Nicht-O

pioid-Analgetika

Walter H

äuser

Institut für Experimentelle und Klinische

Pharmakologie und Toxikologie

Universität Lübeck

Universitätsklinikum

Schleswig-H

olstein C

ampus Lübeck

Medikam

entöse Schmerzbeeinflussung

■Verhinderung der Sensibilisierung der N

ozizeptoren durch Hem

mung der

Prostaglandinsynthese mit sau

ren n

icht-

op

ioid

en A

nalg

etika

■periphere Analgesie m

it Op

ioid

-An

algetika

■Verhinderung der Erregungsbildung in den N

ozizeptoren durch Oberflächen-oder

Infiltrationsanästhetika

■H

emm

ung der Erregungsleitung in den sensiblen N

ervenbahnen durch Leitungsanästhetika

■Schm

erzhemm

ung durch Angriff im

Zentralnervensystem m

it Op

ioid

-An

algetika,

nich

t-op

ioid

en A

nalg

etika(oder

Psychopharmaka)

■Verhinderung der zentralen Sensibilisierung durch O

pio

id-A

nalg

etika un

d n

icht-o

pio

ide

An

algetika

■Beeinflussung des Schm

erzerlebnisses durch O

pio

id-A

nalg

etika, Neuroleptika und

Antidepressiva

I. System

atik der Analgetika

II.N

icht-Opioid-Analgetika ohne antipyretische und antiphlogistische W

irkung

III.G

rundlagen von Schmerz, Entzündung und Fieber

IV.Ü

bersicht über die Vertreter der einzelnen Untergruppen

V.W

irkmechanism

en

VI.G

emeinsam

e erwünschte und unerw

ünschte Wirkungen

VII.Acetylsalicylsäure und Salicylsäure

VIII.Ibuprofen, Dexibuprofen und D

iclofenac

IX.C

elecoxib, Etoricoxib und Parecoxib

X.Paracetam

ol und Metam

izol

XI.N

icht-Opioid-Analgetika ohne detailierte Besprechung

I. System

atik der Analgetika

Analgetika

Defin

ition

un

d E

inteilu

ng

An

algetika

→Substanzen, die in therapeutischen D

osen die Schmerzem

pfindung verringern bzw. unterdrücken, ohne eine allgem

ein narkotische Wirkung zu besitzen.

Aufgrund von Wirkungsstärke, W

irkungsmechanism

us und Nebenw

irkungen werden

zwei G

ruppen von Analgetika unterschieden:

Nich

t-Op

ioid

-An

algetika

→m

it peripherer und zentraler Wirkung sow

ie gleichzeitig antipyretischen und vielfach auch antiphlogistischen Eigenschaften

Op

ioid

-An

algetika

→opioide Analgetika, O

pioide, Opiate, H

ypnoanalgetika, stark wirkende Analgetika

mit vorw

iegend zentraler, daneben aber auch peripherer Wirkung

Neben den therapeutisch eingesetzten O

pioid-Analgetikagibt es noch die ebenfalls

therapeutisch eingesetzten An

tago

nisten

an O

pio

id-R

ezepto

renund die en

do

gen

en

Op

ioid

e(Endorphine, Enkephaline, D

ynorphine).

Liganden an Opioid-R

ezeptoren

„körperfremde“

LigandenEndogeneO

pioide*

Agonisten:M

orphin, Fentanyl, Oxycodon u.a.

Antagonisten

Partielle Agonisten:Buprenorphin

gemischte Agonisten-Antagonisten:

Nalbuphin, Buprenorphin

Dynorphin A

Endorphin

Met-Enkephalin

Leu-Enkephalin

Endorphin-1Endorphin-2

Zentrale + periphere Antagonisten:N

aloxon, Naltrexon

Periphere Antagonisten:M

ethylnaltrexon

*Bei endogenen Opioiden handelt

es sich um Liganden an O

pioid-R

ezeptoren mit ausschließlich

agonistischen Eigenschaften.

Analgetika

nicht-saure, antipyretische Analgetika

Analgetika ohne antipyretische und antiphlogistische Wirkung

Nicht-O

pioid Analgetika

Opioid-

Analgetika

nicht-steroidale Antirheum

atika (NSAR

)

saure, antipyretisch-antiphlogistische Analgetika

selektive CO

X-2 Hem

mer

geeig

netere Term

ino

log

ie: NS

AID

non-steroidal anti-inflamm

atory drugsnichtsteroidale Antiphlogistika

Hemmung von Cyclooxygenasen

Lernzielkatalog: Einheit 13 -Analgetika

Lernzielkatalog: Einheit 13 -Analgetika

II. N

icht-Opioid-Analgetika

ohne antipyretische und antiphlogistische Wirkung

Nicht-O

pioid-Analgetika ohne antipyretische und antiphlogistische Wirkung

Flu

pirtin

, Zico

no

tid

Ziconotid

Flupirtin

Flu

pirtin

–W

irkechan

ismu

s

Flupirtin öffnet KV 7.2 und K

V 7.3

Nicht-O

pioid-Analgetika ohne antipyretische und antiphlogistische Wirkung

Flupirtin

Flu

pirtin

-haltig

e Präp

arate un

d In

dikatio

nen

Beisp

iel -A

nw

end

un

g vo

n K

atado

lon

A.R

etardtabletten, Hartkapseln, Zäpfchen,

Kinderzäpfchenbei akuten und chronischen Schm

erzen w

ie schmerzhaften M

uskelverspannungen der H

alte-und Bewegungsm

uskulatur

B.H

artkapseln, Zäpfchen, Kinderzäpfchenzusätzlich: Spannungskopfschm

erzen, Tum

orschmerzen, D

ysmenorrhoe,

Schmerzen nach traum

atologischen/ orthopädischen O

Ps und Verletzungen

C.

Injektionslösungzur kurzfristigen Anw

endung (Einmal-

Applikation) bei postoperativen, insbes. m

it Verspannung der Skelettmuskulatur

einhergehenden Schmerzen

Nicht-O

pioid-Analgetika ohne antipyretische und antiphlogistische Wirkung

Zico

no

tid

Zico

no

tid

gehört zur Familie der ω

-Conotoxine, die

selektiv und reversibel neuronale (N-Typ-)

Kalziumkanäle inhibieren.

N-Typ-Kalzium

-Kanäle„voltage-gated calcium

channels“ (VGC

Cs)

Primäreinheit α

1Bbildet die Kalzium

-selektive Pore. Vier w

eitere Unter-

einheiten (α2δ , β

1 , β3 , β4) m

odulieren die Funktion der Prim

äreinheit.

ω-C

on

oto

xine

blockieren durch Bindung an die α1B -

Primäreinheit die N

-Typ-Calcium

kanäle, w

odurch die intrazelluläre Kalzium-

konzentration sinkt

Nicht-O

pioid-Analgetika ohne antipyretische und antiphlogistische Wirkung

Zico

no

tid

Nicht-O

pioid-Analgetika ohne antipyretische und antiphlogistische Wirkung

III. G

rundlagen von Schmerz, Entzündung und Fieber

Opioid-Analgetika

Afferen

te Sch

merzw

eiterleitun

g u

nd

absteig

end

es schm

erzhem

men

des

System

(antin

ozizep

tives System

)

Aus: Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie; 10. Auflage (2009)

Bei Gew

ebeschädigung werden Algogene aus den

geschädigten Zellen freigesetzt, die Nozizeptoren

stimulieren bzw. sensibilisieren. D

.h. Förderung die Erregungsübertragung nozizeptiver Im

pulse ins ZNS

■A

ustritt vo

n H

+

pH-W

ertes < 6 →

Beginn der Schmerzem

pfindung

■A

ustritt vo

n K

+

interstitielle Konzentrationen > 20 mm

ol/l→

Beginn der Schmerzem

pfindung

■W

eitere Algogene:Bildung bzw. Freisetzung von B

radykin

in(BK)

und Pro

staglan

din

en(PG

)

Nicht-O

pioid-Analgetika

Aktivieru

ng

von

No

zizepto

ren

Nicht-O

pioid-Analgetika

Sen

sibilisieru

ng

von

No

zizepto

ren u

nd

Au

sbreitu

ng

der S

ensib

ilisierun

g

→D

arüber hinaus werden N

euro

pep

tide

(vor allem Substanz P) aus den peripheren Term

inalen der N

ozizeptoren, Histam

inaus M

astzellen und Sero

ton

inaus Throm

bozyten freigesetzt.

→Substanz P aktiviert M

astzellen, erzeugt eine präkapilläre Vasodilatation und eine postkapilläre Plasm

aextravasation. Serotonin ist in der Peripherie die effektivste „schmerzerzeugende“ Substanz

aus der Transmittergruppe. (Im

Zentralnervervensystem w

irken von den Raphe-Kernen ausgehende

serotonerge Neurone dagegen schm

erzhemm

end.)

Nicht-O

pioid-Analgetika

Path

og

enese u

nd

Sym

pto

me ein

er En

tzün

du

ng

Mutschler Arzneim

ittelwirkungen: Lehrbuch der Pharm

akologie und Toxikologie; 10. Auflage (2012)

Nicht-Opioid-Analgetika

Nicht-O

pioid-Analgetika

Pyro

gen

ese

Im R

ahmen der Im

munantw

ort auf virale oder bakterielle Infekte w

ird von Imm

un-zellen eine Vielzahl von Substanzen produziert, durch die die Vorgänge und Phasen der Im

munantw

ort gesteuert und koordiniert w

erden.

Von Makrophagen und neutrophilen

Granulozyten w

erden u.a. die endo-genen Pyrogene Interleukin-1 (IL-1) und Interleukin-6 (IL-6) sow

ie TNF-α gebildet

und sezerniert.

Im H

ypothalamus sind sie verantw

ortlich für die Biosynthese und Freisetzung von Prostaglandin E

2 (PGE

2 ). PGE

2 bewirkt

dort die Erhöhung der Körperkern-tem

peratur (Vasokonstriktion, Muskel-

zittern, Schüttelfrost, Reduktion der

Schweißsekretion).

IV. Ü

bersicht über die Vertreter der einzelnen U

ntergruppen von Nicht-O

pioid-Analgetika

Nicht-O

pioid-Analgetika

A. S

aure, an

tipyretisch

-antip

hlo

gistisch

e An

algetika

Nicht gezeigt sind: D

exibuprofen, Ketoprofen, Dexketoprofen, N

aproxen, Phenylbutazon

Therapeutische Verwendung zur Analgesie, Antipyrese, Entzündungshem

mung und

Thrombozytenaggregationshem

mung (nur bei ASS nutzbar)

Therapeutische Verwendung zur Entzündungshem

mung

Nicht-O

pioid-Analgetika

B. N

icht-sau

re antip

yretische A

nalg

etika

Therapeutische Verwendung zur Analgesie und Antipyrese;

Spasmolyse für M

etamizol (Spasm

olyse für Phenazon und Propyphenazon fraglich)

Nicht-O

pioid-Analgetika

C. S

elektive Hem

msto

ffe der C

ycloo

xygen

ase-2

Celecoxib und Etoricoxib w

erden nur peroral eingesetzt.Parecoxib, das Prodrug von Valdecoxib w

ird ausschließlich parenteral verabreicht (Stand vom

04. Feb. 2013 gemäß R

ote Liste)

Therapeutische Verwendung zur Entzündungshem

mung

V. W

irkmechanism

en

Nicht-O

pioid-Analgetika

Gem

einsam

keit = C

OX

-Hem

mu

ng

A.

saure, an

tipyretisch

-antip

hlo

gistisch

e An

algetika

B.

nich

t-saure an

tipyretisch

e An

algetika

C.

selektive CO

X-2-H

emm

er

Hem

mu

ng

von

Cyclo

oxyg

enasen

Patrignani P et al. Managing the Adverse Effects of N

onsteroidal Anti-inflamm

atory Drugs. Expert R

ev Clin Pharm

acol. 2011;4:605-621.

Nicht-O

pioid-Analgetika

Exp

ression

, Reg

ulatio

n u

nd

Fu

nktio

n vo

n C

OX

-1 un

d C

OX

-2

CO

X-1 und CO

X-2 werden konstitutiv gebildet. D

urch Gew

ebeschäden und Entzündungen ist die CO

X 2 zusätzlich induzierbar. C

OX-1 und C

OX-2 w

eisen eine gewisse G

ewebsspezifität auf

Nicht-O

pioid-Analgetika

Bio

synth

ese der P

rostag

land

ine

Chang H

H, M

euillet EJ. Identification and development of m

PGES-1 inhibitors: w

here we are at? Future M

ed Chem

. 2011;3:1909-34

Nicht-O

pioid-Analgetika

Rezep

toren

un

d p

hysio

log

ische E

ffekte der P

rostag

land

ine

Mutschler Arzneim

ittelwirkungen: Lehrbuch der Pharm

akologie und Toxikologie; 10. Auflage (2012)

Nicht-O

pioid-Analgetika

Arach

ido

nsäu

re –S

ub

strat der L

ipo

xygen

ase

Nicht-O

pioid-Analgetika

Arach

ido

nsäu

re –S

ub

strat der L

ipo

xygen

ase

Nicht-O

pioid-Analgetika

Waru

m w

irken G

luco

cortico

ide stärker an

tiph

log

istisch als C

OX

-Inh

ibito

ren?

VI. G

emeinsam

e erwünschte und unerw

ünschte Wirkungen

durch die Beeinflussung des Prostaglandin-Stoffwechsels

Pro

staglan

din

-Wirku

ng

Wirku

ng

der

PG

-Syn

these-H

emm

un

gK

linisch

er Effekt

Verringerte Magensaftsekretion,

Zytoprotektionerhöhte M

agensaftsekretion, verringerte Zytoprotektion

Schleinhautläsion, GIT-U

lkus

Sensibilisierung von Nozizeptoren

Verringerte SensibilisierungAnalgetische W

irkung

Erhöhte renale Na

+-AusscheidungErniedrigte renale N

a+-Ausscheidung,

Wasserretention

Ödem

e, Blutdruckerhöhung

Steigerung der Plättchenaggregation durch Throboxan A2

Hem

mung der Plättchenaggregation

Erhöhte Blutungsgefahr

Steigerung des Uterustonus

Erniedrigung des erhöhten U

terustonus Antidysm

enorrhoischer Effekt

Nicht-O

pioid-Analgetika

Beein

flussu

ng

der P

rostag

land

in-E

ffekte du

rch C

OX

-Inh

ibito

ren

Steigerung der Körpertemperatur

Erniedrigung der Körpertemperatur

Antipyretische Wirkung

Nicht-O

pioid-Analgetika

Sau

re, antip

yretisch-an

tiph

log

istische A

nalg

etika –u

nerw

ün

schte W

irkun

gen

Nich

t gezeig

t sind

Indometom

etacin, M

eloxicam, Piroxicam

,D

exibuprofen, Ketoprofen, D

exketoprofen, N

aproxen, Phenylbutazon

Hem

men C

OX-1 und C

OX-2; therapeutisch nutzbar zur

Analgesie, Antipyrese, Antiphlogismus und Throm

bozytenaggregationshemm

ung (nur ASS)

Sau

re, antip

yretisch-an

tiph

log

istische A

nalg

etika besitzen

ein seh

r ähn

liches N

eben

wirku

ng

spro

fil

→G

IT-Störungen (Dyspepsien, Ü

belkeit, Erbrechen, Durchfall)

→Erosionen im

GIT bis hin U

lzerationen, Blutungen, Perforationen→

Hautreaktionen (Ausschlag, Jucken) inklusive Ü

berempfindlichkeitsreaktionen

→N

ierenfunktionsstörungen (Na

+-und Wasserretention, Ö

dembildung, Blutdruckerhöhung)

→H

emm

ung der Thrombozytenaggregation (→

kann ggf. auch erwünscht sein)

→ZN

S-Störungen (Schwindel, Kopfschm

erzen)→

Abnahme der U

terusmotilität

→Kardiovaskuläre Kom

plikationen (Myokardinfarkt, H

erzinsuffizienz)→

Erhöhung von Serumtransam

inasen→

Auslösung von Asthmaanfällen

Nicht-O

pioid-Analgetika

Sau

re, antip

yretisch-an

tiph

log

istische A

nalg

etika –In

teraktion

enNich

t gezeig

t sind

Indometom

etacin, M

eloxicam, Piroxicam

,D

exibuprofen, Ketoprofen, D

exketoprofen, N

aproxen, Phenylbutazon

→G

lucocorticoideerhöhen das R

isiko von GIT-Kom

plikationen z.T. dramatisch

→Probenicid Verringerung der urikosurische W

irkungAusscheidung saurer C

OX-Inhibitoren w

ird gleichzeitig verlängert

→Throm

bozytenaggregationshemm

er(z.B.ASS, Clopidigrel)

Erhöhung des Risikos von G

IT-Blutungen

→Selektive Serotonin-W

iederaufnahme-H

emm

er(SSRI; z.B. C

italopram, Fluvoxam

in)Erhöhung des R

isikos von GIT-Blutungen aufgrund der 5H

T-Depletion in den Throm

bozyten

→SaluretikaAbschw

ächung diuretischer Effekte

→AntihypertensivaAbschw

ächung der blutdrucksenkenden Wirkungen

…

Nicht-O

pioid-Analgetika

Sau

re, antip

yretisch-an

tiph

log

istische A

nalg

etika –G

IT u

nerw

ün

schte W

irkun

gen

Papatheodoridis GV et al. Effects of H

elicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflamm

atory drugs on peptic ulcer disease: a systematic review

. Clin G

astroenterol Hepatol. 2006;4:130-42.

Gebrauch saurer Analgetika über einen

Zeitraum von m

ehreren Wochen führt:

→in 80%

d.F. zu asym

ptomatischen M

ukosaschäden

→in 20%

d.F. zu dyspeptische Beschw

erden

→in 10%

d.F.zum

Therapieabbruch

Inzidenz für schwere G

IT-Komplikationen

1-2% / Jahr

Bei Behandlungsdauer > 3 Monate:

→15-20%

Auftreten eines Ulkus

→2%

der Fälle entwickeln

Blutung bzw. Perforationdavon 10 %

mit letalem

Ausgang

Nicht-O

pioid-Analgetika

Sau

re, antip

yretisch-an

tiph

log

istische A

nalg

etika –G

IT u

nerw

ün

schte W

irkun

gen

Risiko

faktoren

für G

IT-Neb

enw

irkun

gen

→gleichzeitige Therapie m

it G

lucocorticoidenAntikoagulantien

→früheres Auftreten von G

IT-Erkrankungen

→hohes Lebensalter (linearer R

isikoanstieg)

→hohe D

osierungen

→langer Behandlungszeitraum

→Kom

bination verschiedener NSAID

s

→H

elicobacter pylori-Infektion

→(R

auchen, Alkohol, Geschlecht?)

An

dere, „n

icht-o

rale“ Ap

plikatio

nsfo

rmen

schü

tzen

nich

t vor g

astroin

testinalen

Neb

enw

irkun

gen

.

Mögliche Therapie-und Prophylaxe-O

ptionen:

→Antazida

→H

2 -Rezeptor-Antagonisten (z.B. R

anitidin)

→M

isoprostol (PGE

1 -Derivat; a.H

.)

→Protonen-Pum

pen-Hem

mer (z.B. O

meprazol, Pantoprazol)

Mittel der W

ahl

VII. Acetylsalicylsäure und Salicylsäure

Nicht-O

pioid-Analgetika

Acetylsalicylsäu

re -W

irkmech

anism

us

Acetylsalicylsäure hem

mt C

OX-1 und C

OX-2 irreversibel durch Acetylierung eines Serinrests in

→ Position 530 bei C

OX-1

→ Position 516 bei C

OX-2

Salicylsäurehem

mt C

OX-1 und C

OX-2 reversibel

Nicht-O

pioid-Analgetika

Acetylsalicylsäu

re -P

harm

akokin

etik

ASS wird schnell und fast vollständig im

M

agen und oberen Darm

resorbiert

CAVE: Säure-Falle

Metabolism

usrasche Spaltung durch unspezifische Esterasen→

Beginn schon in Magen und Pfortader (~20%

)→

in der Leber werden etw

a 30% abgebaut

→daher hoher First-Pass-Effekt von ca. 50%

Plasmahalbw

ertszeit für Acetylsalicylsäure~ 15 m

in

Dosisabhängige Plasm

ahalbwertszeit für Salicylsäure

wegen der Sättigung m

etabolisierender Enzyme

~ 2-3 h (0,3g)~ 5-6 h (1g) > 30 h (bei hohen D

osen)

Renale Ausscheidung der M

etabolite

Dosisanpassung bei N

ieren und Leberinsuffizienz

Nicht-O

pioid-Analgetika

Acetylsalicylsäu

re

Ind

ikation

un

d D

osieru

ng

Prophylaxe thrombotischer Ereignisse

aggregationshemm

end bei > 30 m

g/dAkuttherapie des H

erzinfarktes 250-300 m

g i.v. oder oralR

einfarktprophylaxe 30-300 mg/d

initial: 500mg

Erhaltungsdosis: 100 mg/d

Fieber und Schmerz

analgetisch und antipyretisch2 –

3 g/dEinsatz bei Schm

erz 500 m

g alle 4hEinsatz bei Fieber

500 mg alle 4h

Antiphlogistische Wirkung

≥ 4 g/d

Asp

irin-A

sthm

a

verursacht durch das „Leukotrienübergewicht“

Kreu

zallergien

mit Ibuprofen und D

iclofenac (~98%)

Nach Auftreten von Allergie-Sym

ptomen auf Paracetam

ol um

steigen (Kreuzallergie ~ 2%)

RE

YE

-Syn

dro

m

Häufigkeit 1 : 2.000.000 (Kinder und Jugendliche)

Erkrankung mit akuter Schädigung des G

ehirns (Enzephalopathie) und D

egeneration der Leber

Symptom

e:Erbrechen, Fieber, H

ypoglykämie, Kräm

pfe, Kom

a, Hirnödem

e

Tritt meist eine W

oche nach Abklingen der vorangegangenen Virusinfektion auf

25% tödlicher Ausgang

30% bleibende neurologische Schäden

Genaue U

rsachen ungeklärthäufig aufgetreten bei Kindern m

it Virusinfektion (Varizella-Zoster, Influenza B, M

umps u.a.), die

ASS eingenomm

en haben

Em

pfeh

lun

g: K

ind

er un

d Ju

gen

dlich

e mit

fieberh

aften E

rkranku

ng

en n

icht m

it AS

S-

haltig

en M

edikam

enten

beh

and

eln.

Nicht-O

pioid-Analgetika

Acetylsalicylsäu

re

Salicylate in

teragieren

mit d

er Harn

säure A

ussch

eidu

ng

:

Harnsäure-Ausscheidung ist abhängig von der D

osierung des Salicylats

→in analgetischen D

osierungen vermindert ASS die

Ausscheidung von Harnsäure; Auslösen eines

Gichtanfalls ist m

öglich

→in antiphlogistischen D

osierungen wird die

Rückresorption von H

arnsäure vermindert →

erhöhte H

arnsäure-Ausscheidung

Sch

wan

gersch

aft

keine sauren Analgetika im ersten und letzten Trim

enon der Schw

angerschaft einsetzen

→ASS ist w

ehenhemm

end→

erhöhte Blutungsgefahr→

vorzeitige Schließung des Duktus arteriosus Botalli

→M

issbildungen ?

VIII. Ibuprofen, D

exibuprofen und Diclofenac

Ibu

pro

fen lieg

t als Racem

at vor

Nur das S(+) Enantiom

er ist ausreichend biologisch aktiv. D

as R(-) Enantiom

er aber wird in erheblichem

M

aße in das S(+) Enantiomer um

gewandelt.

Nicht-O

pioid-Analgetika

Ibu

pro

fen, D

exibu

pro

fen

Ind

ikation

un

d D

osieru

ng

:

Indikation:leichte und m

ittlere Schmerzen

Dosierungen:

Analgetikum3 X 400m

g/d (max. TD

)Antiphlogistikum

bis zu 2,4 g/d

Für Kinder als Saft für Kinder ab 6 Monaten

keine Kumulation w

ie bei Paracetamol

Ph

armako

kinetisch

e Param

eter:

fast vollständige Resorption im

Dünndarm

Bioverfügbarkeit: 80-100%

Metabolite w

erden renal ausgeschieden (90%)

HW

Z: ~2h

Nicht-O

pioid-Analgetika

Ibu

pro

fen, D

exibu

pro

fen –

Interaktio

n m

it AS

S

Catella-Law

son F et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N

Engl J Med. 2001;345:1809-17.

Nicht-O

pioid-Analgetika

Diclo

fenac

Ind

ikation

:

Symptom

atische Behandlung von Schm

erzen und Entzündungen

Do

sierun

g:

Erst ab 15 Jahren anwendbar !

max. Tagesdosis:

3 x 50 mg / d oder

2 x 75mg /d in retardierter Form

Kin

etik:

Rasche R

esorption, hoher first pass EffektO

rale Bioverfügbarkeit (30-80%)

komplexer M

etabolismus

HW

Z: 1,5 hhohe Plasm

abindung (>99%)

renale (70%) und biliare (30%

) Elimination

Sch

wan

gersch

aft un

d S

tillzeit:

im 1. und 2. Trim

enon unter strenger Indikationim

3. Trimenon kontraindiziert

Daly AK et al. G

enetic susceptibility to diclofenac-induced hepatotoxicity: contribution of U

GT2B7, C

YP2C8, and ABC

C2 genotypes. G

astroenterology. 2007;132: 272-81.

IX. C

elecoxib, Etoricoxib und Parecoxib

Nicht-O

pioid-Analgetika

Selektive H

emm

stoffe d

er Cyclo

oxyg

enase-2

→besitzen idealerw

eise in maxim

alen therapeutischen D

osierung keine CO

X-1-hemm

ende Eigenschaft

→zeigen ein gegenüber den sauren Analgetika verbessertes gastrointestinales Sicherheitsprofil

→aber auch C

OX-2 hat physiologische Funktionen

Ind

ikation

→degenerative G

elenkerkrank. (aktivierte Arthrosen)

→rheum

atoide Arthritis ( chron. Polyarthritis )

→M

orbus Bechterew (Spondylitis ankylosans).

Nicht-O

pioid-Analgetika

Eig

ensch

aften

→m

it CO

X-1-Hem

mern vergleichbares N

ebenwirkungsprofil

→w

eniger gastrointestinale Komplikationen (Blutungen, U

lzerationen)

→keine Throm

bozytenaggreagtionshemm

ung

Selektive H

emm

stoffe d

er Cyclo

oxyg

enase-2

Häu

fige u

nerw

ün

schte W

irkun

gen

→Infektionen der oberen Atem

wege

→D

urchfall, Dyspepsien, O

berbauchbeschwerden

→periphere Ö

deme, Blutdruckerhöhung

→Kardiovaskuläre Ereignisse (Schlaganfall, H

erzinfarkt)

Ro

fecoxib

wu

rde 2004 w

eltweit vo

m M

arkt gen

om

men

.

Nicht-O

pioid-Analgetika

Selektive H

emm

stoffe d

er Cyclo

oxyg

enase-2

Waru

m d

as kardio

vaskuläre R

isiko?

oh

ne C

OX

-Hem

mu

ng

CO

X-1-H

emm

un

gC

OX

-2-Hem

mu

ng

Nicht-O

pioid-Analgetika

Selektive H

emm

stoffe d

er Cyclo

oxyg

enase-2: C

elecoxib

→variable Bioverfügbarkeit: 50-70%

→Plasm

ahalbwertszeit 6-12 h

→Verstoffw

echselung bzw. Inaktivierung durch C

YP2C9

CAVE: Polym

orphismen von C

YP2C9

→C

elecoxib hemm

t CYP2D

6C

AVE: Interaktion mit C

YP2D6 Substraten

X. Paracetam

ol und Metam

izol

Nicht-O

pioid-Analgetika

Nich

t-saure, an

tipyretisch

e An

algetika: P

aracetamo

l

Ind

ikation

→Fieber (besonders bei Kindern, Achtung Kum

ulation)→

Leichte bis mittlere Schm

erzen (nicht chronisch –

entzündungsbedingt)

Do

sierun

g

Erwachsene

ED:

500-1000mg p.o.

max. TD

: 4000m

g

Überdosierung:

> 125 mg / kg KG

(>7,5 g/Tag)D

osis letalis: > ~15 g/Tag

KinderED

: 10-15 m

g/kg Körpergewicht

max. TD

: 50 m

g/kg Körpergewicht

Kin

etik:

→R

asche Resorption nach peroraler G

abe

→O

rale Bioverfügbarkeit: 65-90%

→H

WZ: 2 h

→Vollständige M

etabolisierung in der Leber hauptsächlich zu G

lucuroniden (55%) und Sulfaten

(30%), die renal ausgeschieden w

erden.

→N

ur 4% w

erden unverändert renal ausgeschieden.

→Bei norm

alen Dosierungen w

ird nur in geringem

Um

fang über CYP N

-Acetyl-p-benzochinonimin

gebildet und durch Konjugation mit G

lutathion inaktiviert. Bei Erschöpfung des G

lutahionpools (z.B. bei Ü

berdosierungen) bindet es kovalent an Leberzellproteine.

Nicht-O

pioid-Analgetika

Nich

t-saure, an

tipyretisch

e An

algetika: P

aracetamo

l-Metab

olism

us

Nicht-O

pioid-Analgetika

Nich

t-saure, an

tipyretisch

e An

algetika: P

aracetamo

l-Wirkm

echan

ismen

(I)

1.E

rhö

hu

ng

der zen

tralen 5H

T-Ko

nzen

tration

unklarer Mechanism

us

2.H

emm

un

g d

er CO

X

Aktivierte Plättchen sowie Leukozyten sind

in der Lage,vermehrt [Fe4+ =O

PPIX•+]zu

bilden und so den Paracetamol-Effekt aufzulösen.

→keine antiphlogistischeW

irkung→

keine Thrombozytenaggregations-

hemm

ende Wirkung

Fe4+= O

PP* +

= ferryl protoporphyrin IX radical cation

Anderson BJ. Paracetamol (Acetam

inophen): mechanism

s of action. Paediatr Anaesth. 2008;18:915-21.

Nicht-O

pioid-Analgetika

Nich

t-saure, an

tipyretisch

e An

algetika: P

aracetamo

l-Wirkm

echan

ismen

(II)

3.H

emm

un

g d

er im Z

NS

nach

gew

iesenen

CO

X3

unklare Bedeutung

4. En

griff in

s Can

nab

ino

id-S

ystem

AM404 verhindert die Aufnahm

e von Anandamid

(CB1 Agonisten) aus dem

synaptischen SpaltAM

404 hemm

t CO

X1 und CO

X2AM

404 ist ein Agonist am Vanilloid 1 R

ezeptor (TR

PV1): Bedeutung unklar.

Nicht-O

pioid-Analgetika

Nich

t-saure, an

tipyretisch

e An

algetika: P

aracetamo

l

Un

erwü

nsch

te Wirku

ng

en

Hepatotoxisch

Nephrotoxisch (v.a. bei Langzeitanw

endung und Kombination)

Allergische Reaktionen

Muskelschm

erzenKopfschm

erzen, Müdigkeit, vegetative Sym

ptome

Achtung: Kumulation beachten

An

wen

du

ng

sbesch

ränku

ng

en

LeberfunktionsstörungenIcterus interm

ittens juvenilis (Meulengracht oder G

ilbert)N

ierenfunktionsstörungenLangzeitanw

endung mit oralen Antikoagulantien

Wech

selwirku

ng

en

Antiemetika vom

Typ 5-HT3-R

ezeptor-Antagonisten (Tropisetron und G

ranisetron)ProbenecidAlkohol

Nicht-O

pioid-Analgetika

Nich

t-saure, an

tipyretisch

e An

algetika: M

etamizo

l

Ind

ikation

→akute starke Schm

erzen nach Verletzungen oder O

perationen, Koliken, Tumorschm

erzen→

sonstige akute oder chronische starke Schm

erzen, soweit andere therapeutische

Maßnahm

en nicht indiziert sind→

hohes Fieber, das auf andere Maßnahm

en nicht anspricht.

Do

sierun

g

Erwachsene

ED:

500-1000mg p.o.

max. TD

: 4000m

g

Kinderhier gelten besondere R

egeln (siehe Fachinfo)

Kin

etik:

→M

etamizol w

ird nach oraler Gabe bereits im

Lumendes M

agens und des Darm

s zu 4-M

ethylaminophenazon (M

AA) hydrolysiert

→4-M

ethylaminophenazon w

ird resorbiert und zu 4-Am

inophenazon (AA) metabolisiert

→4-M

ethylaminophenazon (M

AA) und 4-Amino-

phenazon (AA) sind beide pharmakologisch aktiv.

→M

etabolite werden renal ausgeschieden.

Nicht-O

pioid-Analgetika

Nich

t-saure, an

tipyretisch

e An

algetika: M

etamizo

l -M

etabo

lismu

s

MET:

Metam

izolM

AA:4-M

ethylaminoantipyrin (= 4-M

ethylaminophenazon)

AA:4-Am

inoantipyrin (= 4-Aminophenazon)

FAA:4-Form

ylaminoantipyrin

AAA:4-Acetylam

inoantipyrin

Nicht-O

pioid-Analgetika

Nich

t-saure, an

tipyretisch

e An

algetika: M

etamizo

l –U

AW

s + W

echselw

irkun

gen

Ag

ranu

lozyto

se

→Inzidenz schw

er zu erfassen1 : 1.000.000 / Jahr (?)

→nach Absetzen schnell reversibel

→verm

uteter Mechanism

us: AK-Bildung gegen pyrazolonbindende G

ranulozyten

Neben den typischen unerw

ünschten Wirkungen von N

icht-Opioid-Analgetika stehen der anaphylaktische Schock

und die Agranulozytose im Vordergrund.

Sch

ock

→m

eist anaphylaktische Reaktion m

it Bronchokonstriktion und Blutdruckabfall

→Inzidenz von 1-0,1%

(nach i.v. Aplikation) bis 1:50 000 (nach oraler G

abe)

→Applikationsgeschw

indigkeit ist entscheidend. D

aher sollte die Injektion von Metam

izol (50%

ige Lösung) in einer Geschw

indigkeit von <1m

l / min am

liegenden Patienten verabreicht w

erden.

Wech

selwirku

ng

en

Metam

izol kann eine Abnahme der C

iclosporin-Serum

spiegel bewirken. D

iese müssen daher

überwacht w

erden, wenn gleichzeitig N

ovalgin angew

endet wird.

Bei gleichzeitiger Anwendung von N

ovalgin und C

hlorpromazin kann eine schw

ere Hypotherm

ie auftreten.

Für die Substanzklasse der Pyrazolone ist bekannt, dass es zu W

echselwirkungen m

it oralen Antikoagulanzien, C

aptopril, Lithium, M

ethotrexat und Triam

teren sowie Änderungen der W

irksamkeit

von Antihypertensiva und Diuretika kom

men kann.

Inwiew

eit auch Metam

izol zu diesen W

echselwirkungen führt, ist nicht bekannt.

XI. N

icht-Opioid-Analgetika ohne detailierte Besprechung:

Indometacin

Meloxicam

, PiroxicamKetoprofen, D

exketoprofenN

aproxenPhenylbutazon

Phenazon, Propyphenazon