mehanizmi toksicnosti i ciljni organi toksicnosti(1)
TRANSCRIPT
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
1/33
O
U B F
B, 2013.
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
2/33
2
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
3/33
3
P
. S
. T
, , ,
. P
, . M,
, ,
.C , , ,
, , , .
. D , .
SH . U
,
DNK.
K ,
, . U
, , , . A
, , ,
. O
. N
.
, , ,
,
. P
.
I
. O
,
, .
. U
, ATP/ADP , , , DNK ,
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
4/33
4
,
.
M ,
: D (, , ...)
O ,
O DNK
B ( )
K
I
I
P
P
I
A,
P
. T
. I,
.
O
. K ,
, ,
, .
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
5/33
5
O . D
, ,
, . U
. U
, ,
.
O , (H),
, .J H
. N , ,
, , H . M,
F2+ F3+, .
O
, , (,
, , ). H
.
, ,
(GIT) . P
H 2+
, H
.
D
,
.
I
.
R . K
. K ,
, .
J P450 .
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
6/33
6
J ,
P450 (CP) . O
, (, , , )
(, , ). O
. J
.
O ,
. O . P
, . S ,
, . U
. J
. P CP2E1, CP
,
. P , CP2E1
. P ,
, , , , , .
I P450
CP ,
. J
. O
. K
, N
(N N) .
I P450 100, 1000 .
J CP
. O
,
. N
( ).
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
7/33
7
(2,3,7,8)
. TCDD
(A , )
. . T A DNK, CP
. N A ,
P450
.
I P450
I P450
,
. D (.
) . J .
D P450 :
D :
.
,
. T
,
.
I P450
. N
( N, )
.
O
. O
, ,
, . N
.
,
, . N.
(ALH) (ALDH)
NAD NADH 2
. O
P .
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
8/33
8
. , ,
, .
D , , , ,
, GABA ,
. K , GABA
.
GABA CNS
. GABA
, ,
. O GABA A ,
, C
. S
GABA . O (, , ,
, ) C . O
GABA A ,
.
A, , ,
( )
.
B
. K
. U ,
. P
. M,
. K
, , .
P
K
. D
. M,
. O
. I
II ,
. O 2 N
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
9/33
9
. N , N
(UGT), N
. N
DNK. O
2
N
, N.
K
8,9. O
B1
DNK.
K . O
. O DNK, ,
, .
J
. N
B I 1984.
2000 ,
. I
. K
.
O DNK, . O,
,
. T B1, .
, N7 . K 53,
, , ,
.
U
DNK DNK
. U , DNK DNK
.
I . T
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
10/33
10
. K
. T
. K
. N
,
, , .
U , , ,
,
.
ATP. O
ATP,
ATP . T
, ATP ,
. P ATP ,
.
O ,
, ATP
. . J
. H 3 ( I) F3+
. P ,
, , ,
MPTP (141,2,3,6)...
M ATP
, , NADH.
O
. O
, .
P
, , . ,
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
11/33
11
,
, . T
N+ N +,
, ,
.
O DDT N+
.
S , ,
. D K+/N+
N+/C2+ C2+
.
N
.
.
O :
1.
C2+
;
2. C2+
;
3. C2+
.
P
P (TBT). T
. TBT C2+ . I C2+ C2+
.
. U
, C2' (
) C2+ .
S ( , , ) . U ,
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
12/33
12
,
, . U
,
.
O
. O
, ,
( ). O
,
.
U , , ,
. O NADPH .
. D
. R ,
, . O
,
, .
O (ROS)
. K ,
,
ROS. T MPTP.
. I,
,
. ,
.
, ,
ROS, . O F
, . O
, , .
O
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
13/33
13
. P
.
.L
, . U
, ,
: , ,
, ,
. M
. O
.L
.
F ,
.
.S
,
, AIDS, A P ,
, . O ,
( ), . N
, .
D
, MDA SH
. S
.
. P
, . DNK: ,
, , DNKDNK , DNK
, (, ,
), . S
DNK
, DNK H+ DNK DNK
, 8OHG (8)
. P 8OG DNK.
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
14/33
14
D DNK
DNK. M
DNK
, , ,
.
S DNK ,
(, , , ). O
,
, , .
A
.
E , .
: C/SOD () MSOD (), (F),
( S). O
,
. O
,
, ,
. O
, . T,
, .
N , C,
E, Q, ,
. U ,
E , C
, ,
E .
I ,
,
. K
, .
K , ,
.
M SH
, . U ,
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
15/33
15
.
P
. N
.
N
. I
, ,
, . M ,
. I ,
, ,
. U ,
,
, .
D
. N
.
N :
1. I
2. P
.
O
612, 48. I
72.
,
DNK. U
. , . M,
, . B
. U
. A
, CNS . S
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
16/33
16
, . N
, . O
(. F)
. O
S .
I
. DNK
, 53
. M, 53
, DNK,
. M 53 60%
DNK
.
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
17/33
17
K
. , , , GIT, . I,
,
. O
, ,
. U
,
,
(),
. S ,
, , ,, , .
O ,
(), (),
(), (), ,
(), (), (),
( ), ( ),
U ,
. O ,
.
O
.
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
18/33
18
K
, , . P
,
. O
, .
. P
, ,
.
O
, , H
.
, , , , . O
, , ,
(). D :
1.
2. ,
, ,
, .
P
,
. M
, , , . O
, ( ), .
.
,
.
S
. S
. P ,
, , . O
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
19/33
19
, , , , ... U
,
F .
J .O
,
.
O
. N
, , , F2+ F3+
.
M , , , .
. U , (N
) NADPH
.
,
H (
H)
,
. N , ,
.
T
. T GIT
. O
, , , , . P
,
.
J
. P
, . , ,
. O
.
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
20/33
20
N . S ,
, , . K
.
,
. I , ,
, .
M
SH , ,
,
.
N
, , , , .
N
. H
. U
,
. J
, . . I, 80%
,
, . M
, , , , .
P
A ( 15 , )
. U ,
, , N
(NAPQI). N NAPQI (GSH)
3 . U
, NAPQI , GSH ,
, ,
C2+, .
I
,
. P P450,
CP2E1, CC3 CC3OO
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
21/33
21
. L ,
, C2+ ,
. P ,
CC3 ,
, . 4,
. P
CP , C2+,
. K
, CP ,
,
.
,
, , , 1, . A
. I
,
.
N , , . D
. T :
1.
;
2. ;
3. .
B
, , . B ,
.
,
,
. H : (, ),
(, ), , , ,
, , M.
P (NSAIL) . B
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
22/33
22
. O
,
H
.
S
. K
(LDL) . S
,
. N ,
2 4
. I, R
, ,
. S , , ,
...
C
, A, M, , A, , ,... C
. N
. K
.
. D
.
H
. H ,
(), , , , .
P . H
. T
. A
.
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
23/33
23
N ,
. U
, , . R
. .
R
, . U
: B1, , ,
, , , , .
B
. T,
. O
ATP. P
, .
D 300 ,
,
, (, , , , , ).
O ,
, . P
. U
,
. L
( )
( ). K ,
. T,
.
D
, (),
()
.
M ,
. P . N.
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
24/33
24
. I
,
.
M A /
. B ,
, DNK, . A,
. K
, /
. U ,
.
P . S ATP
:
ATP . T
ROS, , ATP
. K , ,
. N
.
O ,
, . K ,
, . D
. P
, .
. O
, . K
,
.
P . T DNK
, . A, DNK , DNK
,
. P
, . I
,
.
M
A , ,
, S3 .
N S1
S2 K , .
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
25/33
25
/
. S ,
. B
,
1. 3. . U
( ) 34
.
U .
A :
/ ( B, , ,
, NSAIL)
(, , , NSAIL)
( B, , ,
, , , ,
, )
( )
M
, , , C,
H, P .
P
I ,
. K
, ,
. K
(MT)
.
J MT 7 C
. CMT
. U ,
200 C/ ,
. K
2M , . M MT 4 ( ) 3 (C). I , . M , , C, C H.
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
26/33
26
, , MT
.
B , (
), . L , ,
. P
, , ,
, S3 , ,
10 30%. K ,
DNK, RNK, , , ,
, , ,
... U
.
O (NS) ,
NS, ( ) . T,
,
, ,
, , .
J , ,
(KMB) . E KMB
. S ,
, . O
KMB,
KMB (C ).
P KMB NS
, ,
. .O NS , ,
, , , ,
.
N
, , ,
, .
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
27/33
27
N ,
. I
. G CNS
, , , . U
,
.
P
E (), ()
E (), PNS ()
P, ()D
N ,
G (), (PNS)
D, ,
D , ,
G, , , ( )
N ,
E (), (), ()
E , (), PNS ()
A, , ()P ()
D (, )
E, /
G , , ;
P
. H2+
, . U , ,
. MH
. O ,
,
. K
, , , ,
. SH ,
. M
. N ,
, .
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
28/33
28
(141,2,3,6)
( ) ,
,
. S P MPTP
. U MPTP
MPDP+ MPP+. MPP+
. M
NS.
A .O , . U
,
. P " ,
. P
CNS PNS NS
. K PNS
, (
), .
P
P ( )
D ;
P D
P ;
D ,
S ,,
D , ;
()
O ,
D ,
P (, )
D
P (), ()
D ;
P D , ,
P (), ( )
D
( )
P ,
D (PNS), ( , )
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
29/33
29
P
.
P ,
. K PNS ,
. S , O NS
, , .
(, )
, ,
. A , ,
. P
.
M
.
E
( ) (). R
PNS , CNS .
P
P D ;
P ( )
D ,
I, , E , CNS PNS,
H,
( )D
G, , ()
E () ,
R
, . P
, ,
. U
. P : ,
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
30/33
30
, , D
:
(SO2, NH3, C2)
, O3 NO2,
,
K .
, ,
. S
,
. C
GIT. P ,
.
U
: , (ARDS),
, , , .
I C2, NH3, O3, SO2, NO2, .
B , , ,
. T , , ,
. I
. P
.
ARDS , I . J
, ,
. P ARDS. O
, .
U
, .
M ARDS ,
, , , .
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
31/33
31
H ,
,
. O , ,
. S
, , . J
(, )
,
.
,
, . A .
,
.
I , (
) . P
,
.
H
(
) . D
90% . U
, ,
. H
. P
, . K
, ()
. K
,
. D, 1
,
.
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
32/33
32
A
.
B 1 IE . O
, , , . N
, (TDI)
. TDI
.
K ,
. U
, 53
60% . M
, 90%
.
P
(PAH) . O
CP .D, , ,
DNK. D
, DNK .
K 53
PAH.
. H
. O
. S ,
.
-
7/23/2019 Mehanizmi Toksicnosti i Ciljni Organi Toksicnosti(1)
33/33