II. CISPLATIN Atau cis-diaminadikloro platina(II) [PtCl2(NH3)2 merupakan senyawa kelompok pengalkilasi dan merupakan obat antikanker yang pertama (Effendy, 2007).

II. 1 Prinsip Kerja CisplatinDidasarkan pada kemampuan senyawa kompleks untuk berikatan dengan DNA dan memotong rantai DNA secara hidrolitikal maupun oksidatif. Sel yang terpengaruh selanjutnya mengalami apoptosis bila kerusakan pada DNA tidak dapat diperbaiki atau rangkaian transkripsi sel tidak berjalan (Muller dkk, 1998).

inside the cell: PtII(NH3)2Cl2 + H2O -> [ PtII(NH3)2Cl(H2O)]+ + Cl-[PtII(NH3)2Cl(H2O)]+ + H2O -> [PtII(NH3)2(H2O)2]2+Serapan Seluler dari Cisplatin Sebelum kita menggambarkan interaksi dari cisplatin dalam sel, kita perlu memahami bagaimana sampai di sana. Cisplatin diberikan kepada pasien kanker intravena sebagai larutan garam steril (yaitu, mengandung garam-khusus, natrium klorida). Setelah cisplatin adalah dalam aliran darah, hal itu tetap utuh karena konsentrasi yang relatif tinggi ion klorida (~ 100 mM). Senyawa netral kemudian memasuki sel dengan baik difusi pasif atau aktif serapan oleh sel. Di dalam sel, molekul cisplatin netral mengalami hidrolisis, dimana ligan klorin diganti dengan molekul air, menghasilkan spesies bermuatan positif, seperti yang ditunjukkan di bawah ini dan pada Gambar 1. Hidrolisis terjadi di dalam sel karena konsentrasi yang jauh lebih rendah dari ion klorida (~ 3-20 mM)-dan karena konsentrasi yang lebih tinggi dari air.Interaksi Cisplatin dengan RNA Meskipun cisplatin dapat mengkoordinasikan ke RNA, interaksi ini tidak diyakini memainkan peran penting dalam mekanisme cisplatin tentang tindakan dalam tubuh karena dua alasan. Pertama, sebuah molekul RNA tunggal yang rusak dapat diganti dengan bahan baru disintesis, penelitian telah menunjukkan bahwa cisplatin tidak mempengaruhi sintesis RNA (tetapi itu tidak mempengaruhi sintesis DNA). Kedua, ketika cisplatin diberikan in vitro pada dosis yang mematikan terhadap strain sel kanker, hanya sebagian kecil (1% sampai 10%) dari molekul RNA rusakInteraksi Cisplatin dengan DNA Cisplatin koordinat DNA terutama melalui atom nitrogen tertentu dari pasangan basa DNA, atom nitrogen ini (khususnya, atom N7 purin) bebas untuk berkoordinasi dengan cisplatin karena mereka tidak membentuk ikatan hidrogen dengan basa DNA lain, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2

Gambar 2. Pasangan basa DNA. Cisplatin koordinat atom N7 dari purin (guanin dan adenin) basa.

Banyak jenis kompleks koordinasi cisplatin-DNA, atau adduct, dapat dibentuk. Yang paling penting dari ini tampaknya menjadi orang-orang di mana dua ligan klorin dari cisplatin diganti dengan atom nitrogen purin pada basis yang berdekatan pada untai DNA yang sama, kompleks ini disebut adduct 1,2-intrastrand. Basis purin paling sering terlibat dalam adduct ini guanines, namun hasil adisi yang melibatkan satu guanin dan adenin satu juga ditemukan. Pembentukan adduct ini menyebabkan purin menjadi destacked dan heliks DNA untuk menjadi tertekuk, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3.

Gambar 3 . ( a) Struktur cisplatin ( dengan platinum yang ditunjukkan pada ligan hijau dan nitrogen diperlihatkan dengan warna biru ) berkoordinasi dengan dinukleotida mengandung dua guanines . Perhatikan destacking basis guanin , yang biasanya akan sejajar satu sama lain . ( b ) Struktur cisplatin terkoordinasi untuk dua guanines dalam duplex DNA .

Karena geometri , trans - DDP tidak dapat membentuk adduct 1,2- intrastrand dengan DNA . Sejak trans - DDP tidak aktif dalam membunuh sel kanker , diyakini bahwa adduct 1,2- intrastrand terbentuk antara cisplatin dan DNA yang penting untuk aktivitas antikanker dari cisplatin.

Kita telah melihat bagaimana cisplatin mengikat DNA , dan sekarang kami ingin memahami bagaimana pengikatan cisplatin DNA menyebabkan kematian sel terprogram . Para peneliti telah menemukan bahwa mengikat ini mempengaruhi baik replikasi dan transkripsi dari DNA , serta mekanisme perbaikan DNA . Efek dari kedua cisplatin dan trans - DDP pada replikasi DNA dipelajari baik secara in vitro ( menggunakan ekstrak sel di luar organisme inang ) dan in vivo ( di dalam organisme inang ) . Dalam studi vitro pada kedua prokariotik ( bakteri ) dan eukariotik ( mamalia ) mengungkapkan bahwa sel-sel DNA adduct baik cisplatin dan trans - DDP diblokir aksi DNA polimerase , enzim yang diperlukan untuk replikasi . Secara khusus , hasil adisi 1,2- intrastrand cisplatin dengan DNA polimerase semua berhenti dari melakukan pekerjaan mereka . Demikian juga , in vivo penelitian menunjukkan bahwa cisplatin dan trans - DDP menghambat replikasi sama baiknya . Karena penelitian lain telah menunjukkan bahwa cisplatin merupakan agen antitumor yang efektif namun trans - DDP tidak , hasil ini menunjukkan bahwa replikasi DNA bukan satu-satunya faktor penting untuk aktivitas klinis dari cisplatin dalam menghancurkan sel kanker. Efek dari cisplatin dan trans - DDP pada transkripsi DNA lebih sulit untuk menafsirkan daripada efek pada replikasi . Namun, cisplatin tidak muncul untuk menghambat transkripsi , mungkin menyebabkan kematian sel terprogramCisplatin dan DNA Repair

Aktivitas sitotoksik cisplatin mungkin timbul dari ketidakmampuan sel untuk memperbaiki kerusakan DNA yang disebabkan oleh cisplatin . Memang, studi in vitro pada ekstrak sel menunjukkan bahwa adduct cisplatin - DNA yang paling umum ( yaitu, 1,2- adduct intrastrand ) tidak mudah diperbaiki oleh sistem perbaikan eksisi (lihat modul DNA ) . Hal ini berbahaya untuk menarik terlalu banyak kesimpulan dari studi ini, bagaimanapun , karena mungkin ada mekanisme perbaikan hadir dalam organisme yang tidak jelas dari studi tentang ekstrak sel sendiri.Interaksi Protein Seluler dengan Cisplatin - Rusak

Peneliti DNA telah melakukan penelitian lebih lanjut untuk mengatasi kemungkinan bahwa aktivitas sitotoksik cisplatin ini mungkin akibat dari kegagalan sistem perbaikan eksisi . Dalam sistem perbaikan ini sebelum bagian yang rusak dari DNA bahkan dipotong dari sisa untai , harus diakui oleh sel . Sel mendeteksi kerusakan DNA oleh aksi protein pengakuan kerusakan . Oleh karena itu , sebagai langkah pertama dalam mempelajari sistem perbaikan eksisi , peneliti mencari bukti protein yang melekat pada adduct cisplatin - DNA . Beberapa jenis tes dapat membedakan antara DNA yang terikat dengan protein dan DNA bebas, peneliti telah mampu menggunakan tes ini untuk mengisolasi beberapa protein yang mengikat adduct cisplatin - DNA . Protein ini semuanya mengandung bagian umum (yaitu , mirip atau bahkan identik urutan asam amino , yang merupakan blok bangunan protein ) yang disebut kelompok mobilitas tinggi ( HMG ) , protein dalam kelas ini disebut protein HMG - domain . Tes yang dijelaskan di atas telah menunjukkan bahwa protein HMG - domain mengikat adduct cisplatin - DNA in vitro . Dalam tes vivo pada ragi juga telah memberikan bukti bahwa protein HMG - domain yang penting untuk kegiatan cisplatin : sel yang tidak memiliki gen yang mengkode protein HMG - domain kurang sensitif terhadap cisplatin dari sel-sel yang mengandung gen , yang berarti bahwa cisplatin kurang efektif dalam membunuh sel-sel ini . Hasil ini menunjukkan bahwa protein HMG - domain memainkan peran penting dalam kegiatan cisplatin dalam membunuh sel-sel , efek ini mungkin juga beroperasi di sel mamalia .Dua teori menjelaskan kemungkinan peran protein HMG - domain aktivitas sitotoksik cisplatin itu . Banyak protein HMG - domain adalah faktor transkripsi , yang berarti bahwa mereka diperlukan untuk sintesis RNA dari template DNA . Satu teori menyatakan bahwa jika HMG - domain yang mengandung faktor transkripsi mengikat secara istimewa untuk adduct cisplatin - DNA , mereka bisa mendatangkan malapetaka dengan mesin transkripsi , mungkin menyebabkan kematian sel . Teori kedua menyatakan bahwa ketika protein HMG - domain mengikat adduct cisplatin - DNA, adisi tidak akan diakui oleh mesin perbaikan.Perbaikan DNA maka akan lebih lambat dari biasanya,seperti yang ditunjukkan pada Gambar4

Gambar 4. Model untuk menghambat cisplatin aduk perbaikan di hadapan protein HMG-domain. Dicetak ulang dengan permission

Adisi cisplatin-DNA maka akan lebih gigih dari mereka akan dengan tidak adanya protein HMG-domain, dan perbaikan DNA akan lebih lambat. Ini bisa mengganggu fungsi normal sel (di antara mereka, replikasi dan transkripsi) dan mungkin memicu kematian sel.Kelemahan utama dari cisplatin adalah dapat memicu resistensi sel dan memicu timbulnya toksisitas sistematik(Kelland, 1993)II. 2 Sifat Fisika - KimiaCisplatin adalah kuning ke oranye bubuk kristal, Dan berat molekul 300,1. Kompleks logam yang mengandung atom pusat platinum dikelilingi oleh dua atom klorida dan dua molekul amonia dalam posisi cis.Hal ini larut dalam air atau saline pada 1 mg / mL dan dalam dimetilformamida pada 24 mg / mL.Ia memiliki titik leleh dari 207 C.II. 3 Komposisi:-Cisplatin 10 mg/10 mL.- Cisplatin 50 mg/50 mL.

II. 4 Bentuk Sediaan: Cairan injeksi dalam vial.II. 5 Farmakologi KlinisKonsentrasi plasma dari senyawa induk, cisplatin, pembusukan monoexponentially dengan waktu paruh sekitar 20 sampai 30 menit setelah administrasi bolus dari 50 atau 100 mg/m dosis. Pembusukan Monoexponential dan plasma paruh sekitar 0,5 jam juga terlihat mengikuti 2 jam atau 7 jam infus 100 mg/m. Setelah yang terakhir, total jarak tubuh dan volume distribusi pada steady-state untuk cisplatin sekitar 15 sampai 16 L/h/m dan 11 sampai 12 L/m.Karena struktur kimia yang unik , atom klorin dari cisplatin lebih ikut pada reaksi perpindahan kimia dengan nukleofil , seperti air atau kelompok sulfhidril, daripada katalis enzim metabolisme. Pada pH fisiologis di hadapan 0,1 M NaCl , spesies molekul dominan adalah cisplatin dan monohydroxymonochloro cisdiammine platinum ( II ) dalam konsentrasi yang hampir sama . Yang terakhir , dikombinasikan dengan perpindahan langsung mungkin dari atom klorin oleh kelompok sulfhidril asam amino atau protein , menyumbang ketidakstabilan cisplatin dalam matriks biologi . Rasio cisplatin terhadap total bebas ( ultrafilterable ) platinum dalam plasma bervariasi antara pasien dan berkisar 0,5 - 1,1 setelah dosis 100 mg/m .Cisplatin tidak berjalan sesaat dan reversibel mengikat protein plasma yang merupakan karakteristik normal ikatan obat - protein . Bagaimanapun, platinum dari cisplatin , tetapi bukan cisplatin itu sendiri , menjadi terikat dengan beberapa protein plasma , termasuk albumin , transferrin , dan gamma globulin . Tiga jam setelah injeksi bolus dan dua jam setelah akhir infus tiga jam , 90 % dari platinum plasma adalah mengikat protein. Kompleks antara albumin dan platinum dari cisplatin tidak memisahkan sampai batas yang signifikan dan secara perlahan dihilangkan dengan paruh minimal lima hari atau lebih .Setelah dosis cisplatin 20-120 mg/m , konsentrasi platinum tertinggi di liver, prostat , dan ginjal, sedikit lebih rendah di kandung kemih, otot, testis, pankreas, dan limpa, dan terendah di usus, adrenal, hati, paru-paru, otak, dan otak kecil. Platinum hadir dalam jaringan selama 180 hari setelah pemberian terakhir. Dengan pengecualian dari tumor intraserebral , konsentrasi platinum pada tumor umumnya sedikit lebih rendah daripada konsentrasi dalam organ di mana tumor berada. Situs metastasis yang berbeda pada pasien yang sama mungkin memiliki konsentrasi platinum yang berbeda . Metastase hati memiliki konsentrasi platinum tertinggi , tetapi ini mirip dengan konsentrasi platinum dalam hati normal. Konsentrasi sel darah merah maksimum platinum dicapai dalam waktu 90-150 menit setelah dosis 100 mg/m2 cisplatin dan penurunan secara biphasic dengan waktu paruh terminal dari 36-47 hari .Rentang dosis 40-140 mg cisplatin/m diberikan sebagai injeksi bolus atau sebagai infus bervariasi panjangnya dari 1 jam sampai 24 jam , dari 10% menjadi sekitar 40 % dari platinum diberikan diekskresikan dalam urin dalam 24 jam . Selama lima hari setelah pemberian 40 hingga 100 mg/m dosis diberikan secara cepat , 2 - 3 jam , atau 6 - 8 jam infus , rata-rata 35 % sampai 51 % dari platinum dosis diekskresikan dalam urin . Pemulihan kemih rata-rata sama platinum dari sekitar 14 % sampai 30 % dari dosis yang ditemukan berikut lima administrasi sehari-hari dari 20 , 30 , atau 40 mg/m/day . Hanya sebagian kecil dari platinum diberikan diekskresikan melampaui 24 jam pasca - infus dan sebagian besar platinum diekskresikan dalam urin dalam 24 jam diekskresikan dalam beberapa jam pertama . Spesies yang mengandung platinum diekskresikan dalam urin adalah sama dengan yang ditemukan setelah inkubasi cisplatin dengan urin dari subyek sehat , kecuali proporsi berbeda .Orangtua majemuk, cisplatin , diekskresikan dalam urin dan menyumbang 13 % sampai 17 % dari dosis yang diekskresikan dalam waktu satu jam setelah pemberian 50 mg/m . Pengosongan ginjal rata-rata cisplatin,melebihi kreatinin dan 62 dan 50 ml/menit/m2 setelah pemberian 100 mg/m sebagai 2 jam atau 6 - 7 jam infus , masing-masing.Pengosongan ginjal bebas ( ultrafilterable ) platinum juga melebihi laju filtrasi glomerulus menunjukkan bahwa cisplatin atau molekul yang mengandung platinum lainnya secara aktif disekresikan oleh ginjal . Pengosongan ginjal platinum gratis nonlinier dan variabel dan tergantung pada dosis , laju aliran urine , dan variabilitas individu dalam tingkat sekresi aktif dan mungkin reabsorpsi tubular .Ada potensi untuk akumulasi konsentrasi platinum plasma ultrafilterable setiap kali cisplatin diberikan setiap hari tetapi tidak ketika dosis secara intermiten. Tidak ada hubungan yang signifikan antara Pengosongan ginjal baik platinum bebas atau cisplatin dan kreatinin. Meskipun sejumlah kecil platinum yang hadir dalam usus empedu dan besar setelah pemberian cisplatin, ekskresi fekal dari platinum tampaknya tidak signifikan.Ekskresi terutama melalui ginjal (27-43%).II. 6 IndikasiMetastatik testis Tumor Didirikan terapi kombinasi dengan agen kemoterapi lain yang disetujui pada pasien dengan tumor testis metastatik yang telah menerima prosedur bedah dan / atau radioterapi yang sesuai. Tumor ovarium metastatik Didirikan terapi kombinasi dengan agen kemoterapi lain yang disetujui pada pasien dengan tumor ovarium metastatik yang telah menerima prosedur bedah dan / atau radioterapi yang sesuai. Sebuah kombinasi yang didirikan terdiri dari cisplatin dan siklofosfamid. cisplatin, sebagai agen tunggal, diindikasikan sebagai terapi sekunder pada pasien dengan tumor ovarium metastasis refrakter terhadap kemoterapi standar yang belum pernah menerima terapi cisplatin.Kanker kandung kemih Lanjutan Cisplatin diindikasikan sebagai agen tunggal untuk pasien dengan kanker kandung kemih sel transisional yang tidak lagi setuju untuk pengobatan lokal, seperti operasi dan / atau radioterapi.Kontra indikasi: Kontraindikasi pada pasien dengan gangguan ginjal yang sudah ada sebelumnya.Tidak boleh digunakan pada pasien myelosuppressed, atau pada pasien dengan gangguan pendengaran.kontraindikasi pada pasien dengan riwayat reaksi alergi terhadap cisplatin atau senyawa yang mengandung platinum lainnya.II. 7 PerhatianCisplatin menghasilkan nefrotoksisitas kumulatif yang potensial oleh antibiotik aminoglikosida . Serum kreatinin , blood urea nitrogen ( BUN ) , kreatinin , dan magnesium , natrium , kalium , dan tingkat kalsium harus diukur sebelum memulai terapi , dan sebelum setiap kursus berikutnya. Pada dosis yang dianjurkan , Cisplatin tidak boleh diberikan lebih sering dari sekali setiap 3 sampai 4 minggu. Pasien Lansia mungkin lebih rentan terhadap nefrotoksisitas.Ada laporan neuropati parah pada pasien yang rejimen bekerja menggunakan dosis tinggi Cisplatin atau frekuensi dosis yang lebih besar dari yang direkomendasikan . Neuropati ini mungkin tidak dapat diubah dan dilihat sebagai parestesia dalam distribusi stocking - sarung tangan , areflexia , dan kehilangan proprioception dan sensasi getaran .Pasien Lansia mungkin lebih rentan terhadap neuropati perifer.Hilangnya fungsi motorik juga telah dilaporkan .Reaksi anafilaksis - like untuk cisplatin telah dilaporkan . Reaksi-reaksi ini terjadi dalam beberapa menit administrasi untuk pasien dengan paparan sebelum Cisplatin , dan telah diatasi dengan pemberian epinefrin , kortikosteroid , dan antihistamin.Ototoxicity dari cisplatin adalah kumulatif , pengujian audiometri harus dilakukan sebelum terapi dan sebelum setiap dosis obat berikutnya.Cisplatin dapat menyebabkan kerusakan janin ketika diberikan kepada wanita hamil . Sifatnya adalah mutagenik pada bakteri dan menghasilkan penyimpangan kromosom pada sel hewan dalam kultur jaringan . Pada tikus bersifat teratogenik dan embriotoksik . Jika obat ini digunakan selama kehamilan atau jika pasien sedang hamil saat mengonsumsi obat ini , pasien harus diberitahu tentang potensi bahaya bagi janin . Pasien hamil sangat dianjurkan untuk menghindari obat ini.Efek karsinogenik dari Cisplatin dipelajari pada tikus BD IX. Cisplatin diberikan secara intraperitoneal (ip) ke 50 tikus BD IX selama 3 minggu, 3 X 1 mg / kg berat badan per minggu. 455 hari setelah aplikasi pertama, 33 hewan meninggal, 13 di antaranya terkait dengan keganasan:12 leukemia dan 1 fibrosarcoma ginjal. Perkembangan bertepatan leukemia akut dengan penggunaan Cisplatin telah dilaporkan. Dalam laporan tersebut, Cisplatin umumnya diberikan dalam kombinasi dengan agen leukemogenic lainnya. Reaksi di tempat suntikan dapat terjadi selama pemakaian Cisplatin.Mengingat kemungkinan ekstravasasi, dianjurkan untuk memonitor situs infus untuk kemungkinan infiltrasi selama pemberian obat. Sebuah pengobatan khusus untuk reaksi ekstravasasi tidak diketahui pada saat ini. Ibu Menyusui Cisplatin telah dilaporkan dapat ditemukan dalam susu manusia, pasien yang menerima Platinol seharusnya tidak menyusui. Pediatric Gunakan Keamanan dan efektivitas pada pasien anak belum ditetapkan Geriatric Gunakan Dalam empat uji klinis kemoterapi kombinasi untuk karsinoma ovarium lanjut , 1.484 pasien menerima cisplatin baik dalam kombinasi dengan siklofosfamid atau paclitaxel . Dari jumlah tersebut , 426 ( 29 % ) lebih tua dari 65 tahun . Dalam uji coba ini , usia tidak ditemukan menjadi faktor prognosis untuk bertahan hidup . Namun, dalam analisis sekunder kemudian untuk salah satu uji coba ini , pasien usia lanjut ditemukan memiliki kelangsungan hidup lebih pendek dibandingkan dengan pasien yang lebih muda . Dalam semua empat percobaan , pasien usia lanjut mengalami neutropenia lebih parah daripada pasien yang lebih muda . Insiden yang lebih tinggi dari trombositopenia berat dan leukopenia juga terlihat pada usia lanjut dibandingkan dengan pasien yang lebih muda , meskipun tidak di semua kelompok pengobatan cisplatin mengandung . Dalam dua percobaan di mana toksisitas nonhematologic dievaluasi sesuai dengan usia , pasien lanjut usia memiliki insiden yang lebih tinggi numerik neuropati perifer dibandingkan pasien yang lebih muda . Pengalaman klinis lain yang dilaporkan menunjukkan bahwa pasien lansia mungkin lebih rentan terhadap myelosupresi , komplikasi infeksi , dan nefrotoksisitas dibandingkan pasien yang lebih muda .Cisplatin diketahui secara substansial diekskresikan oleh ginjal dan merupakan kontraindikasi pada pasien dengan gangguan ginjal yang sudah ada sebelumnya . Karena pasien lanjut usia lebih mungkin untuk mengalami penurunan fungsi ginjal , perawatan harus dilakukan dalam pemilihan dosis , dan fungsi ginjal harus dipantau.

II. 8 Pencegahan Jumlah darah perifer harus dipantau mingguan. Fungsi hati harus dipantau secara berkala. Pemeriksaan neurologis juga harus dilakukan secara teraturII. 9 Peringatan -Perlu prehidrasi, pemantauan hematologi, fungsi ginjal, saraf, pendengaran, hati.- Umumnya perlu premedikasi anti-mual muntah.

II. 10 Interaksi Obat Kadar plasma agen antikonvulsan dapat menjadi subterapeutik selama cisplatin terapi.Dalam uji coba secara acak pada kanker ovarium lanjut, durasi respon adalah negatif terpengaruh ketika pyridoxine digunakan dalam kombinasi dengan altretamine (Hexamethylmelamine) dan Platinol.II. 11 Efek Samping1. Nefrotoksisitas Toksisitas ginjal telah dicatat dalam 28% sampai 36% pasien yang diobati dengan dosis tunggal 50 mg / m. dicatat pada minggu kedua setelah dosis dan dimanifestasikan oleh peningkatan BUN dan kreatinin, asam urat serum dan / atau penurunan kreatinin.2. Ototoxicity Ototoxicity telah diamati pada sampai dengan 31% dari pasien yang diobati dengan dosis tunggal Platinol 50 mg / m. Dimanifestasikan dengan tinnitus dan / atau kehilangan pendengaran pada tinggi rentang frekuensi (4000-8000 Hz).Efek ototoxic bisa lebih parah pada anak yang menerima Platinol.Gangguan pendengaran dapat unilateral atau bilateral. 3. Hematologi Myelosupresi terjadi pada 25% - 30% dari pasien yang diobati dengan Platinol.Leukopenia dan trombositopenia terjadi pada dosis yang lebih tinggi (> 50 mg / m), Anemia (penurunan 2 g hemoglobin/100 mL).Demam dan infeksi terjadi pada pasien dengan neutropenia.4. GastrointestinalDitandai mual dan muntah dalam waktu 1 sampai 4 jam setelah pengobatan dan bertahan hingga 24 jam, Diare. 5. Serum Elektrolit Gangguan Hypomagnesemia, hipokalsemia, hiponatremia, hipokalemia, dan hypophosphatemia telah terjadi dan mungkin terkait untuk kerusakan tubular ginjal.6. Hyperuricemia Hyperuricemia telah dilaporkan terjadi pada sekitar frekuensi yang sama seperti meningkat di BUN dan serum kreatinin setelah pemberian dosis (>50 mg / m). Dan tingkat puncak asam urat umumnya terjadi antara 3 sampai 5 hari setelah dosis.7. Neurotoksisitas Neurotoksisitas, biasanya ditandai dengan neuropati perifer terjadi setelah terapi jangka panjang (4 sampai 7 bulan). Neurologis terjadi setelah dosis tunggal, gejala neuropati mungkin mulai 3 sampai 8 minggu setelah dosis terakhir .8. Toksisitas pada mata Neuritis optik, papilledema, dan kebutaan serebral terjadi, perbaikan dan / atau total pemulihan biasanya terjadi setelah penghentian. Penglihatan kabur dan butawarna juga terjadi terutama di sumbu biru-kuning. 9. Reaksi anafilaktik-Like Seperti edema wajah, mengi, takikardia, dan hipotensi dalam beberapa menit dari pemberian obat.Reaksi dapat dikendalikan oleh epinefrin intravena dengan kortikosteroid dan / atau antihistamin.10. Hepatotoksisitas Elevasi transien enzim hati, terutama SGOT, serta bilirubin terjadi.11. Efek LainKelainan jantung, cegukan, amilase serum, ruam, alopecia, malaise, asthenia,dan dehidrasi terjadi.Toksisitas jaringan lunak terjadi setelah ekstravasasi Platinol.II. 12 DOSISMetastatik testis TumorDosis umum adalah 20 mg / m per IV sehari selama 5 hari.Tumor ovarium metastatik Dosis umum dalam kombinasi dengan siklofosfamid adalah 75 sampai 100 mg / m per IV sekali setiap 4 minggu. Siklofosfamidnya = 600 mg / m per IV sekali setiap 4 minggu.Kanker kandung kemih Lanjutan Dosis 50 - 70 mg / m per IV setiap 3 - 4 minggu.Pasien pretreated dosis awal 50 mg / m per IV diulang setiap 4 minggu.Resistensi penurunan aktivasi 5-FU, peningkatan aktivitas thymidilate synthase, penurunan sensitivitas obatPemberian per iv, dpt mencapai CSF, metabolisme hepatic

III. FLUOROURACILSering disebut 5FU, adalahobat kemoterapi yang digunakan untuk mengobati kanker payudara, usus, kulit, perut, esofagus(kerongkongan), Danpankreas.III. 1Sifat Kimia Fisikaputih bubuk kristal putih yang praktis sedikit larut dalam air .Berat molekul fluorouracil adalah 130.08III. 2Prinsip Kerja Fluorouracil adalah analog dari urasil pirimidin dan dengan demikian bertindak sebagai antagonist.Pirimidin Ada tiga kemungkinan mekanisme action. Pertama, fluorouracil metabolit fluorodeoxyuridine monophosphate ( FdUMP ) bersaing dengan urasil untuk mengikat dengan timidilat sintetase ( TS ) dan folat cofactor. Hal ini menyebabkan produksi timidin menurun dan karena penurunan sintesis DNA dan perbaikan , dan akhirnya penurunan proliferasi sel . Leucovorin ( formyltetrahydrofolate , formil - FH4 ) meningkatkan fluorouracil dengan menstabilkan pengikatan FdUMP ke TS .Kedua, fluorouracil metabolit fluorodeoxyuridine trifosfat ( FdUTP ) dimasukkan ke dalam DNA sehingga mengganggu replikasi. DNA Akhirnya, fluorouracil metabolit fluorouridine - 5 - trifosfat ( FUTP ) dimasukkan ke dalam RNA di tempat trifosfat uridin ( UTP ) , menghasilkan penipuan RNA dan mengganggu pengolahan RNA dan protein synthesis. III. 3Bentuk SediaanCairan injeksi dalam ampul dan vial.

III. 4Farmakokinetik Variabilitas interpatient hasil variasi dihidropirimidin dehidrogenase ( DPD ) aktivitas di perbedaan

toksisitas ( lihat dehidrogenase dihidropirimidin ( DPD ) kekurangan ayat

berikut tabel Efek Samping Untuk informasi lebih lanjut )

Oral Penyerapan menentu ; 28-100 %

Distribusi

sekitar 22 % dari total air tubuh, menembus cairan ekstraselular cairan dan

ketiga ruang ( misalnya , efusi ganas dan cairan asites )

penghalang darah otak lintas ? yes

volume distribusi 8-11 L/m2

protein plasma mengikat 10%

Metabolisme

diaktifkan dalam sel target , 80 % rusak dalam hati oleh DPD

metabolit aktif ( s )FdUMP , FUTP , dan FdUTP

metabolit tidak aktif ( s )dihydrofluorouracil

Ekskresi60-80 % diekskresikan sebagai CO2 pernapasan , 2-3 % oleh sistem bilier

urin< 10% sebagai obat utuh

terminal paruh IV bolus : 8-14 min

( lihat juga farmakokinetik nonlinear

clearance bawah)

izinIV bolus : 350-850 ml/menit/m2 ; tergantung pada dosis , jadwal , dan rute

pemberian ,

farmakokinetik nonlinear karena degradation

saturable , gangguan degradasi fluorouracil

nyata memperpanjang nya setengah - life

infus kontinu : izin meningkat

EtnisDPD defisiensi : Kaukasia ( 3-5 % ) , Afrika-Amerika 0,1 %

IV. 5Indikasi Primary menggunakan :* Actinic keratosis ( fluorouracil topikal )* Kanker kandung kemih* Kanker payudara* Kanker kolorektal* Kanker lambung* Kanker Kepala dan leher* Kanker ovarium* Kanker pankreas* Kanker prostat* Kanker kulit , sel basal ( fluorouracil topikal )Kegunaan lain :Kanker serviks , kanker esophagus , kanker sel ginjal , kanker kulit , penyakit Bowen (fluorouracil topikal),menentu ; 28-100 %

Kontra IndikasiPada pasien yang memiliki riwayat hipersensitivitas terhadap fluorouracil atau komponen dari formulation relatif kontraindikasi pada pasien yang memiliki hipersensitivitas terhadap capecitabine.Dihidropirimidin dehidrogenase ( DPD ) kekurangan dapat mengakibatkan mengancam jiwa atau toksisitas fatal pada pasien yang menerima fluorouracil melalui parenteral atau topikal administration.6Untuk informasi lebih lanjut, lihat dehidrogenase dihidropirimidin ( DPD ) kekurangan ayat berikut tabel Efek Samping .Farmakokinetik nonlinear mengakibatkan konsentrasi plasma terduga dan toksisitas pada doses tinggiLansia pasien berada pada peningkatan risiko untuk mengembangkan toksisitas , mungkin karena sumsum tulang menurun reserve.Pasien wanita berada pada peningkatan risiko untuk mengembangkan toxicities.Gunakan dengan hati-hati pada pasien yang menerima radiasi atau yang telah menerima dosis tinggi radiasi panggul dan pada pasien yang sebelumnya diobati dengan alkylating agents. Pasien-pasien ini mungkin memiliki penekanan sumsum tulang .Karsinogenik : Belum DipelajariSifat mutagenik: Fluorouracil telah terbukti mutagenik dalam beberapa strains. bakteri Hal ini clastogenic di mamalia in vitro dan in vivo tes kromosom .Kesuburan : Efek fluorouracil pada kesuburan belum established.Pregnancy : FDA Kehamilan Kategori D. Ada bukti positif resiko janin manusia , tetapi manfaat dari penggunaan pada wanita hamil dapat diterima meskipun risiko (misalnya , jika obat yang dibutuhkan dalam situasi yang mengancam jiwa atau penyakit yang serius dimana obat yang lebih aman tidak dapat digunakan atau tidak efektif ) .Menyusui tidak dianjurkan karena potensi sekresi ke susu payudaraIII. 6Efek Samping Tabel termasuk efek samping yang disajikan selama terapi obat tetapi belum tentu memiliki hubungan kausal dengan obat . Karena uji klinis dilakukan di bawah kondisi yang sangat spesifik , tingkat efek samping diamati mungkin tidak mencerminkan tingkat yang diamati dalam praktek klinis . Efek samping umumnya termasuk jika mereka dilaporkan dalam lebih dari 1 % dari pasien dalam monografi produk atau percobaan penting , dan / atau bertekad untuk menjadi klinis penting . Ketika uji coba terkontrol plasebo yang tersedia, efek samping yang disertakan jika kejadian ini > 5 % lebih tinggi pada kelompok perlakuanBagian TubuhEfek Samping

Alergi / Imunologi anafilaksis (jarang), reaksi alergi umum (jarang)

Sumsum Darah / Tulang /Febrile Neutropenia myelosupresi *: onset: 7-10 hari; nadir: 14 hari; recovery: 30 hari.

Kardiovaskular (Aritmia) aritmia

cardiotoxicity (