melanomi: correlazioni clinico patologiche e linfonodo sentinella

Melanomi: Melanomi: correlazioni clinico correlazioni clinico patologiche e patologiche e linfonodo sentinellalinfonodo sentinella

Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano- Milano

Il melanoma ieri e il melanoma oggi …

< 1970 2007

Lo spessore medio del melanoma è diminuito da 1.81 mm nel 1976 a 0.53 mm nel 2000 (P < 0.0001)Buettner PG, Leiter U, Eigentler TK, Garbe C. Development of prognostic factors and survival in cutaneous melanoma over 25 years: An analysis of the Central Malignant Melanoma Registry of the German Dermatological Society. Cancer. 2005 Feb 1;103(3):616-24.


< 50mm >

< 25mm >

< 10mm >

<3mm>

Clinica/dermatoscopia/anatomia patologica

Correlazioni clinico-patologicheCorrelazioni clinico-patologiche


Crescita orizzontale e crescita verticale

L’identificazione della fase di crescita radiale o orizzontale (RGP) vs. la fase di crescita verticale (VGP) è il fattore prognostico più importante.


Melanoma invasivo,in fase di crescita orizzontale

• Invasione del derma papillare da parte di singole cellule o gruppi di cellule non più voluminosi di quelli presenti nell’epidermide.

• Cellule citologicamente simili nell’epidermide e nel derma.

• Mitosi presenti nella componente epidermica, rare o assenti in quella dermica.

• Necrosi rara o assente.• Derma papillare solitamente non

espanso.• Frequente infiltrato infiammatorio

dermico al di sotto del tumore


Melanoma in RGP con prognosi sfavorevole

La fase di crescita radiale (RGP) è virtualmente curabile con la sola escissione chirurgica radicale tranne rare eccezioni come quelle con elevato indice mitotico o marcata regressione (?).


Abramova L, Slingluff CL, Patterson JW. Problems in the interpretation of apparent “radial growth phase” malignant melanomas that metastasize. J Cutan Pathol 2002; 29(7): 407-14

Fase di crescita verticale

• Il tumore presenta una componente dermica espansiva prevalente e prominente

• I nidi dermici, infiltranti, sono di dimensioni maggiori rispetto ai nidi intraepidermici.

• Le cellule tumorali dermiche sono citologicamente differenti da quelle intraepiteliali.

• Il numero delle mitosi è variabile. • Spesso si osserva necrosi di

singole cellule o di nidi.• La proliferazione si espande nel

derma papillare e può estendersi al derma reticolare ed anche al tessuto adiposo sottocutaneo.

• La componente infiammatoria è variabile.


Diagnosi differenziali (VGP)

• Nevo a cellule epitelioidi e fusate (di Spitz)Barnhill RL, Argenyi ZB, From L, Glass LF, Maize JC, Mihm MC Jr, Rabkin MS, Ronan SG, White WL, Piepkorn M. Atypical Spitz nevi/tumors: lack of consensus for diagnosis, discrimination from melanoma, and prediction of outcome.Hum Pathol. 1999 May;30(5):513-20.

• Nevo penetrante in profondità Seab JA Jr, Graham JH, Helwig EB. Deep penetrating nevus. Am J Surg Pathol. 1989 Jan;13(1):39-44.

• Nevo blu cellulato


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10333219&dopt=Abstract


















Nell’ambito della fase di crescita verticale si sviluppano aree di crescita “clonale”, cioè focolai di melanociti maligni citologicamente simili con sviluppo espansivo centrifugo.

Clemente C, Cascinelli N, et al. Monomorphic cellular proliferation of malignant melanomas of the skin as a prognostic morphologic parameter.Hum Pathol. 1980 May;11(3):299-300.

Fase di crescita verticale: clonale


Melanoma con maturazione paradossa

Ruhoy SM, Prieto VG, Eliason SL, Grichnik JM, Burchette JL Jr, Shea CR. Malignant melanoma with paradoxical maturation. Am J Surg Pathol. 2000;24:1600-14.

RegressioneRegressionePer regressione si intende la Per regressione si intende la scomparsa totale o parziale di scomparsa totale o parziale di neoplasia, senza alcuna terapia, o neoplasia, senza alcuna terapia, o con una terapia generalmente con una terapia generalmente considerata inadeguata a considerata inadeguata a determinare alcuna influenza sulla determinare alcuna influenza sulla storia naturale della neoplasiastoria naturale della neoplasia

EversonTC, Cole WH. Spontaneous regression of cancer. EversonTC, Cole WH. Spontaneous regression of cancer. Philadelphia, W.B. Saunders, 1966, 1-10, 164-220Philadelphia, W.B. Saunders, 1966, 1-10, 164-220


Melanoma in regressione

• Infiltrato linfoide nella componente proliferativa orizzontale e verticale

• Necrosi cellulare• Assenza (presunta) di

tumore• Fibrosi• Appianamento degli sproni

epiteliali• Ispessimento del derma

papillare• Melanofagi• Neogenesi vascolare


Melanoma in regressione

Regressione

• Regressione totale nel 5-8% dei pazienti con metastasi (senza un melanoma primitivo evidenziabile)

• Regressione parziale nel 50% dei melanomi primitivi

• 0.25% di regressione spontanea in melanomi metastatici

• Non sembra che ci sia differenza di sopravvivenza tra i pazienti con o senza regressione


Melanoma: classificazione

• M. a diffusione superficiale• M. tipo lentigo maligna• M. acrale lentigginoso• M. nodulare • M. mucoso lentigginoso• M. oculare• M. inclassificabile

• M. nevoide M. a piccole cellule M. a deviazione minima M. spitzoide M. con maturazione paradossa

• M. tipo “animale” (equino)• Nevo blu maligno

• M. desmoplastico• M. neurotropico (neurogenico)• M. angiomatoide• M. mixoide• M. osteo(condro)-genico

• M. rabdoide• M. plasmocitoide• M. a cellule globose• M. a cellule fusate• M. a cellule ad anello con castone

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Melanoma spitzoide• Termine da riservare solo ai melanomi che

effettivemente simulano un nevo di Spitz• Le neoplasie spitzoidi vengono classificate

(Barnhill 2004):– Nevo/Tumore di Spitz– Tumore melanocitico Spitz-like con aspetti

atipici (Tumore di Spitz atipico)– Melanoma spitzoide


Walsh N, et al. Spitz nevus versus spitzoid malignant melanoma: an evaluation of the current distinguishing histopathologic criteria. Hum Pathol. 1998; 29:1105-12.

Crotty KA, Scolyer RA, Li L, Palmer AA, Wang L, McCarthy SW. Spitz naevus versus Spitzoid melanoma: when and how can they be distinguished? Pathology. 2002 Feb;34(1):6-12.

Melanoma Spitzoide

• Il classico melanoma Spitzoide si osserva prevalentemente nella età pediatrica ed in particolare è localizzato alla testa e collo.

• La diagnosi differenziale si pone principalmente con il tumore di Spitz atipico.

Walsh N, et al. Spitz nevus versus spitzoid malignant melanoma: an evaluation of the current distinguishing histopathologic criteria. Hum Pathol. 1998; 29:1105-12.

Crotty KA, Scolyer RA, Li L, Palmer AA, Wang L, McCarthy SW. Spitz naevus versus Spitzoid melanoma: when and how can they be distinguished? Pathology. 2002 Feb;34(1):6-12.

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Melanoma spitzoide


Fattori prognostici morfologici nel melanoma primitivo: m. spitzoide

• The prognosis of spitzoid melanoma in children, despite metastasis, has been suggested to be better than that observed in adults; however, this assertion remains controversial.

• Younger age (</=10) may be associated with longer survival in children with metastatic spitzoid melanomas.


Pol-Rodriquez M, Lee S, et al. Influence of age on survival in childhood spitzoid melanomas. Cancer. 2007 Feb 26;109(8):1579-1583

Lohmann CM, Coit DG, et al. Sentinel lymph node biopsy in patients with diagnostically controversial spitzoid melanocytic tumors. Am J Surg Pathol. 2002 Jan;26(1):47-55.

Massi G. Spitzoid malignant melanoma in teenagers: an entity with no better prognosis than that of other forms of melanoma. Histopathology. 2001 May;38(5):448-53.

Fattori prognostici morfologici nel melanoma primitivo: melanoma desmolastico

• M. desmoplastico iniziale in lentigo maligna

• M. desmoplastico: frequenti recidive (margini e neurotropismo)

• Metastasi regionali poco comuni in tumori con scarsa cellularità e con fibrosi marcata


Melanoma desmoplastico:caratteri istologici

• Nodulo espansivo

• Marcata risposta fibrosa alle cellule fusate

• Cellule fusiformi atipiche

• Cellule fusate disposte in nidi ipercromatici

• Infiltrazione perineurale

• Iperplasia melanocitica lentigginosa

• Può essere presente mucinosi


Melanoma desmoplastico


Reed RJ, Leonard DD. Neurotropic melanoma. A variant of desmoplastic melanoma. Am J Surg Pathol. 1979 Aug;3(4):301-11.


Melanoma desmoplastico

S-100 positivo

HMB 45 negativo


NEVO E MELANOMA DESMOPLASTICODiagnosi differenziale

Nevo desmoplastico: Melanoma desmoplastico:

Attività giunzionale scarsa o assente Focolai giunzionali spesso tipo lentigo o acrale

Ipercheratosi, irregolare acantosi Atrofia e assottigliamento epidermide

Scarsa circoscrizione Scarsa circoscrizione, neurotropismo

Piccoli gruppi o fasci di cellule fusate Fasci irregolari e cellule isolate fusate ed epitelioidi

Prevalenza di cellule fusate, rare cellule Cellule epitelioidi in superficie e cellule

epitelioidi, cellule giganti fusate in profondità'

Alcune cellule bizzarre similgangliari Raro polimorfismo delle cellule fusate

Rare mitosi; mitosi atipiche assenti Mitosi rare nella componente a cellule fusate;

Invaginazioni intranucleari del citoplasma più evidenti tra le cellule epitelioidi

Scarso pigmento Scarso pigmento

Assenza di necrosi Necrosi di singole cellule


Spatz A, et al. Small cell melanoma in childhood. Pathol Case Rev 1999; 4:102-6

Blessing K, et al. Small cell malignant melanoma: a variant of naevoid melanoma. Clinico-pathological features and histological differential diagnosis. J Clin Pathol. 2000 Aug;53(8):591-5.

Kossard S, Wilkinson B. Small cell (naevoid) melanoma: a clinicopathologic study of 131 cases. Australas J Dermatol. 1997 Jun;38 Suppl 1:S54-8.

Melanoma a piccole cellule• Gruppo eterogeneo di m. rari

caratterizzati da una popolazione cellulare a “piccole cellule”

• Inizialmente fu descritto come melanoma del cuoio capelluto in bambini ed adolescenti

• Due varianti:– Melanoma a piccole cellule

che simula il carcinoma neuroendocrino di Merkel

– Melanoma a piccole cellule che insorge su cute con danno solare in pazienti anziani


• Pigmento melanico scarso o assente

• Citoplasma scarso

• Nuclei rotondeggianti o ovali

• Polimorfismo nucleare

• Mitosi

• Necrosi

• Cromatina ben evidente

• Nucleoli

DD:

Melanoma metastatico

Carcinoma di Merkel primitivo o metastatico

Linfoma

Altre neoplasie a piccole cellule

NevoMelanoma

Fattori prognostici morfologici nel melanoma primitivo: melanoma a piccole cellule


Small cell melanoma and ulceration as predictors of positive sentinel lymph node in malignant melanoma patients. Cuellar FA, Vilalta A, et al.; Malignant Melanoma Group.Melanoma Res. 2004;14(4):277-82

• Il 56.9%. dei m. a piccole cellule hanno un linfonodo sentinella (LS) positivo

• Se il m. a piccole cellule è ulcerato la probabilità di un LS+ sale a 86.3%.

Melanomi che simulano un nevo

• Melanoma tipo “minimal deviation”– Melanoma nevoide– Melanoma a piccole cellule– Melanoma spitzoide– Melanoma con maturazione “paradossa”

• Melanoma in nevo


Reed RJ. Minimal deviation malignant melanoma arising in a congenital nevus. Am J Surg Pathol. 1978;2:215-20. LeBoit PE. Minimal deviation melanoma: concept or quagmire? Adv Dermatol. 1997;13:289-304. ReviewReed RJ. Minimal deviation melanoma. Borderline and intermediate melanocytic neoplasia. Clin Lab Med. 2000; 20: 745-58. ReviewPodnos YD, Jimenez JC, Zainabadi K, Jakowatz JG, Barr RJ. Minimal deviation melanoma. Cancer Treat Rev. 2002; 28:219-21 Review

Melanoma a “deviazione minima”

• Controversie sulla nomenclatura, sulla evoluzione biologica e sulla esistenza come “entità”

• Definito come un “subset” di melanomi con caratteri citologici di minor atipia e prognosi migliore (ma per definizione in crescita verticale)

• Criteri istopatologici diagnostici non univoci

• Gruppo eterogeneo

Schmoeckel C, et al. Nevoid malignant melanoma. Arch Dermatol Res. 1985;277:362-9

Wong TY, Duncan LM, Mihm MC Jr. Melanoma mimicking dermal and Spitz's nevus ("nevoid" melanoma). Semin SurgOncol. 1993;9(3):188-93.

Melanoma nevoide• Melanoma con caratteri

morfologici che assomigliano o simulano un nevo

• Definizione da usare in modo restrittivo

• Tutte le età (5° decade)• Sede: tronco ed estremità

inferiori• Istopatologia: forte somiglianza a

ingrandimento panoramico con un nevo; simmetrico; ben circoscritto; infiltrazione epidermica pagetoide scarsa o assente; monomorfismo citlogico; maturazione profonda incompleta; mitosi

• DD: nevo composto, nevo dermico, melanoma metastatico

Melanoma nevoide

Melanoma nevoide e nevo: caratteri differenziali

Melanoma nevoide Nevo

Caratteristiche cliniche

Età più avanzata

Dimensioni maggiori (1-2 cm)

Colore variegato

Asimmetria più marcata

Caratteristiche istopatologiche

Scarsa circoscrizione

Diffusione pagetoide (spalla)

Proliferazione basale continua

Infiltrazione degli annessi

Scarsa o assente maturazione

Mitosi profonde

Mitosi atipiche (variabile)

Infiltrazione del derma profondo

Giovane età

Dimensioni minori < 6 mm

Colore più omogeneo

Minor asimmetria

Ben circoscritto

Assenza di diffusione pagetoide

Proliferazione basale discontinua

Infiltrazione degli annessi assente

Maturazione

Assenza di mitosi profonde

Assenza di mitosi atipiche

Assenza di estensione dermica profonda (tranne nei nevi congeniti)

Modificata da Barnhill R.L. Patholgy of melanocytic nevi and malignant melanoma. Second Ed. Springer NY. 2004

Balloon cell melanomahistologic features

• vacuolated cytoplasms in some cases due to the intracellular accumulation of glycogen, strongly PASD +ve (Nowak et al., 1998).

• Most ultrastructural studies, however, show degenerating melanosomes analogous to the balloon cell change of benign nevi (Khalil, 1983; Kao et al., 1992; Perez and Suster, 1999).

• One metastatic balloon cell melanoma, by EM, contained lipid (Martinez et al., 1990).

• S100; Melan A; HMB45 +ve


Horton JJ, MacDonald DM.Balloon cell melanoma: a case report. Br J Dermatol. 1983 May;108:617.


Melan-A


Signet Ring Cell Melanoma

• A signet ring morphology may be seen in recurrent and or metastatic lesions.

• Signet ring appearance is due to the intracytoplasmic accumulation of intermediate filaments, most specifically vimentin


Sheibani K, Battifora H. Signet-ring cell melanoma. A rare morphologic variant of malignant melanoma. Am J Surg Pathol. 1988 Jan;12(1):28-34.

Breier F, Feldmann R, Fellenz C, Neuhold N, Gschnait F. Primary invasive signet-ring cell melanoma. J Cutan Pathol. 1999 Nov;26(10):533-6


Signet ring melanoma: vacuoles contain vimentin, other filaments, rarely mucin


Rhabdoid Melanoma

• The cells resemble rhabdomyoblasts analagous to those seen in malignant rhabdoid tumors of the kidney.

• Polygonal neoplastic cells with prominent nucleoli and large hyaline cytoplasmic inclusions.

• Strongly immunoreactive with S100 protein, vimentin, and CD56, and are focally reactive with Mart-1.

• Are characteristically negative for Melan-A, tyrosinase, HMB-45, and epithelial markers

• Electron microscopy shows cytoplasmic whorls of intermediate filaments containing entrapped rough endoplasmic reticulum, mitochondria, and lipid.


Borek BT, et al. Primary malignant melanoma with rhabdoid features: a histologic and immunocytochemical study of three cases. Am J Dermatopathol. 1998 Apr;20(2):123-7.


Rhabdoid melanoma

Practice point:

The cytoplasmic eosinophilic globules resemble rhabdosarcoma, anaplastic large cell lymphoma and/or metastatic carcinoma of lung or kidney.


Myxoid Malignant Melanoma

• Myxoid melanoma is usually a metastatic lesion

• Large malignant cells amidst a basophilic mucinous marix.

• The mucinous material is produced by reactive stromal cells and not the melanoma cells.


Melanoma plasmacitoide: Banerjee SS, Harris M. Morphological and immunophenotypic variations in malignant melanoma. Histopathology. 2000 May;36(5):387-402.


Practice point: any tumefaction of the nail with an osteogenic tumor requires careful study of epidermis to exclude melanoma

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NO! per le seguenti ragioni:• i focolai metastatici nel 30% dei casi sono

localizzati in sede periferica (seno marginale, sottocapsulari)

• il punto di congelamento del parenchima linfonodale è differente da quello del tessuto adiposo peri-linfonodale

• le sezioni al criostato talora non riescono ad essere complete, in particolare in sede periferica

L’esame intraoperatorio al criostato


Quante sezioni? Che colorazioni?


da ciascuna inclusione (A, B, C, D, E, F, ....) 1 Em.Eos.; in assenza di metastasi si allestiscono 10 sezioni: la prima e la sesta sezione vengono colorate con siero anti proteina S-100, la seconda e la settima con Em.Eos.; la terza e l’ottava sezione vengono utilizzate come controllo negativo e la quarta, quinta, nona e decima sezione vengono lasciate in bianco per usi particolari (Mart 1, Tirosinasi, ecc.); vengono ripetuti 2/3 gruppi di sezioni distanziati di 200/250 micron.

109

8Ctr.

7

A B C D E F6

54

3Ctr. 2

1S 100

S 100

S-100

S-100

PCR? NO

Cook, MG et al. EORTC Study, Pathology 2003

1058 sentinel node studied – evaluated by Pathology, routine and IHC and by PCR – an extended protocol of evaluation led to detection of metastases in 34% of patients virtually equal to PCR results.

PCR results have 7% false positive rate.


Cellule neviche nei linfonodi

• <1-22% Carson KK et al. An J Surg Path 1996; 20:834-40; Ridolfi RL et al. Cancer 1977; 39:64-71;

Bautista NC et al. Am J Clin Path 1994; 102: 102-8; Fontaine D et al. Am J Dermatopathol 2002; 24:1-5

• 8 %Rao S, Ferrari AM, Santinami M, Lenisa L, Mascheroni L, Patuzzo R e Clemente C.: Il

linfonodo sentinella nel melanoma (pT2-4,N0) la nostra esperienza dal 1996 al 1999. Congresso SIAPEC - Roma, 1999

• La percentuale di cellule neviche è un indice della accuratezza dell’esame dei linfonodi


OS of 852 pts according to number of positive sentinel nodes and sentinel node status

Months

Patients at risk

Pro

ba

bili

ty

717 616 512 371 274 197 130 69 31 14 2

118 102 74 55 47 34 19 13 8 5 2

16 16 10 7 5 2

1 1

N-

1 pos lymph

2 pos lymph

3 pos lymph

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

N-

1 pos.sentinelnode

2 pos.sentinel node

3 pos.sentinel node

p < 10 - 5

N. Cascinelli 2005C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X - MilanoC. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X - Milano

SI POTREBBE EVITARE LA DISSEZIONE LINFONODALE IN UN SOTTOGROPPO DI PAZIENTI CON

LINFONODO SENTINELLA POSITIVO?


Classificazione morfologica

Da: D.J. DEWAR ET AL. JCO. 22; 3345-3349, 2004

S - classificazione

S - I <0.30

S - II 0.31 - 1mm

S - III > 1mm

S = distanza dal margine interno della capsula

DA. STARZ ET AL. SEMINARS IN ONCOLOGY 31: 357-361, 2004


Overall survival at 60 months of 176/1.108 patients with positive sentinel nodes

Characteristic of patients p

Number of metastatic nodes(1,2,3,4 nodes) 0.0561

Number of deposits(1,2,3,>3 foci) 0.6634

Largest diameter of metastatic foci(single cells, <0.5,0.5-0.9,1-1.9,≥2 mm) 0.1303

Localization of metastatic foci(parenchimal sinus only, subcapsular sinus, intraparenchimal with or without subcapsular sinus)

0.1265

Extracapsular invasion(present, absent) 0.3102

Cascinelli N., Clemente C. et al. J Clin Oncol 2006


Un linfonodo sentinella è considerato positivo quando si

trova almeno una cellula di melanoma?

Cochran, 1988; Cochran, 1992; Cascinelli WHO Clinical Trial 19


Patients with ITC in SNs have a significantly higher risk of melanoma-specific death than those with tumor-negative SNs. The 12% incidence of nonsentinel node metastasis is similar to rates reported for patients with more extensive SN involvement. Patients with ITC should be considered for CLND. (Scheri RP, Essner R, Turner RR, Ye X, Morton DL. : Ann Surg Oncol. 2007 Oct;14(10):2861-2866).

Nelle neoplasie melanocitiche “borderline” (nevo di Spitz atipico, nevo blu cellulato atipico, nevo

penetrante profondo atipico)

• 11 (14%) di 73 pazienti con nevo di Spitz atipico sottoposti a valutazione del linfonodo sentinella sono risultati positivi (Mihm, 2004)

• 4 (33.3%) di 12 pazienti con nevo di Spitz atipico e con linfonodo sentinella positivo (Urso, 2005)

• 3 (30%) 14 pazienti con lesioni melanocitiche atipiche con aspetti spitzoidi (Gamblin, 2006)


Linfonodo sentinella positivo 19.2%

Conclusioni

• L’indagine del linfonodo sentinella è una procedura di stadiazione ben definita

• Le indagini immunocitochimiche hanno aumentato la possibilità di reperire micrometastasi rispetto alla sola colorazione con ematossilina ed eosina

• I pazienti con linfonodo sentinella positivo non rappresentano un gruppo omogeneo

• Non esistono sino ad oggi criteri morfologici che possano identificare pazienti con linfonodi sentinella positivi da non sottoporre a linfoadenectomia

• Non è chiaro il significato biologico della presenza di cellule isolate (S-100 positive) e di quale sia la massa critica che possa essere considerata “metastasi” e quale sia la risposta dell’ambiente.


melanomi: correlazioni clinico patologiche e linfonodo sentinella

Documents

fase di crescita verticale

melanoma invasivo

melanoma diminuito

discrimination from

derma papillare

singole cellule

cutaneous melanoma over

aree di crescita clonale