tiroid kanserleri 10 yıllık rölatif sağkalım oranları

Papiller % 93

Folliküler % 85

Hürthle hücreli % 76

İyi diferansiye tiroid kanserleri tedavi

CERRAHİ (Seçilecek tedavi)

Radyoaktif iyot tedavisi

Tiroksin tedavisi

Eksternal radyoterapi

Kemoterapi

Yeni sistemik tedaviler

Tiroid kanseri tedavi standartları?

Çok az prospektif randomize çalışma var.

Devam eden randomize çalışmaların sonuçları uzun yıllar alınamamakta

Uzun seyir

Sıklığının göreceli azlığı

Sitotoksik Kemoterapi

Doksorubisin Paklitaksel

Bleomisin

Sisplatin

Karboplatin

Metotreksat

Melfalan

Mitoksantron

Etoposid

doksorubisin Doksorubisin, ilk çalışmalar

Gottlieb JA, ve ark. N Engl J Med 1974

19 metastatik papiller, folliküler

7 hasta (% 37) kısmi yanıt, 6 hasta stabil

Pulmoner met > kemik met

Diğer çalışmalarda % 30-40 kısmi yanıt

Önerilen doz 60-75 mg/m2, civ, 48-72 saat, 3 haftada bir

Taksanlar

Anaplastik karsinomadaki etkinlik

Dosetaksel

Ikeda M, ve ark. Gan To Kagaku Ryoho 2007

3 hasta, metastatik, RAİ refrakter

Stabil (14-18 ay), yanıt yok

Kombinasyon kemoterapiler

Doksorubisin kombinasyonları

Doksorubisin + Sisplatin vs Doksorubisin Shimaoka K, ve ark. Cancer 1985

84 hasta, farklı histolojide tiroid kanseri

35 DTK

Kısmi yanıt fark yok

Toksisite daha fazla

İnterferon alfa 2b, 12 MÜ/m2

Argiris A, ve ark. Invest New Drugs 2008

14 hastada 1 kısmi yanıt

Epirubisin + Karboplatin

Biganzoli L ve ark. Eur J Cancer 1995

(9 hasta) 1 hastada kısmi yanıt,

6 hastada stabil (10 ay)

TSH stimülasyonu ile kemoterapi uygulanması

Santini F, ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2002

Kemoterapi Epirubisin + Karboplatin

Faz II, 16 hasta,

1 tam yanıt, 5 kısmi yanıt

Yeni tedaviler Çok hedefli kinaz inhibitörleri

Histon deasetilaz inhibitörleri

DNA metilasyon inhibitörü

Isı-şok protein 90 inhibitörü

Proteazom inhibitörü

Selektif siklooksijenaz-2 inhibitörü

Talidomid türevi

Tirozin kinazlar Tümör proliferasyonu

Angiogenezis

İnvazyon

Metastaz

Apoptozisten kaçma

stimüle ederler

Niçin tirozin kinazlar? Mutasyonların onkojenik rolleri

Serin kinaz BRAF mutasyonu

Tirozin kinaz RET

RET/PTC füzyon proteini

RET/PTC onkogeni

Tirozin kinaz RAS

VEGFR gibi büyüme faktörü reseptörleri ile ilişkisi

Çok hedefli kinaz inhibitörleri Çalışmalar

İleri evre

İlerleyici metastatik

Küçük molekül inhibitörler

RET ve VEGFR kinazlar arasında yapısal benzerlikler nedeni ile

RET kinaz

VEGFR kinazlarını her ikisini de etkileme kapasitesine sahiptirler

Pazopanib, axitinib

Objektif yanıt var

Anti-RET aktivitesi yok,

RET VEGFR kadar iyi bir hedef olmayabilir.

İleri evre papiller TK ‘nde RET/PTC mutasyonları sık değil

İLK ÇALIŞMALAR

Kısmi yanıtlar % 15-30

Tam yanıt YOK

Sağkalım değerlendiren çalışma YOK

SORAFENİB

Oral, küçük molekül TKİ

Hedefler

VEGF reseptör 2 ve 3

RET/PTC alt tipleri

BRAF

Kloos RT ve ark. J Clin Oncol 2009

41 papiller TK Kısmi yanıt % 15

Stabil hastalık % 61

11 folliküler ve Hürthle hücreli TK Objektif yanıt YOK

Medyan PFS 4,5 ay

Çalışmaya alınma kriteri

RAİ tedavisine yanıtsızlık

Sorafenib

Gupta-Abramson V, ve ark. J Clin Oncol 2008

15 papiller TK hastanın 4’ünde

7 folliküler TK 3’ünde kısmi yanıt

Medyan PFS 84 hafta

Hoftiizer H, ve ark. Eur J Endocrinol 2009

32 progressif, iyi diferansiye TK, radyoiyot negatif

8 hastada kısmi yanıt

11 stabil

Medyan PFS 14,5 ay

Sorafenib

Sorafenib Cabanillas ME, ve ark. Clin Endocrinol Metab 2010

Medyan PFS en az 1 yıl uzatmakta

Toksisiteler

El-ayak sendromu

Kilo kaybı, deri döküntüsü, halsizlik, diare, hipertansiyon

Diğer BRAF inhibitörlerinde olduğu gibi

Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (% 1-5)

Keratoakantomalar

Premalign aktinik lezyonlar

Sunitinib Oral , küçük molekül kinaz inhibitörü

Hedefler

VEGFR 1, 2, 3

RET/PTC alt tip 1 ve 3

Cohen EE, ve ark. J Clin Oncol 2008

31 hastada

% 13 kısmi yanıt, % 68 stabil

Carr L, ve ark. J Clin Oncol 2009

33 hasta (29)

% 7 tam yanıt, % 25 kısmi yanıt, % 48 stabil

Sunitinib Toksisiteler

Halsizlik,

Diare,

El-ayak sendromu,

Nötropeni,

Hipertansiyon

Vandetanib Oral inhibitör

Hedefler

VEGFR

RET

EGFR

Rezektabl olmayan lokal ileri veya metastatik medüller tiroid kanseri tedavisinde

Lokal ileri veya metastatik diferansiye tiroid kanserinde de etkili

Vandetanib Leboulleux S, ve ark. Lancet Oncol 2012

145 hasta, lokal ileri veya metastatik diferansiye tiroid kanseri, RAİ tedavisine yanıtsız

Vandetanib (300 mg/gün) vs Plasebo

Medyan PFS 11,1 ay vs 5,9 ay (HR 0,63)

Kısmi yanıt oranları fark yok (% 8 vs % 5)

Vandetanib’e bağlı toksisite

QT uzaması ve diare

Pazopanib Oral küçük molekül inhibitör

Hedefler

Tüm VEGF reseptör alt tipleri

Onkojenik kinazlara karşı aktivitesi YOK

RET, RET/PTC, BRAF

Pazopanib

Bible KC, ve ark. Lancet Oncol 2010

Faz II çalışma, 800 mg/gün

37 hasta hızlı ilerleyen diferansiye TK

% 49 kısmi yanıt

1 yıllık PFS % 47

Toksisiteler

Hipertansiyon, serum transaminazlarda artış,

Baş ağrısı, mukozit

Gefitinib Oral, küçük molekül tirozin kinaz

inhibitörü

Hedefler

EGFR

Pennell NA, ve ark. Thyroid 2008

27 hasta, 2/3’ü papiller TK, folliküler TK

Tam veya kısmi yanıt YOK

8 hastada tümör boyutlarında çok az azalma

Hipertansiyon

Renal toksisite

Kanama

Myelosupresyon

Arteriel tromboembolizm

Kardiyotoksisite

Tiroid disfonksiyon

El-ayak sendromu

Gecikmiş yara iyileşmesi

Hepatotoksisite

Kas erimesi

VEGF Reseptör inhibe eden oral Tirozin Kinaz İnhibitörleri’nin ortak yan etkileri

Antianjiojenik kinaz inhibitörleri Motesanib

Axitinib

Vemurafenib (selektif mutant BRAF kinaz inhibitörü)

Dabrafenib (potent BRAF inhibitörü)

Lenvatinib

MAPK (MEK) inhibisyonu

Papiller tiroid kanserlerinde sıklıkla

Gen mutasyonları, rearanjmanları

MAPK (Mitogen activated protein kinase) aktivasyonu

Hücre bölünmesini arttırır

Sodyum-iyot simporter ve tiroid peroksidazı inhibe eder

RAİ tedavisine refrakter, kötü prognozlu

MAPK (MEK) inhibisyonu Selumetinib

Selektif MEK 1 ve MEK 2 inhibisyonu

Ho AL ve ark. N Engl J Med 2013

20 hasta RAİ refrakter papiller TK

12 hastada RAİ uptake’inde artma

5 kısmi yanıt, 3 stabil hastalık

NRAS mutant tiroid kanserlerinde etkili

Diğer antianjiojenik ajanlar VEGF reseptör inhibisyonu dışı

Talidomide, Lenalidomide Antianjiyojenik ve immunomodülatör etkileri

Mekanizma ?

Talidomide, Ain KB ve ark. Thyroid 2007 28 hasta, çeşitli histoloji, RAİ refrakter, faz II

12 hasta kısmi yanıt ve stabil hastalık

Lenalidomide, Ain KB, ve ark. J Clin Oncol 2008 daha az toksik, faz II, 18 hasta, DTK,

7 kısmi yanıt, 9 stabil

Medyan GSK <11 ay, 3 hastada pulmoner emboli

Diğer antianjiojenik ajanlar VEGF reseptör inhibisyonu dışı Siklooksijenaz-2 (COX-2) ekspresyonu artışı

Anjiyogenezisi stimüle eder

Celecoxib COX-2 inhibitörü

Mrozek E, ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2006

Faz II çalışma, 32 hasta, progressif diferansiye TK,

1 hasta kısmi yanıt, 1 stabil (>12 ay)

Çeşitli ajanlar Somatostatin reseptör görüntüleme

metastatik DTK saptamada orta derecede duyarlı

Octreotide

Octreotide tedavisi etkisiz

Radyopeptid tedavi (radiolabeled octreotide)

Iten F, ve ark. Cancer 2009

(90)Yitrium-DOTA-TOC , faz II, RAİ refrakter

24 hastanın 7 sinde serum tiroglobulin düzeylerinde azalma

Medyan SK 42 ay, yanıt vermeyenlerde 14 ay

Histon deasetilaz inhibitörleri

Laboratuvar çalışmaları

RAİ uptake’ini arttırmakta

Romidepsin (siklik peptid) Histon deasetilazların 4 izotipini inhibe eder.

Sherman EJ, ve ark. J Clin Oncol 2009

Faz II, 20 hasta, Objektif yanıt yok, 10 stabil

Kardiyak toksisite fazla

Vorinostat

Wovach JA, ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2009 16 hasta, Yanıt yok, Toksisite fazla

Değerlendirme

Tirozin kinaz inhibitörleri

Progressif metastatik hastalığı stabilize edebilmekte

Radyografik yanıt görülmesi aylar alabilmekte

Özellikle anjiyogenezisi hedefleyen tedaviler ile klinik yanıtlar elde edilebilmekte

Tümöristatik ajanlar, tümörisidal değil

Sağkalımı artışını değerlendiren çalışma YOK

Hangi hastalar

Progressif metastatik hastalığa bağlı morbidite veya mortalite riski artmış hastalar

ECOG performans statüsü 2 veya daha iyi olanlar

Öneriler 1

Asemptomatik,

< 1-2 cm çapında metastatik tümör

Yılda çap artışı < % 20 olanlar

Devamlı TSH supresyonu ile tedavi ve takip

Öneriler 2

Multipl metastazlarla ilişkili semptomları olanlar ve bu semptomları cerrahi veya eksternal RT ile giderilemeyen hastalar veya

En az 1-2 cm çapında metastatik tümörü olan,

Yılda çap artışı en az % 20 olanlar

Klinik çalışma kapsamında sistemik tedavi vermek

Öneriler 3

Klinik çalışmaya alınamayan hastalar

Sorafenib ya da Sunitinib gibi oral tirozin kinaz inhibitörleri vermek

Tirozin kinaz inhibitörlerini tolere edemeyenler, etkisiz olanlar sitotoksik kemoterapi (doksorubisin gibi)

Teşekkürler