medikamente / sedierung & ernährung bei kritisch kranken · 2014-01-19 · medikamente /...

Medikamente / Sedierung& Ernährung

bei kritisch KrankenL.Kramer

Innere Medizin IVAKH Wien

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Überblick

• Physiologische Grundlagen • Pathologische Veränderungen

– durch kritische Erkrankung selbst– durch intensivmedizinische Interventionen

• Medikamente– Sedativa, Analgetika, neuromusk. Blockade– Katecholamine

• (Beatmung)• (Ernährungsstrategien)

• Therapieoptionen



Medikamentöser Einfluß auf die Ernährung des Intensivpatienten

• Motilität und Peristaltik – Mundhöhle bis Rektum

• intestinale Durchblutung– Darmintegrität, „Motor“ der Sepsis ?– bakterielles „Umfeld“

• Energieumsatz– Stressreduktion - Stressverstärkung ?– Modulation der Katabolie?– Energiezufuhr (Propofol)



Bettseitige Quantifizierung der intestinalen Funktion bei

Intensivpatienten

• Magenentleerung, prox. Dünndarm– Paracetamol 1500mg Resorption

– vollständige Aufnahme im prox. Jejunum– serielle Serumkonzentrationen (2h), AUC

– Permeabilitätstests– Residualvolumen– (Gastrografin), (Szintigraphie): Limitationen

• Orozökale Passage– Lactulose H2- Atemtest

• Colontransit– Pellets



Überblick

Einleitung: Darm - „Motor“ der Sepsis?

I „Hirn-Darm -Achse“– der Darm als neuronales Organ

II OpioidsystemIII Serotoninerges System IV KatecholaminsystemV Einfluß von Sedativa



Darm - „Motor“ der Sepsis?



„Gut origin of sepsis“ - a prospective study

Gut 1999;45:223–228

Homologie



Organisms translocating to mesenteric lymph nodes in 448 non-septic patients undergoing

laparotomy

O‘Boyle et al, GUT 1998;42:29

TranslokationTranslokation:69 / 448 Pat. (15,4%)

Translokation:41% Sepsis

Keine Translokation:14% Sepsis

p>0.001

HHääufigste Isolate:ufigste Isolate:

E. coli 55%

Klebsiella 10%

Proteus 6%

Enterobacter 6%

Citrobacter f. 6%



Enterale Immunaktivierung bei malnutritionsinduzierter Translokation

HLA DR - Expression im Duodenum

normal ernährt Malnutrition

Enterozyten mononukleäre Zellen

Welsh et al, Gut 1998;42:396



Inflammationsinduktion durch gramnegative Keime - nicht nur LPS ...

• Lipopolysaccharid (LPS)• Peptidoglycan• Porin• Lipoproteine• Lipopeptide• Lipid A-associated proteins• Pili• Flagellin• DNA (CpG motifs)• Exotoxine



I. Hirn - Darm - Achse

• Darm ist zweitgrößtes neurales Organ des Köpers

• Enge Analogie verschiedener Rezeptoren • Viele ZNS- aktive Substanzen sind auch

Darm-aktive Substanzen • Gastrointestinal tract: “A victim of

neuroactive drugs“P. Holzer, Neuroscience Letters 361 (2004) 192



Darmmotilität - Exogene Einflüsse



Plexus myentericus- lokale Regulation



Einige Typen von intestinalen Neuronen

• Exzitatorisch für glatte Muskelzellen• Inhibitorisch für glatte Muskelzellen• sekretomotorisch/+ vasodilatorisch• sekretomotorisch/- vasodilatorisch

– (Sonderform- Belegzellen innervierend)

• enteroendokrine Zellen aktivierend• ...



Quantifizierung neuronaler Permeabilitätseffekte in vitro

Neunlist et al, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 285: G1028–G1036



Neunlist et al, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 285: G1028–G1036

Intestinale Dextran-Permeabilität Reduktion durch neuronale

Stimulation !



II. Opiatrezeptoren - Verteilung

• µ-OR - myenterische Neurone– Ileum > Duodenum > Magen > prox. Colon

• neuronale Zellen in plexus submucosus und myentericus

• mononukleare Zellen der Submukosa, freie Gewebs-Leukozyten

• nicht in der Mucosa

– Ligand-spezifische Endozytose des Rezeptor-Ligand Komplex• bei endogenen Liganden, Morphin• synthetische Opioide: variabel



Opiatrezeptoren - Immunhistochemie plexus myentericus

dist. Ileum Colon



Endogene Opioide im Darm

• ß-endorphin• Enkephalin• Dynorphin• Endomorphin 1• Endomorphin 2

• WIRKUNGEN– Analgesie– Inhibition elektrisch

induzierter Kontraktion myenterischer Zellen

Rezeptorklassenδκ

µ

Exogene Opioide

C. Sternini et al.Neurogastroenterology & Motility

Oct 2004



Wirkung endogener und exogener Opioide auf den Darm

• Höchst komplexes System ...

• Inhibition des gastrointestinalen Transits• Inhibition der Freisetzung von Neurotransmittern • Modulierender Einfluß auf Motoneuronen • Enge Beziehung zu interstitiellen Zellen (Cajal)• Stimulation von Wasser- und Elektrolytadsorption• Modulation von HCl- und HCO3- Sekretion• Inhibition der Magenentleerung



Refluxvolumen: abhängig von Sedation, nicht von prone position



Ernährungsprobleme durch Opioidtherapie

• OBD: opioid-induced bowel dysfunction– neuronale Inhibition propulsiver Impulse

– Obstipation, unvollständige Entleerung– abdominelle Distension, Blähungen,– Bauchschmerz– vermehrter gastro-ösophagealer Reflux – Intestinale Pseuedoobstruktion – Ileus– Nausea, Emesis– Gestörte Verabreichung / Adsorption oraler

Medikamente P. Holzer, Neuroscience Letters 361 (2004) 192



Unterschiede einzelner Substanzen-Morphin vs. Tramadol nach

Hysterektomie

Paracet. AUC 0-2hIQR

Transit orozökalIQR

ColontransitIQR

Morphin Tramadolprä OP post OP prä OP post OP

• Subjektive Schmerzkontrolle gleich effizient• Objektive Schmerzschwellen bei Morphin höher• Darmmotilität durch Operation und durch Morphin beeinträchtigt

Wilder-Smith et al, Anesthesiology, 1999;91:639



Potentielle Therapieansätze bei OBD

• µ-Opiatrezeptorantagonisten -Anforderungen – lokale (intestinale) Wirkung – nicht (kaum) resorbierbar– fehlende BHS - Penetranz– darm-selektive Wirkung (?)

• Loperamid• Methylnaltrexon• Alvimopan

Turvill J, Farthing MCurr Opin Investig Drugs 2002



Naloxon - Effekte am isolierten Meerschweinchendarm

P. Holzer, Neuroscience Letters 361 (2004) 192



P. Meissner et al, Anästh. Intensivmed. Notfallmed Schmerzther 2004

Naloxon vs Placebo bei opiatsedierten Patienten -

doppelblinde RCT



Aufhebung intestinaler Morphineffekte -

Methylnaltrexon O vs. Naloxon c

Yuan et al. Eur J Pharmacol 1995;276:107–111

MNTX - „quaternärer periph. Opioidantagonist“

• Verbesserung orozökaler Transitzeit bei Opiat-behandelten Patienten

• keine Aufhebung zentraler Opiatwirkung

• keine Entzugserscheinungen bei Opiatabhängigkeit

• Plasmaspiegel nicht mit Wirkung korreliert - lokaler Effekt



III. Potentielle serotoninerge Therapieansätze -

Periphere 5-HT4 - Agonisten

• Problem: Tachyarrhythmien• Aufhebung der Zulassung (Prepulsid)

Schiller et al. Rev Gastroenterol Disord 2004;4 S2:S43-S51



Schiller et al. Rev Gastroenterol Disord 2004;4 S2:S43-S51

Peripherer 5HT4 - AgonistTegaserod

• Zulassung dzt. nur bei Colon irritabile• Risiko ischämischer Colitis



Potentielle Therapieansätze -weitere Substanzen

• Neurotrophin-3– Peptid mit proliferativer Wirkung auf Neuronen– Alzheimer-Studie: Diarrhoe, sonst nichts– Sekundärindikation

• Cl-Kanal-stimulatoren

Schiller et al., Rev Gastroenterol Disord. 2004;4 S2:S43-S51



IV. Ernährungsprobleme durch Katecholamintherapie-

Physiologie

• Noradrenalin i.S. bei früher Sepsis erhöht• Darm trägt ~50% der gesamten Noradrenalin-

Synthese• Intestinale Noradrenalinfreisetzung resultiert

in suprasystemischen Konzentrationen der V.porta und in hepatischer Dysfunktion

• Rolle exogener Katecholamine ?



Katecholamin- Differentialindikation hinsichtlich intestinaler Funktionen

• Adrenalin– ausgeprägte Störung der intestinalen Durchblutung– Mikrozirkulatorisches Versagen– kein Mittel der ersten Wahl

• Noradrenalin– Störung der intestinalen Durchblutung bei Gesunden – keine höhergr. Störung der intestinalen Durchblutung

bei septischem Schock

• Dopamin– Erhöhung des intest. Blutflusses bringt kein verbessertes O2- Angebot

- Redistribution– Reduktion bereits erhöhten Blutflusses bei Sepsis– Reduktion des intest. Blutflusses gegenüber Dobutamin– Hyperprolaktinämie- Suppression von Lymphozyten und MΦ– Inhibition anaboler Hormone, SD-Hormone und Wachstumsfaktoren



Katecholamin- Differentialindikation hinsichtlich intestinaler Funktionen

„Dobutamine and dopexamine have the least potential to block peristalsis; at low concentrations they even stimulate peristalsis“

Fruhwald et al., Crit Care Med 2000



Arginin-Vasopressin bei LPS- Schock

• AVP bei Endotoxinschock verbessert systemische und renale Hämodynamik ohne nachteilige Effekte auf Ileum-Permeabilität

Levy et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol 287: H209–H215, 2004

Evans Blue (EB) -Extravasation in

Lunge

Ileum

Niere



Clonidine inhibits colonic motility in rats through activation of central

alpha 2- adrenergic receptors



V: Effekte von Sedativa: Effects of midazolam (0.03 mg/kg)on small bowel motility in humans

• Migrating motor complex verkürzt (96 vs 133 min)• Dauer und Amplitude der Phase III im Duodenum verlängert • Insgesamt geringe Wirkung auf duodenale/jejunale Motilität

Castedal, Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 571-577



Gastric emptying in mechanically ventilated critically ill : effects of neuromuscular blocking agents

„the mechanisms required for enteral absorption are maintained despite neuromusc. blockade“

Tamion et al, ICM 2003

Residual volume125 ml110 ml



Beeinflusst Propofol die Magenentleerung?

Chassard et al. , Anesthesiology 2002; 97:96–101



Magenentleerung - Feststoffe Oktansäure-Atemtest

• Kein signifikanter Effekt von Propofol




Magenentleerung - Flüssigkeit Paracetamol-Test

• Kein signifikanter Effekt von Propofol




Serum- TG-Konzentrationen: abhängig von Propofol - Fettbelastung

C. A. J. Knibbe et al.

Act Anesthesiol Scand. 2004



< Fettbelastung durch Propofol < Fettbelastung durch EE / PE

C. A. J. Knibbe et al. Long-term sedation with propofol 60 mg/ml vs. 10mg/ml in critically ill ventilated patients. Act Anesthesiol Scand 2004

Propofol 10mg/ml 60mg/ml



Effektivität Propofol 1% versus 6%

C. A. J. Knibbe et al. Long-term sedation with propofol 60 mg/ml vs. 10mg/ml in critically ill ventilated patients. Act Anesthesiol Scand 2004



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