2 0 7 . I n f e c c i n p o r Toxoplasma 1305 Lloyd H. Kasper

2 0 8 . I n f e c c i o n e s i n t e s t i n a l e s por p r o t o z o o s y t r i c o m o n o s i s 1311 Peter F. Weiler

H E L M I N T O S I S

2 0 9 . Trichinella y o t r o s n e m a t o d o s h s t i c o s 1316 Peter F. Weiler

2 1 0 . N e m a t o d o s i n t e s t i n a l e s 1319 Peter F. Weller, Thomas . Nutman

2 1 1 . F i l a r i o s i s e i n f e c c i o n e s r e l a c i o n a d a s 1324 Thomas . Nutman, Peter F. Weller

2 1 2 . E s q u i s t o s o m o s i s y o t r a s e n f e r m e d a d e s c a u s a d a s p o r t r e m t o d o s 1330 Adel A. F Mahmoud

2 1 3 . C e s t o d o s 1336 A. Clinton White, Jr., Peter F. Weiler

PARTE Si Bioterrorismo y medicina clnica

2 1 4 . B i o t e r r o r i s m o m i c r o b i a n o 1343 H. Clifford Lae, Anthony S. Fauci

2 1 5 . B i o t e r r o r i s m o c o n p r o d u c t o s q u m i c o s 1352 Charles G. Hurst, Jonathan Newmark, James A. Romano, Jr.

2 1 6 . B i o t e r r o r i s m o c o n r a d i a c i o n e s 1358 ZeligA. Tochner, Eli Glatstein

VOLUMEN II PARTE 9: Enfermedades del aparato

cardiovascular

INTRODUCCIN A LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

2 1 7 . B i o l o g a bs ica d e l a p a r a t o c a r d i o v a s c u l a r 1365 Joseph Loscalzo, Peter Libby, Eugene Braunwald

2 1 8 . E p i d e m i o l o g a d e las e n f e r m e d a d e s c a r d i o v a s c u l a r e s 1375 Thomas A. Gaziano, J. Michael Gaziano

2 1 9 . E s t u d i o d e l p a c i e n t e c o n p o s i b l e c a r d i o p a t a 1379 Eugene Braunwald

D IAGNSTICO DE TRASTORNOS CARDIOVASCULARES

2 2 0 . E x p l o r a c i n f s ica d e l a p a r a t o c a r d i o v a s c u l a r 1382 Robert A. O'Rourke, Eugene Braunwald

2 2 1 . E l e c t r o c a r d i o g r a f a 1388 Ar y L. Goldberger

00 e 1 9 . A t l a s d e e l e c t r o c a r d i o g r a f a e l31 Ary L. Goldberger

2 2 2 . T c n i c a s i n c r u e n t a s d e i m a g e n c a r d i a c a : e c o c a r d i o g r a f a , c a r d i o l o g a n u c l e a r , t o m o g r a f a y r e s o n a n c i a m a g n t i c a 1397 Rick A. Nishimura, Raymond J. Gibbons, James F. Glockner, A. Jamil Tajik

00 e 2 0 A t l a s d e i m a g e n o l o g a c a r d i a c a i n c r u e n t a e l 4 9 Rick A. Nishimura, Raymond J. Gibbons, James F. Glockner, A. Jamil Tajik

2 2 3 . C a t e t e r i s m o c a r d i a c o y a n g i o g r a f a c o n f i n e s d e d i a g n s t i c o 1405 Donald S. Baim

1 TRASTORNOS DEL R I T M O

2 2 4 . P r i n c i p i o s d e e l e c t r o f i s i o l o g a 1410 Gordon F. Tomaselli

2 2 5 . Las b r a d i a r r i t m i a s 1416 Gordon F. Tomaselli

2 2 6 . T a q u i a r r i t m i a s 1425 Francis Marchlinski

00 e 2 1 A t l a s d e a r r i t m i a s c a r d i a c a s e l 5 9 Ary L. Goldberger

^ ENFERMEDADES DEL CORAZN

2 2 7 . I n s u f i c i e n c i a c a r d i a c a y cor p u l m o n a l e 1443 Douglas L. Mann

2 2 8 . T r a s p l a n t e d e c o r a z n y c i r c u l a c i n a s i s t i d a a m e d i a n o y l a r g o p l a z o s 1455 Sharon A. Hunt

2 2 9 . C a r d i o p a t a s c o n g n i t a s d e l a d u l t o 1458 John S. Child

2 3 0 . C a r d i o p a t a s v a l v u l a r e s 1465 Patrick O'Gara, Eugene Braunwald

2 3 1 . M i o c a r d i o p a t a s y m i o c a r d i t i s 1481 Joshua Wynne, Eugene Braunwald

2 3 2 . E n f e r m e d a d e s d e l p e r i c a r d i o 1488 Eugene Braunwald

2 3 3 . T u m o r e s y t r a u m a t i s m o s d e l c o r a z n 1495 Eric H. Awtry, Wilson S. Colucci

2 3 4 . M a n i f e s t a c i o n e s c a r d i a c a s d e e n f e r m e d a d e s g e n e r a l i z a d a s 1498 Eric H. Awtry, Wilson S. Colucci

ENFERMEDADES VASCULARES

2 3 5 . P a t o g e n i a , p r e v e n c i n y t r a t a m i e n t o de la a t e r o e s c l e r o s i s 1501 Peter Libby

00 e 2 2 . A t l a s d e a t e r o e s c l e r o s i s e l71 Peter Libby

2 3 6 . S n d r o m e m e t a b l i c o 1509 Robert H. Eckel

2 3 7 . C a r d i o p a t a i s q u m i c a 1514 Elliot M. Antman, Andrew P. Selwyn, Eugene Braunwald, Joseph Loscalzo

2 3 8 . A n g i n a d e p e c h o i n e s t a b l e e i n f a r t o d e l m i o c a r d i o s i n e l e v a c i n d e S T 1527 Christopher P. Cannon, Eugene Braunwald

2 3 9 . I n f a r t o d e l m i o c a r d i o con e l e v a c i n d e l s e g m e n t o S T 1532 Elliott M. Antman, Eugene Braunwald

2 4 0 . I n t e r v e n c i n c o r o n a r i a p e r c u t n e a 1544 Donald S. Baim*

^ 0 e 2 3 A t l a s de i n t e r v e n c i n c o r o n a r i a p e r c u t n e a e l 7 3 Donald S. Baim

2 4 1 . E n f e r m e d a d v a s c u l a r h i p e r t e n s i v a 1549 Theodore A. Kotchen

2 4 2 . E n f e r m e d a d e s d e l a a o r t a 1563 Mark A. Creager, Joseph Loscalzo

2 4 3 . E n f e r m e d a d e s v a s c u l a r e s d e las e x t r e m i d a d e s 1568 Mark A. Creager, Joseph Loscalzo

2 4 4 . H i p e r t e n s i n p u l m o n a r '.' 1576 Stuart Rich

PARTE 10: Enfermedades del aparato respiratorio

f t D I A G N S T I C O DE T R A S T O R N O S R E S P I R A T O R I O S

2 4 5 . E s t u d i o d e l p a c i e n t e c o n e n f e r m e d a d e s r e s p i r a t o r i a s 1583 David A. Lipson, Steven E. Weinberger

2 4 6 . A l t e r a c i o n e s d e l a f u n c i n r e s p i r a t o r i a 1586 Steven E. Weinberger, llene M. Rosen

2 4 7 . P r o c e d i m i e n t o s d i a g n s t i c o s e n las e n f e r m e d a d e s r e s p i r a t o r i a s 1593 Scott Manaker, Steven E. Weinberger

00 e 2 4 . A t l a s d e i m a g e n o l o g a d e l t r a x e l 7 9 Patricia A. Kritek, John J. Reilly, Jr.

1 ENFERMEDADES DEL A P A R A T O R E S P I R A T O R I O

2 4 8 . A s m a 1596 Peter J. Barnes

2 4 9 . N e u m o n i t i s p o r h i p e r s e n s i b i l i d a d e i n f i l t r a d o s p u l m o n a r e s c o n e o s i n o f i l i a 1607 Joel N. Kline, Gary W. Hunninghake

2 5 0 . N e u m o p a t a s d e o r i g e n a m b i e n t a l 1611 Frank E. Speizer, John R. Baltnes

2 5 1 . N e u m o n a 1619 Lionel A. Mandell, Richard Wunderink

2 5 2 . B r o n q u i e c t a s i a s y a b s c e s o s p u l m o n a r e s 1629 Gregory Tino, Steven E. Weinberger

2 5 3 . F i b r o s i s q u s t i c a 1632 Richard C. Boucher

2 5 4 . N e u m o p a t a o b s t r u c t i v a c r n i c a 1635 John J. Reilly, Jr., Edwin K. Silverman, Steven D. Shapiro

2 5 5 . E n f e r m e d a d e s p u l m o n a r e s i n t e r s t i c i a l e s 1643 Talmadge E. King, Jr.

2 5 6 . T r o m b o s i s v e n o s a p r o f u n d a y t r o m b o e m b o l i a p u l m o n a r 1651 Samuel Z. Goldhaber

2 5 7 . T r a s t o r n o s d e p l e u r a y m e d i a s t i n o 1658 Richard W. Light

2 5 8 . T r a s t o r n o s d e l a v e n t i l a c i n 1661 Eliot A. Phillipson

2 5 9 . A p e a h p n i c a 1665 Neil J. Douglas

2 6 0 . T r a s p l a n t e d e p u l m n 1668 Elbert P. Trulock

^ PARTE 11 * Atencin de enfermos en estado crtico

A A T E N C I N DE ENFERMOS RESPIRATORIOS EN ESTADO CRTICO

2 6 1 . P r i n c i p i o s d e l a a t e n c i n d e e n f e r m o s e n e s t a d o c r t i co 1673 John P. Kress, Jesse B. Hall

2 6 2 . S n d r o m e d e d i f i c u l t a d r e s p i r a t o r i a a g u d a 1680 Bruce D. Levy, Steven D. Shapiro

2 6 3 . A p o y o v e n t i l a t o r i o m e c n i c o 1684 Edward P. Ingnito

A CHOQUE Y PARO CARDIACO

2 6 4 . E l p a c i e n t e e n c h o q u e 1689 Ronald V. Maier

2 6 5 . S e p t i c e m i a g r a v e y c h o q u e s p t i c o 1695 Robert S. Munford

2 6 6 . C h o q u e c a r d i g e n o y e d e m a p u l m o n a r 1702 Judith S. Hochman, David H. Ingbar

2 6 7 . C o l a p s o c a r d i o v a s c u l a r , p a r o c a r d i a c o y m u e r t e s b i t a 1707 Robert J. Myerburg, Agustn Castellanos

ATENCIN DE ENFERMOS NEUR0LGIC0S EN ESTADO CRTICO

2 6 8 . C o m a 1714 Alian H. Ropper

2 6 9 . C u i d a d o s i n t e n s i v o s n e u r o l g i c o s , i n c l u i d a s e n c e f a l o p a t a h i p x i c a - i s q u m i c a y h e m o r r a g i a s u b a r a c n o i d e a 1720 /. Claude Hemphill III, Wade S. Smith

URGENCIAS ONCOLGICAS

2 7 0 . U r g e n c i a s o n c o l g i c a s 1730 Rasim Gucalp, Janice P. Dutcher

PARTE 12: Enfermedades de los rones y vas urinarias

2 7 1 . B i o l o g a c e l u l a r y m o l e c u l a r de los r o n e s 1741 Alfred L. George, Jr., Eric G. Neilson

2 7 2 . A d a p t a c i n d e los r o n e s a l d a o i n t r n s e c o 1748 Raymond C. Harris, Eric G. Neilson

2 7 3 . I n s u f i c i e n c i a r e n a l a g u d a 1752 Kathleen D. Liu, Glenn M. Chertow

2 7 4 . N e f r o p a t a c r n i c a 1761 Joanne M. Bargman, Karl Skorecki

2 7 5 . Di l is is e n e l t r a t a m i e n t o de l a i n s u f i c i e n c i a r e n a l 1772 Kathleen D. Liu, Glenn M. Chertow

2 7 6 . T r a s p l a n t e e n e l t r a t a m i e n t o de l a i n s u f i c i e n c i a r e n a l 1776 Charles B. Carpenter, Edgar L. Milford, Mohamed H. Sayegh

2 7 7 . G l o m e r u l o p a t a s 1782 Julia B. Lewis, Eric G. Neilson

2 7 8 . N e f r o p a t a p o l i q u s t i c a y o t r o s t r a s t o r n o s t u b u l a r e s h e r e d i t a r i o s 1797 David J. Salant, Parul S. Patel

2 7 9 . T r a s t o r n o s t u b u l o i n t e r s t i c i a l e s d e l r i o n 1806 Alan S. L. Yu, Barry M. Brenner

2 8 0 . L e s i o n e s v a s c u l a r e s r e n a l e s 1811 Kamal F. Badr, Barry M. Brenner

2 8 1 . N e f r o l i t a s i s 1815 John R. Asplin, Fredric L. Coe, Murray J. Favus

2 8 2 . I n f e c c i o n e s u r i n a r i a s , p i e l o n e f r i t is y p r o s t a t i t i s 1820 Walter E. Stamm

2 8 3 . O b s t r u c c i n d e las v a s u r i n a r i a s 1827 Julin L. Seifter, Barry M. Brenner

PARTE 13 : Enfermedades de las vas gastrointestinales

E N F E R M E D A D E S DEL A P A R A T O D I G E S T I V O

2 8 4 . E s t r a t e g i a s d i a g n s t i c a s e n las e n f e r m e d a d e s g a s t r o i n t e s t i n a l e s 1831 William L. Hasler, Chung Owyang

2 8 5 . E n d o s c o p i a g a s t r o i n t e s t i n a l 1836 Louis Michel Wong-Kee-Song, Mark Topazian

00 e 2 5 . A t l a s d e v i d e o s d e e n d o s c o p i a g a s t r o i n t e s t i n a l e l 9 5 Louis Michel Wong-Kee-Song, Mark Topazian

2 8 6 . E n f e r m e d a d e s d e l e s f a g o 1847 Raj K. Goyal

2 8 7 . l c e r a p p t i c a y t r a s t o r n o s r e l a c i o n a d o s 1855 John Del Valle

2 8 8 . T r a s t o r n o s d e l a a b s o r c i n 1872 Henry J. Binder

2 8 9 . E n t e r o p a t i a s i n f l a m a t o r i a s 1886 Sonia Friedman, Richard S. Blumberg

2 9 0 . S n d r o m e d e c o l o n i r r i t a b l e 1899 Chung Owyang

2 9 1 . D i v e r t i c u l o s i s y t r a s t o r n o s a n o r r e c t a l e s c o m u n e s 1903 Susan L. Gearhart

2 9 2 . I n s u f i c i e n c i a v a s c u l a r m e s e n t r i c a 1910 Susan L. Gearhart

2 9 3 . O b s t r u c c i n i n t e s t i n a l a g u d a 1912 Susan L. Gearhart, William Silen

2 9 4 . A p e n d i c i t i s y p e r i t o n i t i s a g u d a s 1914 Susan L. Gearhart, William Silen

E N F E R M E D A D E S DEL H G A D O Y LAS V AS BIL IARES

2 9 5 . E s t u d i o d e l p a c i e n t e c o n e n f e r m e d a d h e p t i c a 1918 Marc Ghany, Jay H. Hoofnagle

2 9 6 . E s t u d i o d e l a f u n c i n h e p t i c a 1923 Daniel S. Pratt, Marshall M. Kaplan

2 9 7 . H i p e r b i l i r r u b i n e m i a s 1927 Alian W. Wolkoff

2 9 8 . H e p a t i t i s v r i c a a g u d a 1932 Jules L. Dienstag

2 9 9 . H e p a t i t i s p o r su s t an c ias t x i c a s y m e d i c a m e n t o s 1949 Jules L. Dienstag

3 0 0 . H e p a t i t i s c r n i c a 1955 Jules L. Dienstag

3 0 1 . H e p a t o p a t a a l c o h l i c a 1969 Mark E. Mailliard, Michael F. Sorrell

3 0 2 . C i r ros is y sus c o m p l i c a c i o n e s 1971 Bruce R. Bacon

00 e 2 6 . A t l a s d e b i o p s i a s h e p t i c a s e203 Jules L. Dienstag, Atul K. Bhan

3 0 3 . E n f e r m e d a d e s g e n t i c a s , m e t a b l i c a s e i n f i l t r a n t e s q u e a f e c t a n a l h g a d o 1980 Bruce R. Bacon

3 0 4 . T r a s p l a n t e h e p t i c o 1983 Jules L. Dienstag, Raymond T. Chung

3 0 5 . E n f e r m e d a d e s d e l a v e s c u l a b i l i a r y las v a s b i l i a r e s 1991 Norton J. Greenberger, Gustav Paumgartner

T R A S T O R N O S DEL PNCREAS

3 0 6 . E s t u d i o d e l p a c i e n t e c o n e n f e r m e d a d p a n c r e t i c a 2001 Phillip P. Toskes, Norton J. Greenberger

3 0 7 . P a n c r e a t i t i s a g u d a y c r n i c a 2005 Norton J. Greenberger, Phillip P. Toskes

PARTE 14: Trastornos del sistema inmunitar io, el tejido conjuntivo y las articulaciones

1 EL SISTEMA I N M U N I T A R I O EN LA SALUD Y EN LA E N F E R M E D A D

3 0 8 . I n t r o d u c c i n a l s i s t e m a i n m u n i t a r i o 2019 Barton F. Haynes, Kelly A. Soderberg, Anthony S. Fauci

3 0 9 . E l c o m p l e j o p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d 2045 Gerald T. Nepom

3 1 0 . I n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s 2053 Max D. Cooper, Harry W. Schroeder, Jr.

00 e 2 7 . E n f e r m e d a d e s c o n i n m u n o d e f i c i e n c a p r i m a r i a : c u a d r o s s u p l e m e n t a r i o s e207 Max D. Cooper, Harry W. Schroeder, Jr.

A T R A S T O R N O S POR LESIN I N M U N I T A R I A

3 1 1 . C u a d r o s a l r g i c o s , a n a f i l a x i a y m a s t o c i t o s i s s i s t m i c a ( g e n e r a l i z a d a ) 2061 K. Frank Austen

3 1 2 . A u t o i n m u n i d a d y e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n i t a r i a s 2071 Peter E. Lipsky, Betty Diamond

3 1 3 . L u p u s e r i t e m a t o s o g e n e r a l i z a d o 2075 Bevra Hannahs Hahn

3 1 4 . A r t r i t i s r e u m a t o i d e 2083 Peter E. Lipsky

3 1 5 . F i e b r e r e u m t i c a a g u d a 2092 Jonathan R. Carapetis

3 1 6 . Esc leros is ( e s c l e r o d e r m i a ) g e n e r a l i z a d a y t r a s t o r n o s r e l a c i o n a d o s 2096 John Varga

3 1 7 . S n d r o m e d e S j g r e n 2107 Haralampos M. Moutsopoulos

3 1 8 . E s p o n d i l o a r t r i t i s 2109 Joel D. Taurog

3 1 9 . S n d r o m e s d e las v a s c u l i t i s 2119 Carol A. Langford, Anthony S. Fauci

00 e 2 8 . A t l a s d e i m g e n e s c l n icas e n los s n d r o m e s v a s c u l t i c o s e209 Carol A. Langford, Anthony S. Fauci

3 2 0 . S n d r o m e d e B e h c e t 2132 Haralampos M. Moutsopoulos

3 2 1 . P o l i c o n d r i t i s r e c i d i v a n t e 2133 Carol A. Langford, Bruce C. Gilliland

3 2 2 . S a r c o i d o s i s 2135 Robert P. Baughman, Elyse E. Lower

3 2 3 . P o l i s e r o s t i s f a m i l i a r r e c u r r e n t e 2142 Daniel L. Kastner

3 2 4 . A m i l o i d o s i s '.' 2145 David C. Seldin, Martha Skinner

1 T R A S T O R N O S DE A R T I C U L A C I O N E S Y TEJ IDOS ADYACENTES

3 2 5 . E s t u d i o d e las e n f e r m e d a d e s a r t i c u l a r e s y m u s c u l o e s q u e l t i c a s 2149 John J. Cush, Peter E. Lipsky

3 2 6 . O s t e o a r t r o s i s 2158 David T. Felson

3 2 7 . G o t a y o t r a s a r t r o p a t a s p o r c r i s t a l e s 2165 H. Ralph Schumacher, Lan X. Chen

3 2 8 . A r t r i t i s i n f e c c i o s a 2169 Lawrence C. Madoff

3 2 9 . F i b r o m i a l g i a 2175 Carol A. Langford, Bruce C. Gilliland

3 3 0 . A r t r i t i s d e las e n f e r m e d a d e s g e n e r a l i z a d a s y o t r a s a r t r o p a t a s 2177 Carol A. Langford, Bruce C. Gilliland

3 3 1 . T r a s t o r n o s p e r i a r t i c u l a r e s d e las e x t r e m i d a d e s 2184 Carol A. Langford, Bruce C. Gilliland

PARTE 15 l Endocrinologa y metabol ismo

A E N D O C R I N O L O G A 3 3 2 . P r i n c i p i o s d e e n d o c r i n o l o g a 2187

/. Larry Jameson

3 3 3 . T r a s t o r n o s d e l a a d e n o h i p f i s i s y el h i p o t l a m o 2195 Shlomo Melmed, J. Larry Jameson

3 3 4 . T r a s t o r n o s d e l a n e u r o h i p f i s i s 2217 Gary L. Robertson

3 3 5 . T r a s t o r n o s d e la g l n d u l a t i r o i d e s 2224 /. Larry Jameson, Anthony P. Weetman

3 3 6 . E n f e r m e d a d e s d e la c o r t e z a s u p r a r r e n a l 2247 Gordon H. Williams, Robert G. Dluhy

3 3 7 . F e o c r o m o c i t o m a 2269 Hartmut PH. Neumann

3 3 8 . D i a b e t e s m e l l i t u s 2275 Alvin C. Powers

3 3 9 . H i p o g l u c e m i a 2305 Philip E. Cryer

3 4 0 . T r a s t o r n o s d e los t e s t c u l o s y d e l a p a r a t o r e p r o d u c t o r m a s c u l i n o 2310 Shalendar Bhasin, J. Larry Jameson

3 4 1 . A p a r a t o r e p r o d u c t o r d e l a m u j e r : i n f e r t i l i d a d y m t o d o s a n t i c o n c e p t i v o s 2324 Janet E. Hall

3 4 2 . T r a n s i c i n d e l a m e n o p a u s i a y h o r m o n o t e r a p i a p o s m e n o p u s i c a 2334 JoAnn E. Manson, Shari S. Bassuk

3 4 3 . T r a s t o r n o s d e la d i f e r e n c i a c i n s e x u a l 2339 John C. Achermann, J. Larry Jameson

3 4 4 . T u m o r e s e n d o c r i n o s d e l a p a r a t o g a s t r o i n t e s t i n a l y e l p n c r e a s 2347 Robert T. Jensen

3 4 5 . T r a s t o r n o s q u e a f e c t a n a m l t i p l e s s i s t e m a s e n d o c r i n o s 2358 Camilo Jimnez, Robert F. Gagel

T R A S T O R N O S DEL M E T A B O L I S M O OSEO Y M I N E R A L

3 4 6 . M e t a b o l i s m o s e o y m i n e r a l e n p e r s o n a s s a n a s y e n f e r m a s 2365 F. Richard Bringhurst, Marie B. Demay, Stephen M. Krane, Henry M. Kronenberg

3 4 7 . E n f e r m e d a d e s de las g l n d u l a s p a r a t i r o i d e s y o t r o s t r a s t o r n o s h i p e r c a l c i m i c o s e h i p o c a l c i m i c o s 2377 John T. Potts, Jr.

3 4 8 . O s t e o p o r o s i s 2397 Robert Lindsay, Felicia Cosman

3 4 9 . E n f e r m e d a d d e P a g e t y o t ras d isp las ias d e l h u e s o 2408 Murray J. Favus, Tamara J. Vokes

1 T R A S T O R N O S DEL M E T A B O L I S M O I N T E R M E D I A R I O

3 5 0 . T r a s t o r n o s d e l m e t a b o l i s m o d e las l i p o p r o t e n a s 2416 Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs

3 5 1 . H e m o c r o m a t o s i s 2429 Lawrie W. Powell

3 5 2 . P o r f i r i a s 2434 Robert J. Desnick, Kenneth H. Astrin

3 5 3 . T r a s t o r n o s d e l m e t a b o l i s m o d e p u r i n a s y p i r i m i d i n a s 2444 Robert L. Wortmann

3 5 4 . E n f e r m e d a d d e W i l s o n 2449 George J. Brewer

3 5 5 . E n f e r m e d a d e s p o r a l m a c e n a m i e n t o l i s o s m i c o 2452 Robert J. Hopkin, Gregory A. Grabowski

3 5 6 . E n f e r m e d a d e s p o r d e p s i t o d e g l u c g e n o y o t r o s t r a s t o r n o s h e r e d i t a r i o s d e l m e t a b o l i s m o d e los c a r b o h i d r a t o s 2457 Yuan-Tsong Chen

3 5 7 . C o n j u n t i v o p a t a s h e r e d i t a r i a s 2461 Darwin J. Prockop, Malwina Czarny-Ratajczak

3 5 8 . T r a s t o r n o s h e r e d i t a r i o s d e l m e t a b o l i s m o d e los a m i n o c i d o s e n a d u l t o s 2470 Nicola Longo

3 5 9 . D e f e c t o s h e r e d i t a r i o s d e l t r a n s p o r t e a t r a v s de las m e m b r a n a s 2474 Nicola Longo

0f e 2 9 . A t l a s d e m a n i f e s t a c i o n e s c l n icas d e e n f e r m e d a d e s m e t a b l i c a s e215 /. Larry Jameson

* PARTE 1 O ! Trastornos neurolgicos 1 D I A G N S T I C O DE LAS ENFERMEDADES N E U R 0 L G I C A S

3 6 0 . M e c a n i s m o s d e las e n f e r m e d a d e s n e u r o l g i c a s 2477 Stephen L. Hauser, M. Flint Beal

3 6 1 . Es tud io d e l p a c i e n t e con e n f e r m e d a d e s n e u r o l g i c a s 2484 Daniel H. Lowenstein, Joseph B. Martin, Stephen L. Huser

3 6 2 . E s t u d i o s d e i m g e n e s e n e n f e r m e d a d e s n e u r o l g i c a s 2489 William P. Dillon

00 e 3 0 . A t l a s d e n e u r o i m a g e n e255 Andre Furtado, William Dillon

0f G3 1. Estud ios e l e c t r o d i a g n s t i c o s de t r a s t o r n o s d e l s i s t e m a n e r v i o s o : EEG, p o t e n c i a l e s e v o c a d o s y EMG e261 Michael J. Aminoff

^0 e 3 2 . T c n i c a d e la p u n c i n l u m b a r e267 Elizabeth Robbins, Stephen L. Huser

XVII

A ENFERMEDADES DEL SISTEMA N E R V I O S O CENTRAL

3 6 3 . C o n v u l s i o n e s y e p i l e p s i a 2498 Daniel H. Lowenstein

3 6 4 . E n f e r m e d a d e s c e r e b r o v a s c u l a r e s 2513 Wade S. Smith, Joey D. English, S. Claiborne Johnston

3 6 5 . D e m e n c i a 2536 Thomas D. Bird, Bruce L. Miller

3 6 6 . E n f e r m e d a d d e P a r k i n s o n y o t r o s t r a s t o r n o s e x t r a p i r a m i d a l e s d e l m o v i m i e n t o 2549 Mahlon R. DeLong, Jorge L. Juncos

3 6 7 . T r a s t o r n o s d e l m o v i m i e n t o c o n h i p e r c i n e s i a 2560 C. Warren Olanow

3 6 8 . A t a x i a s 2565 Roger N. Rosenberg

3 6 9 . Esc leros is l a t e r a l a m i o t r f i c a y o t r a s e n f e r m e d a d e s d e l a n e u r o n a m o t o r a 2572 Robert H. Brown, Jr.

3 7 0 . T r a s t o r n o s d e l s i s t e m a n e r v i o s o a u t n o m o 2576 Phillip A. Low, John W. Engstrom

3 7 1 . N e u r a l g i a d e l t r i g m i n o , p a r l i s i s d e B e l l y o t r o s t r a s t o r n o s d e los p a r e s c r a n e a l e s 2583 M. Flint Beal, Stephen L. Hauser

3 7 2 . E n f e r m e d a d e s d e l a m d u l a e s p i n a l 2588 Stephen L. Hauser, Alian H. Ropper

3 7 3 . C o n c u s i n y o t r a s l e s i o n e s c r a n e o e n c e f l i c a s 2596 Alian H. Romper

3 7 4 . T u m o r e s p r i m a r i o s y m e t a s t s i c o s d e l s i s t e m a n e r v i o s o 2601 Stephen M. Sagar, Mark A. Israel

3 7 5 . Esc le ros is m l t i p l e y o t r a s e n f e r m e d a d e s d e s m i e l i n i z a n t e s 2611 Stephen L. Hauser, Douglas S. Goodin

3 7 6 . M e n i n g i t i s , e n c e f a l i t i s , a b s c e s o e n c e f l i c o y e m p i e m a 2621 Karen L. Roos, Kenneth L. Tyler

3 7 7 . M e n i n g i t i s c r n i c a y r e c u r r e n t e 2641 Walter J. Koroshetz, Morton N. Swartz

3 7 8 . E n f e r m e d a d e s c a u s a d a s p o r p r i o n e s 2646 Stanley B. Prusiner, Bruce L. Miller

T R A S T O R N O S NERVIOSOS Y MUSCULARES

3 7 9 . N e u r o p a t a p e r i f r i c a 2651 Vinay Chaudhry

3 8 0 . S n d r o m e d e G u i l l a i n - B a r r y o t r a s n e u r o p a t a s m e d i a d a s p o r m e c a n i s m o s i n m u n i t a r i o s 2667 Stephen L. Hauser, Arthur K. Asbury

3 8 1 . M i a s t e n i a g r a v e y o t r a s e n f e r m e d a d e s d e la u n i n n e u r o m u s c u l a r 2672 Daniel B. Drachman

3 8 2 . D i s t r o f i a s m u s c u l a r e s y o t r a s e n f e r m e d a d e s m u s c u l a r e s 2678 Robert H. Brown, Jr., Anthony A. Amato, Jerry R. Mendell

3 8 3 . P o l i m i o s i t i s , d e r m a t o m i o s i t i s y m i o s i t i s c o n c u e r p o s d e i n c l u s i n 2696 Marinos C. Dalakas

^ 0 e 3 3 . A s p e c t o s e s p e c i a l e s e n l a c o n s u l t a n e u r o l g i c a h o s p i t a l a r i a e271 S. Andrew Josephson, Martin A. Samuels

A S N D R O M E DE F A T I G A CRNICA 3 8 4 . S n d r o m e d e f a t i g a c r n i c a 2703

Stephen E. Straus

A T R A S T O R N O S PS IQUITRICOS

3 8 5 . B i o l o g a d e los t r a s t o r n o s p s i q u i t r i c o s 2705 Steven E. Hyman, Eric Kandel

3 8 6 . T r a s t o r n o s m e n t a l e s 2710 Victor I. Reus

ft A L C O H O L I S M O Y F A R M A C O D E P E N D E N C I A

3 8 7 . A l c o h o l y a l c o h o l i s m o 2724 Marc A. Schuckit

3 8 8 . A b u s o y d e p e n d e n c i a d e O p i o i d e s 2729 Marc A. Schuckit

3 8 9 . C o c a n a y o t r a s d r o g a s c o m u n e s 2733 Jack H. Mendelson, Nancy K. Mello

3 9 0 . A d i c c i n a la n i c o t i n a 2736 David M. Burns

P A R T E I l\ I n t o x i c a c i n , s o b r e d o s i s y envenenamiento

0jg e 3 4 . I n t o x i c a c i n p o r m e t a l e s p e s a d o s e277 Howard Hu

00 e 3 5 . I n t o x i c a c i n y s o b r e d o s i s m e d i c a m e n t o s a e281 Christopher H. Linden, Michael J. Burns, Mark B. Mycyk

3 9 1 . T r a s t o r n o s p r o d u c i d o s p o r m o r d e d u r a s d e s e r p i e n t e y p o r v e n e n o s d e a n i m a l e s m a r i n o s 2741 Paul S. Auerbach, Robert L. Norris

3 9 2 . I n f e s t a c i o n e s p o r e c t o p a r s i t o s y m o r d e d u r a s y p i c a d u r a s de a r t r p o d o s 2748 Richard J. Pollack, James H. Maguire

PARTE 18: Captulos electrnicos (e-chapters) de los colaboradores internacionales

^0 c 3 6 . B i o m a r c a d o r e s p u l m o n a r e s e n COPO e297 Peter J. Barnes

^ 0 e 3 7 . E n f e r m e d a d d e C h a g a s : a v a n c e s d i a g n s t i c o s y t e r a p u t i c o s r e c i e n t e s e303 Andrei C. Sposito, Jose A. F. Ramires

00 e 3 8 . La p o l i p l d o r a e307 K. Srinath Reddy, Nitish Naik, Ambuj Roy

00 e 3 9 . D N A m i t o c o n d r i a l y e n f e r m e d a d e s y r a s g o s h e r e d i t a r i o s e311 Karl Skorecki, Hanna Mandel

A C R N I M 0 S AC-1

A P N D I C E : V a l o r e s d e l a b o r a t o r i o d e i m p o r t a n c i a c l n ica A-l Alexander Kratz, Michael A. Pesce, Daniel J. Fink

NDICE I I

PARTE 9: Enfermedades del aparato cardiovascular

INTRODUCCIN A LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

217 Biologa bsica del aparato cardiovascular Joseph Loscalzo, Peter Libby, Eugene Braunwald

EL VASO S A N G U N E O ULTRAESTRUCTURA VASCULAR Los vasos sanguneos participan continuamente en la homeostasis y contri-buyen a la fisiopatologa de las enfermedades de casi todos los rganos y sis-temas. Por consiguiente, comprender los fundamentos de la biologa vascular representa una base slida para comprender la funcin normal de todos los rganos y sistemas y muchas enfermedades. Los vasos sanguneos ms peque-os, es decir, los capilares, constan de una sola capa de clulas endoteliales que se encuentran en yuxtaposicin ntima con clulas interpuestas similares a las de msculo liso y que se conocen comopericitos (fig. 217-1.4). A diferencia de los vasos de mayor tamao, los pericitos no recubren todo el microvaso para formar una vaina continua. Tpicamente las venas y las arterias tienen una estructura trilaminar (fig. 217-1B-E) . La ntima consta de una sola capa de c-lulas endoteliales que se contina con las de los lechos capilares. La capa media o tnica media, consta de capas de clulas de msculo liso; en las venas, esta capa puede contener algunas lminas de clulas de msculo liso (fig. 217- IB) . La capa externa o adventicia est formada por una matriz extracelular ms laxa que tiene interpuestos fibroblastos, mastocitos y terminaciones nerviosas. Las arterias de mayor calibre tienen su propia vasculatura, los vasa vasorum, que nutren las superficies externas de la tnica media. La adventicia de mu-chas venas supera el espesor de la ntima.

El tono de las arteriolas musculares regula la presin arterial y el flujo a travs de diversos lechos arteriales. Estas arterias ms pequeas tienen una tnica media relativamente gruesa con relacin a la adventicia (fig. 217-1C). Asimismo, las arterias musculares de tamao mediano contienen una tnica media prominente (fig. 217-ID) . La ateroesclerosis suele afectar este tipo de arteria muscular. Las arterias elsticas de mayor tamao tienen una tnica me-dia mucho ms estructurada que consta de bandas concntricas de clulas de msculo liso interpuestas con extractos de matriz extracelular rica en elastina formando una doble pared entre las capas continuas de clulas de msculo liso (fig. 217-1E). Las arterias de mayor tamao tienen una lmina elstica interna claramente delimitada que forma la barrera entre la ntima y la media. Una lmina elstica externa delimita la media de las arterias y la separa de la adventicia circundante.

ORIGEN DE LAS CLULAS VASCULARES La capa ntima de las arterias humanas a menudo contiene algunas clulas de msculo liso que residen bajo la monocapa de clulas endoteliales de los vasos. Es diferente el origen embrionario de las clulas de msculo liso en los diversos tipos de arteria. Algunas clulas de msculo liso de arterias de la parte superior del cuerpo se derivan de la cresta neural, en tanto que las arte-rias de la parte inferior del cuerpo por lo general contienen clulas de msculo liso derivadas del desarrollo de estructuras mesodrmicas contiguas, como los somitas. Pruebas recientes sugieren que la mdula sea origina tanto clulas endoteliales vasculares como de msculo liso, sobre todo en condiciones de reparacin de lesiones o formacin de lesiones vasculares. De hecho, la ca-pacidad de la mdula sea para reparar una monocapa endotelial lesionada contribuye al mantenimiento de la salud vascular y favorece la enfermedad ar-terial cuando este mecanismo de reparacin falla a consecuencia de estmulos nocivos o del envejecimiento. Los orgenes precisos de las clulas progenitoras endoteliales y mesenquimatosas o sus precursores de citoblastos (clulas ma-dre) siguen siendo tema de investigacin activa (caps. 66 a 68).

BIOLOGA DE LA CLULA VASCULAR Clula e n d o t e l i a l . La clula decisiva de la ntima vascular, es decir, la clu-la endotelial, desempea mltiples funciones tanto en condiciones de salud

como durante las enfermedades. Una de las ms evidentes es que el endotelio forma la interfaz entre los tejidos y el compartimiento sanguneo. Por tanto, debe regular la entrada de molculas y clulas en los tejidos de una manera selectiva. La capacidad de las clulas endoteliales para hacer las veces de una barrera permeable selectiva fracasa en muchos trastornos vasculares, incluidas la arteroesclerosis y la hipertensin. Esta deficiencia en la regulacin de la per-meabilidad selectiva tambin ocurre en el edema pulmonar y en otros estados que cursan con extravasacin capilar.

El endotelio tambin participa en la regulacin local del flujo sanguneo y del calibre de los vasos. Las sustancias endgenas producidas por las clulas endoteliales, como la prostaciclina, el factor hiperpolarizante derivado del en-dotelio y el xido ntrico (NO), proporcionan estmulos vasodilatadores tni-cos bajo condiciones fisiolgicas in vivo (cuadro 217-1) . Las alteraciones en la produccin o un catabolismo excesivo de xido ntrico afectan a la funcin vasodilatadora dependiente del endotelio y contribuye a una vasoconstriccin excesiva en diferentes estados patolgicos. En cambio, las clulas endoteliales tambin producen en una forma regulada potentes sustancias vasoconstricto-ras como la endotelina. La produccin excesiva de especies de oxgeno reacti-vo, como el anin superxido (02~), por las clulas endoteliales o de msculo liso en condiciones patolgicas (p. ej., exposicin excesiva a angiotensina II) favorece la tensin oxidativa local e inactiva el xido ntrico.

La monocapa endotelial contribuye de manera crtica a los procesos in-flamatorios que intervienen en las defensas del hospedador normal y en los estados patolgicos. El endotelio normal resiste al contacto prolongado con leucocitos sanguneos; sin embargo, cuando es activado por productos bac-terianos, como la endotoxina, o por las citocinas proinflamatorias liberadas durante la infeccin o la lesin, las clulas endoteliales expresan una serie de molculas de adhesin leucoctica que fijan diversas clases de leucocitos. Las clulas endoteliales al parecer reclutan selectivamente diferentes clases de leucocitos bajo condiciones patolgicas diferentes. La variedad de molculas de adhesin y quimiocinas que se generan durante los procesos bacterianos agudos tiende a reclutar granulocitos. En las enfermedades inflamatorias cr-nicas, como en la tuberculosis o en la ateroesclerosis, las clulas endoteliales expresan molculas de adhesin que favorecen el suministro de leucocitos mononucleares que de manera caracterstica se acumulan en estas circuns-tancias.

La monocapa endotelial tambin regula de manera dinmica la trombosis y la hemostasia. El xido ntrico, adems de sus propiedades vasodilatadoras, limita la activacin y la agregacin de las plaquetas. Al igual que el xido n-trico, la prostaciclina producida por las clulas endoteliales en condiciones normales no slo brinda un estmulo vasodilatador sino tambin antagoniza la activacin y la agregacin de plaquetas. La trombomodulina expresada en la superficie de las clulas endoteliales fija trombina a concentraciones bajas e in-hibe la coagulacin mediante la activacin de la va de la protena C, lo cual lleva a un mayor catabolismo de los factores de la coagulacin Va y Villa, im-pidiendo as la formacin de trombos. La superficie de las clulas endoteliales contiene glucosaminoglucanos de sulfato de heparn que aportan una capa de antitrombina endgena a la vasculatura. Las clulas endoteliales tambin par-ticipan de manera activa en la fibrinlisis y su regulacin. Expresan receptores para la activacin de plasmingeno y producen activador de plasmingeno hstico. A travs de la generacin local de plasmina, la monocapa endotelial normal favorece la lisis de los trombos recin formados.

Cuando son activadas por ejemplo, por citocinas inflamatorias, endotoxina bacteriana o angiotensina II, las clulas endoteliales producen cantidades sus-tantivas del principal inhibidor de la fibrinlisis, el inhibidor del activador del plasmingeno de tipo 1 (plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1). Por consi-guiente, en circunstancias patolgicas, la clula endotelial favorece la acumu-lacin de un trombo local en vez de combatirla. Los estmulos inflamatorios tambin inducen a la expresin del potente factor hstico procoagulante, que contribuye a la coagulacin intravascular diseminada en los pacientes con sepsis.

Las clulas endoteliales tambin participan en la fisiopatologa de diver-sas enfermedades mediadas por factores inmunitarios. La lisis de clulas en-doteliales mediada por complemento representa un ejemplo de lesin de los tejidos mediada por factores inmunitarios. En aloinjertos de rganos slidos,

1366 A. Capilar B. Vena C. Arteria muscular pequea

Pericito

Clula endotelial

Clula de msculo liso vascular

D. Arteria muscular de gran tamao E. Arteria elstica grande

Lmina elstica interna

Lmina elstica externa

Adventicia

FIGURA 217-1. E s q u e m a s d e las e s t r u c t u r a s d e d i v e r s o s t i p o s d e v a s o s s a n g u n e o s . A. I os capilares constan de un tubo endotelial en contacto con una poblacin discontinua de pericitos. B. Es tpico que las venas tengan capas medias delgadas y adventicias ms gruesas. C. Una arteria muscular pequea consta de una tnica media prominente. O. Las arterias musculares de mayor tamao tienen una capa media prominente con clulas de msculo liso embebidas en una matriz extracelular compleja, f. Las arterias elsticas ms grandes cuentan con capas circulares de tejido elstico que alternan con anillos concntricos de clulas de msculo liso.

cin de xido ntrico endotelial, como los agonistas colinrgicos acetilcolina y meta-colina. El mtodo tpico implica determinar cuantitativamente el cambio ocurrido en el dimetro de las coronarias en respuesta a una perfusin intracoronaria de estos fr-macos de accin rpida y de duracin bre-ve. Se puede valorar de manera no cruenta la funcin endotelial en la circulacin del antebrazo llevando a cabo la oclusin del flujo sanguneo de la arteria humeral con un esfigmomanmetro, despus de lo cual se desinfla el manguito y se mide me-diante ecografa la modificacin en el flujo sanguneo y el dimetro de la arteria hu-meral (fig. 217-2). Esta tcnica depende de los cambios en la liberacin endotelial de xido ntrico, dependiente de la fuerza de cizallamiento, tras el restablecimiento del flujo sanguneo y tambin del efecto de la adenosina liberada (transitoriamente) por el tejido isqumico en el antebrazo.

Tpicamente, el cambio en el dime-tro vascular detectado con estos mtodos cruentos e incruentos es aproximadamente de 10%. En los individuos con ateroescle-rosis declarada o factores de riesgo para la ateroesclerosis (sobre todo hipertensin, hipercolesterolemia, diabetes mellitus y ta-baquismo), estos estudios permiten detec-tar disfuncin endotelial, la cual se define por un cambio ms leve en el dimetro y en el caso extremo, una respuesta vasocons-trictora paradjica consecutiva al efecto di-recto de los agonistas colinrgicos sobre el tono vascular de la clula de msculo liso.

la presentacin de antgenos del complejo de histocompatibilidad extraos a las clulas endoteliales desencadena el rechazo inmunitario. Adems, la lesin endotelial mediada por factores inmunitarios contribuye en algunos pacientes a la prpura trombocitopnica trombtica al igual que en los pacientes con sndrome urmico hemoltico. Por consiguiente, adems de contribuir a las respuestas inmunitarias innatas, las clulas endoteliales participan de manera activa en las vertientes humoral y celular de la respuesta inmunilai ia.

Las clulas endoteliales tambin regulan el crecimiento de las clulas de msculo liso subyacentes. Los glucosaminoglucanos de sulfato de heparn elaborados por las clulas endoteliales pueden mantener vigilada la prolife-racin de msculo liso. En cambio, cuando se exponen a diversos estmulos nocivos, las clulas endoteliales elaboran factores de crecimiento y quimio-tcticos, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, que favorece la migracin y la proliferacin de clulas de msculo liso de los vasos. La falta de regulacin de la sntesis de estas molculas que estimulan el crecimiento fomenta la acumulacin de msculo liso en las enfermedades que cursan con hiperplasia arterial, incluidas la ateroesclerosis y la estenosis en endoprtesis vasculares.

Valorac in clnica de la f u n c i n e n d o t e l i a l . La funcin endotelial puede valo-rarse en forma incruenta o cruenta y tpicamente entraa valorar una medida del comportamiento endotelial in vivo, es decir, la vasodilatacin dependiente del endotelio. Mediante agonistas farmacolgicos o mecnicos, el endotelio es estimulado para liberar efectores moleculares en las etapas agudas, los cuales alteran el tono subyacente del msculo liso. Se puede valorar la funcin endo-telial por medios cruentos con el empleo de agonistas que estimulan la libera-

M H > l ; ? i m i FUNCIONES ENDOTELIALES EN LOS ESTADOS DE SALUD Y ENFERMEDAD F e n o t i p o h o m e o s t t i c o F e n o t i p o d i s f u n c i o n a l

Vasodilatacin Alteraciones en la dilatacin, Antitrombtico, vasoconstriccin

profibrinoltico Protrombtico, antifibrinoltico Antiinflamatorio Proinflamatorio Antiproliferativo Proproliferativo Antioxidante Prooxidante

CLULA DE MSCULO LISO VASCULAR La clula de msculo liso vascular, el principal tipo de clula que se encuen-tra en la capa media de los vasos sanguneos, tambin contribuye de manera activa a la fisiopatologa vascular. La contraccin y la relajacin de las clulas de msculo liso a nivel de las arterias musculares controla la presin arterial y por consiguiente, el flujo sanguneo regional y la poscarga que experimenta el ventrculo izquierdo (vase ms adelante en este captulo). El tono vasomotor de las venas, controlado por el tono de las clulas de msculo liso, regula la capacitancia del rbol venoso e influyen en la precarga que experimentan am-bos ventrculos. Las clulas de msculo liso en el vaso del adulto raras veces se reproducen. Esta latencia homeosttica de las clulas de msculo liso se modifica en condiciones de lesin o activacin inflamatoria de las arterias. La proliferacin y la migracin de clulas de msculo liso de las arterias contribu-yen a la aparicin de estenosis arteriales en la ateroesclerosis, a la remodelacin arterial que puede mantener y propagar la hipertensin y a la respuesta hiper-plsica de las arterias lesionadas por angioplastia o el despliegue de endoprte-sis. En la circulacin pulmonar, la migracin y la proliferacin de msculo liso contribuyen de manera decisiva a las enfermedades vasculares pulmonares que gradualmente ocurren en respuesta a estados de alto flujo persistente, como los cortocircuitos de izquierda a derecha. Esta vasculopata pulmonar representa un obstculo importante para el tratamiento de muchos pacientes con cardiopata congnita que son adultos.

Las clulas de msculo liso tambin secretan gran parte de la matriz extra-celular de los vasos. La produccin excesiva de colgeno y glucosaminoglu-canos contribuye a la remodelacin y a las alteraciones en las caractersticas biolgicas y biomecnicas de las arterias afectadas por la hipertensin o la ateroesclerosis. En las arterias elsticas de mayor calibre, la elastina sintetizada por las clulas de msculo liso mantiene no slo la estructura arterial normal sino tambin la funcin hemodinmica. La capacidad de las arterias de mayor calibre, como la aorta, para almacenar la energa cintica de la sstole favorece la perfusin de los tejidos durante la distole. La rigidez arterial que conlleva el envejecimiento o las enfermedades y que se manifiesta por una mayor presin diferencial, incrementa la poscarga del ventrculo izquierdo y es seal de un pronstico desfavorable.

Al igual que las clulas endoteliales, las clulas de msculo liso vascular no slo responden a estmulos vasomotores o inflamatorios elaborados por otros tipos de clulas sino que ellas mismas generan estos estmulos. Por ejemplo,

D e r e f e r e n c i a H i p e r e m i a

FIGURA 217-2. V a l o r a c i n d e la f u n c i n e n d o t e l i a l in vivo u t i l i z a n d o la o c l u -s i n y l i b e r a c i n d e l e s f i g m o m a n m e t r o . Al desinflarse el manguito, se vigilan los cambios en el dimetro (A) y el flujo sanguneo (B) de la arteria humeral con una sonda de ultrasonido ( O - (Reproducida con autorizacin de i. Vita, MD.)

cuando son estimulados por las endotoxinas bacterianas, las clulas de mscu-lo liso pueden elaborar gran cantidad de citocinas proinflamatorias, como la interleucina 6, al igual que menores cantidades de muchos otros mediadores proinflamatorios. Del mismo modo que las clulas endoteliales, con la acti-vacin inflamatoria, las clulas de msculo liso de las arterias producen me-diadores protrombticos, como el factor hstico, la protena antifibrinoltica PAI-1 y otras molculas que modulan la trombosis y la fibrinlisis. Las clulas de msculo liso tambin elaboran factores de crecimiento autocrino que am-plifican las respuestas hiperplsicas a la lesin arterial.

F u n c i o n e s d e la clula d e m s c u l o l iso vascu lar . La funcin principal de las clulas de msculo liso vascular es mantener el tono de los vasos. Estas clulas se contraen cuando son estimuladas por un aumento en la concen-tracin intracelular de calcio por la entrada de ste a travs de la membrana plasmtica y por la liberacin de calcio de las reservas intracelulares (fig. 217-3) . En las clulas vasculares de msculo liso, los canales de calcio tipo L dependiente de voltaje se abren con la despolarizacin de la membrana, lo cual es regulado por bombas de iones dependientes de energa como la Na +,K +-trifosfatasa de adenosina (adenosine triphosphatase, ATPasa) y por los canales inicos como el canal del K+ sensible a C a 2 + . Los cambios locales en la concentracin intracelular de calcio, denominados destellos de calcio, son resultado de la entrada de calcio a travs del canal de calcio dependiente de voltaje y son causados por la activacin coordinada de un conglomerado de canales de liberacin de calcio sensibles a la rianodina que se encuentran en el retculo sarcoplsmico (vase ms adelante en este captulo). Los deste-llos de calcio originan un incremento directo adicional en la concentracin intracelular de calcio y de manera indirecta aumentan la concentracin in-tracelular de calcio al activar los canales de cloruro. Adems, los destellos de calcio reducen la contractilidad al activar canales de potasio sensibles al calcio y de gran conductancia, hiperpolarizando la membrana celular y con ello limitando los incrementos adicionales en el calcio intracelular depen-dientes del voltaje.

Los agonistas bioqumicos tambin incrementan la concentracin intra-celular de calcio mediante la activacin de la fosfolipasa C dependiente de receptor con hidrlisis de fosfatidilinositol 4,5-difosfato y generacin de dia-cilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (inositol ,4,5-triphospluite, IP 3 ) . Estos derivados de lpido de membrana, a su vez, activan la proteincinasa C e incrementan la concentracin intracelular de calcio. Adems, el IP 3 se une a su receptor especfico que se encuentra en la membrana del retculo sar-coplsmico e incrementa la salida de calcio de esta reserva de calcio hacia el citoplasma.

La contraccin de la clula de msculo liso vascular es controlada prin-cipalmente por la fosforilacin de la cadena ligera de miosina, la cual, en el estado de equilibrio, depende del equilibrio entre las acciones de la cinasa de cadena ligera de miosina y la fosfatasa de la cadena ligera de miosina. La cinasa de la cadena ligera de miosina es activada por el calcio mediante la formacin del complejo calcio-calmodulina; con la fosforilacin de la cadena ligera de miosina por esta cinasa, se incrementa la actividad de la ATPasa de la miosina y se mantiene la contraccin. La fosfatasa de la cadena ligera de miosina des-fosforila la cadena ligera de miosina, disminuyendo la actividad de la ATPasa de miosina y la fuerza contrctil. La fosforilacin de la subunidad fijadora de miosina (thr695) de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina por la cinasa de Rho inhibe la actividad de la fosfatasa y desencadena la sensibilizacin al calcio del aparato contrctil. La cinasa de Rho en s es activada por la trifosfa-tasa de guanosina (guanosine triphosphatase, GTPasa) pequea RhoA, que es estimulada por factores de intercambio de guanosina e inhibida por las prote-nas que activan a la trifosfatasa de guanosina.

Tanto el monofosfato de adenosina (adenosine monophosphatc, AMP) c-clico como el monofosfato de guanosina (guanosine monophosphatc, GMP) cclico relajan las clulas de msculo liso vascular mediante mecanismos complejos. Los agonistas beta que actan a travs de sus receptores acopla-dos a la protena G activan la adenililciclasa para convertir trifosfato de ade-nosina (adenosine triphosphate, ATP) en AMP cclico; el xido ntrico y el pptido natriurtico auricular mediante una accin directa y a travs de un receptor acoplado a la protena G, respectivamente, activan la guanililciclasa para convertir trifosfato de guanosina (guanosine triphosphate, GTP) en GMP cclico. Estos medicamentos, a su vez, activan la proteincinasa A y la pro-teincinasa G, respectivamente, lo cual inactiva la cinasa de cadena ligera de la miosina y disminuye el tono de la clula de msculo liso vascular. Adems, la proteincinasa G interacciona de manera directa con el sustrato fijador de miosina, la subunidad de fosfatasa de cadena ligera de la miosina, aumentan-do la actividad de la fosfatasa y disminuyendo el tono vascular. Por ltimo, diversos mecanismos estimulan las reducciones en la concentracin de calcio de la clula de msculo liso vascular dependiente de xido ntrico y mediada por proteincinasa G, incluyendo la inactivacin de RhoA dependiente de la fosforilacin; disminuye la formacin de IP; la fosforilacin del sustrato de cinasa de GMP cclico relacionado con el receptor IP 3 , con la inhibicin sub-siguiente de las funciones del receptor IP 3 ; la fosforilacin de fosfolambn, que incrementa la actividad de la ATPasa de calcio y el secuestro de calcio en el retculo sarcoplsmico; y la estimulacin de la actividad de la ATPasa de calcio de la membrana plasmtica dependiente de la proteincinasa G, tal vez mediante la activacin de la Na + ,K + -ATPasa o la hiperpolarizacin de la membrana celular mediante la activacin de los canales de potasio depen-dientes de calcio.

1367

1368 NE, ET-1, Angli

Agonista beta

PIP2

DAG

3 CD O-CU Q_ CO

CD cD O r-> d i

o ' < cu

PKC

T Caldesmn Calponina

MLCP -

FIGU R A 217-3. R e g u l a c i n d e l a c o n c e n t r a c i n d e c a l c i o e n l a c l u l a d e m s c u -l o l iso v a s c u l a r y c o n t r a c c i n d e p e n d i e n t e d e l a A T P a s a d e l a a c t o m i o s i n a . NE, noradrenalina (norepinephrine); ET-1, endotelina 1; Angll, angiotensina II; PIP2, fosfatidilinositol 4,5-difosfato (phosphatidylnositol4,5-biphosphate); PLC, fosfolipasa C (phospholipaseQ; DAG, diacilglicerol; G, protena G; VDCC, canal del calcio depen-diente de voltaje (voltage-dependent calcium channel); IP3, inositol, 1,4,5-trifosfato; PKC, proteincinasa C; SR, retculo sarcoplsmico; N0, xido ntrico; ANP, pptido na-

triurtico auricular (atrial natriuretic peptide); pGC, guanililciclasa particular (particu-lar guanylyl cyclase); AC, adenililciclasa; sGC, guanilil ciclasa soluble (soluble guanylyl cyclase); PKG, proteincinasa G (protein kinase G); PKA, proteincinasa A (protein kinase A); MLCK, cinasa de la cadena ligera de la miosina (myosin light chain kinase); MLCP, fosfatasa de la cadena ligera de la miosina (myosin light chain phosphatase). (Con modificaciones, de B Berk, en Vascular Medicine, 3d ed, p 23. Philadelphia, Saunders, El-sevier, 2006; reproducida con autorizacin.)

Control de l t o n o d e la clula de mscu lo liso vascular . 1 tono de la clula de msculo liso vascular est controlado por el sistema nervioso autnomo y por el endotelio en mecanismos de control ntimamente regulados. Las neu-ronas autnomas entran en la capa media de los vasos sanguneos desde la adventicia y modulan el tono de la clula de msculo liso vascular en respuesta a barorreceptores y quimiorreceptores dentro del arco artico y los cuerpos carotdeos y en respuesta a los termorreceptores presentes en la piel. Estos componentes reguladores comprenden los arcos reflejos de accin rpida mo-dulados por los impulsos centrales que responden a los impulsos sensoriales (olfativos, visuales, auditivos y tctiles) lo mismo que a estmulos emociona-les. La regulacin autnoma del tono vascular est mediada por tres clases de nervios: simpticos, cuyos principales neurotransmisores son adrenalina y noradrenalina; parasimpticos, cuyo principal neurotransmisor es la acetilcoli-na; y no adrenrgicos/no colinrgicos, que incluyen dos subgrupos, nitrrgicos, cuyo principal neurotransmisor es el xido ntrico; y peptidrgicos, cuyos prin-cipales neurotransmisores son la sustancia P, el pptido intestinal vasoactivo, el pptido relacionado con el gen de la calcitonina y trifosfato de adenosina.

Cada uno de estos neurotransmisores se considera que son receptores espe-cficos en la clula de msculo liso vascular para modular el calcio intracelular y, en consecuencia, el tono contrctil. La noradrenalina activa los receptores alfa y la adrenalina activa los receptores alfa y beta (receptores adrenrgicos); en la mayora de los vasos sanguneos, la noradrenalina activa los receptores ce, que estn distales a la unin en las arterias grandes y los receptores a2 en las arterias pequeas y las arteriolas, lo que desencadena vasoconstriccin. La mayora de los vasos sanguneos expresan receptores adrenrgicos P2 en sus clulas de msculo liso vascular y responden a los agonistas beta mediante la relajacin dependiente de AMP cclico. La acetilcolina liberada por las neu-ronas parasimpticas se une a los receptores muscarnicos (de los cuales hay cinco subtipos, M j . 5 ) en las clulas de msculo liso vascular para producir relajacin de los vasos. Adems, el xido ntrico estimula las neuronas pre-sinpticas para liberar acetilcolina, la cual puede estimular la liberacin de xido ntrico por el endotelio. Las neuronas nitrrgicas liberan xido ntrico

producido por la sintasa de xido ntrico neuronal, lo cual ocasiona relajacin de la clula de msculo liso vascular a travs de los mecanismos dependientes e independientes del GMP cclico antes descritos. Todos los neurotransmiso-res peptidrgicos producen vasodilatacin potente, actuando en forma directa o mediante la liberacin de xido ntrico dependiente de endotelio para redu-cir el tono de la clula de msculo liso vascular. En el captulo 370 se describe la fisiologa molecular del sistema nervioso autnomo.

El endotelio modula el tono del msculo liso vascular por la liberacin di-recta de varios efectos, entre los que se incluyen xido ntrico, prostaciclina y factor hiperpolarizante derivado del endotelio, todos los cuales producen vasorrelajacin y la endotelina, que ocasiona vasoconstriccin. La liberacin de estos efectores endoteliales del tono de la clula de msculo liso vascular es estimulada por mediadores mecnicos (cizallamiento, tensin cclica, etc.) y bioqumicos (agonistas purinrgicos, agonistas muscarnicos y agonistas peptidrgicos), de manera que los mediadores bioqumicos actan a travs de receptores endoteliales especficos para cada clase.

Adems de estos moduladores paracrinos locales del tono de la clula de msculo liso vascular, existen mediadores de la circulacin sangunea que tambin afectan el tono y entre ellos se incluyen noradrenalina y adrenalina, vasopresina, angiotensina II, bradicinina y los pptidos natriurticos (ANP, BNP, CNP y DNP) segn se describi con anterioridad.

REGENERACIN VASCULAR El crecimiento de nuevos vasos sanguneos puede ocurrir en respuesta a tras-tornos como hipoxia crnica o isquemia de los tejidos. Los factores del creci-miento, entre los que se incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular, activan una cascada de seales que estimula la proliferacin endotelial y la formacin de estructura tubular, definida como angiognesis. El desarrollo de redes vasculares colaterales en el miocardio isqumico refleja este proceso y puede deberse a la activacin selectiva de clulas progenituras endoteliales, las cuales residen en la pared del vaso sanguneo o se albergan en el tejido isqumico irrigado por un vaso ocluido o muy estentico de la mdula sea.

CUADRO 217-2 G e n

POLIMORFISMOS GENTICOS EN LA FUNCIN VASCULAR Y EN EL RIESGO DE ENFERMEDAD A l e l o p o l i m o r f i c o I m p l i c a c i o n e s c l n icas

Receptores adrenrgicos alfa 0C-1A CX-2B OC-2C

Enzima convertidora de angiotensina (ACE)

Receptor a la angiotensina II tipo 1

Receptores adrenrgicos beta B-1

B-2

Receptor de la bradicinina B2

Sintasa de xido ntrico endotelial (eNOS)

Arg492Cys Glu9/G1712 A2cDcl3232-325

Polimorfismo por insercin/delecin en intrn 16

1166A->CAIa-Cys

Ser49Gly Arg389Gly

Arg16Gly

Glu27Gln Thrl64lle

Cys58Thr,Cys412Gly, Thr21Met

Nucletido se repite en los intrones4y 13,Glu298Asp

Thr785Cys

Ninguna Mayores episodios de CHD Diferencias tnicas en el riesgo de hiper-

tensin o de insuficiencia cardiaca Alelo D o genotipo DD-mayor

respuesta a inhibidores de la ACE; datos inconstantes para un mayor riesgo de cardiopata ateroesclertica, e hipertensin

Mayor respuesta a Ang II y mayor riesgo de hipertensin relacionada con embarazo

Aumento en la HR y riesgo de DCM Aumento en la insuficiencia cardiaca en

la raza negra Hipertensin familiar, aumento en el

riesgo de obesidad Hipertensin en diabetes tipo II en blancos Menor afinidad de agonistas y peor

pronstico para HF Mayor riesgo de hipertensin en

algunos grupos tnicos Ms episodios de MI y trombosis venosa

las lneas Z vara segn el grado de contraccin o es-tiramiento del msculo y flucta entre 1.6 y 2.2 |lm. Dentro de los confines de la sarcmera se encuentran bandas claras y oscuras alternantes, que confieren a las fibras miocrdicas su aspecto estriado en el examen con microscopio ptico. En el centro de la sarcmera se encuentra una banda oscura de longitud constante (1.5 um), la banda A, que es flanqueada por dos ban-das claras, las bandas I, las cuales tienen una longitud variable. La sarcmera del msculo cardiaco, al igual que la del msculo esqueltico, consta de dos series de miofilamentos entrelazados. Los filamentos ms grue-sos, que constan principalmente de la protena miosina, atraviesan la banda A. Tienen un dimetro de casi 10 nm (100 ), con extremos convergentes. Los filamentos ms delgados, que constan principalmente de actina, transcurren desde la lnea Z a travs de la banda 1 hacia la banda A. Tienen un dimetro aproximado de 5 nm (50 ) y una longitud de 1.0 pm. Por consiguiente, los filamentos gruesos y los delgados se superponen slo dentro de la banda A (oscura), en tanto que la banda I (clara) slo contiene filamentos delgados. En el exa-men con microscopio electrnico pueden verse puentes que se extienden entre los filamentos gruesos y delga-dos dentro de la banda A; stos constan de cabezas de miosina (vase ms adelante en este captulo) unidas* filamentos de actina.

Arteriopata coronaria incipiente

Wofo:CHD, cardiopata coronaria {coronary heart disease); HR, frecuencia cardiaca (heart rate); DCM, miocardiopata dilatada (dilatedcardiomyopathy); HF, insuficiencia cardiaca (heart failure); MI, infarto miocrdico (myocardial infarction); ECA, enzima convertidora de angiotensina (angiotensin-converting enzyme); eNOS, sintasa de xido ntrico endotelial (endothelial nitric oxide synthase). Fuente: derivado de B Shaefer et al: Heart Dis 5:129,2003.

La arteriognesis verdadera o el desarrollo de un nuevo vaso sanguneo que contiene las tres capas de clulas, normalmente no ocurre en el aparato car-diovascular de los mamferos. Los conocimientos recientes sobre los factores moleculares determinantes y las clulas progenitoras que pueden recapitular el desarrollo de novo de un vaso sanguneo es objeto de un estudio constante y de avance rpido (caps. 66 a 68).

FARMACOGENMICA VASCULAR En el ltimo decenio se han observado considerables avances en los esfuerzos por definir diferencias genticas subyacentes a diferencias individuales en las respuestas farmacolgicas vasculares. Muchos investigadores se han enfocado a los receptores y las enzimas relacionadas con la modulacin neurohumoral de la funcin vascular, as como enzimas hepticas que metabolizan medi-camentos que afectan el tono vascular. Los polimorfismos genticos, hasta ahora relacionados a menudo con diferencias en la respuesta vascular (pero no siempre), se relacionan con diferencias funcionales en la actividad o la expresin del receptor o la enzima de inters. Algunos de estos polimorfismos parecen expresarse de manera diferente en grupos tnicos especficos o segn el sexo del individuo. En el cuadro 217-2 se proporciona un resumen de los polimorfismos recin identificados que definen estas diferencias farmacoge-nmicas.

F U N D A M E N T O S CELULARES DE LA C O N T R A C C I N C A R D I A C A LA ULTRAESTRUCTURA CARDIACA Alrededor de tres cuartas partes del ventrculo constan de clulas de msculo estriado individuales (miocitos), que normalmente tienen una longitud de 60 a 140 pm y un dimetro de 17 a 25 pm (fig. 217-4A). Cada clula contiene mltiples filamentos de bandas cruzadas en forma de bastn (miofibrillas) que transcurren por toda la longitud de la clula y, a su vez, constan de estructu-ras que se repiten en serie: las sarcmeras. El citoplasma entre las miofibrillas contiene otros componentes celulares entre los que se incluyen el ncleo indi-vidual de ubicacin central, mltiples mitocondrias y el sistema de membrana intracelular: el retculo sarcoplsmico.

La sarcmera, unidad estructural y funcional de la contraccin, se en-cuentra entre dos lneas oscuras adyacentes, las lneas Z. La distancia entre

EL PROCESO CONTRCTIL El modelo de filamentos de deslizamiento de la contrac-cin muscular se basa en la observacin fundamental que tanto los filamentos gruesos como los delgados tie-nen una longitud global constante durante la contrac-cin y la relajacin. Con la activacin, los filamentos de actina son impulsados ms hacia la banda A. En el proceso, la banda A permanece con una longitud cons-tante, en tanto que la banda I se acorta y las lneas Z se desplazan entre s.

La molcula de miosina es una protena fibrosa compleja y asimtrica con una masa molecular de casi 500 000 Da; tiene una porcin en forma de bastn con una longitud de unos 150 nm (1 500 ) y una porcin globular (cabeza) en su extremo. Estas porciones globulares de la miosina forman los puentes entre las molculas de miosina y actina y son el sitio de la actividad de la ATPasa. Al formar el miofilamento grueso, que consta de aproximadamente 300 mo-lculas de miosina dispuestas en forma longitudinal, los segmentos de forma de bastn de la molcula de miosina se depositan en una forma ordenada, de manera polarizada, dejando las porciones globulares proyectadas hacia fuera de modo que pueden interaccionar con la actina para generar fuerza y acorta-miento (fig. 217-4B) .

La actina tiene una masa molecular de casi 47 000 Da. El filamento delgado consta de una hlice doble de dos cadenas de molculas de actina envueltas entre s en una molcula ms grande, la tropomiosina. Un grupo de protenas reguladoras (troponinas C, I y T) estn espaciadas a intervalos regulares en este filamento (fig. 217-5). En contraste con la miosina, la actina carece de actividad enzimtica intrnseca pero se combina en forma reversible con la miosina en la presencia de ATP y C a 2 + . El ion de calcio activa la ATPasa de la miosina, que a su vez desdobla ATP, la fuente de energa para la contrac-cin (fig. 217-5). La actividad de la ATPasa de miosina determina la rapidez de formacin y desdoblamiento de los puentes cruzados de actomiosina y, fi-nalmente, la velocidad de la contraccin muscular. En el msculo relajado, la tropomiosina inhibe esta interaccin. La tuina (fig. 217-4D) es una protena miofibrilar flexible de gran tamao que conecta a la miosina con la lnea Z. Su disfuncin contribuye a la elasticidad del corazn.

Durante la activacin del miocito cardiaco, el C a 2 + se adhiere a la troponi-na C y esto origina un cambio en la configuracin de la protena reguladora tropomiosina; esta ltima, a su vez, expone los sitios de interaccin de puen-tes cruzados de la actina (fig. 217-5). La interaccin iterativa entre las cabezas de miosina y los filamentos de actina se denomina ciclo de formacin de puen-tes, lo cual origina deslizamiento de la actina a lo largo de los filamentos de miosina, ocasionando finalmente un acortamiento muscular o generacin de tensin o ambos fenmenos a la vez. La separacin del ATP disocia luego el puente de miosina de la actina. En la presencia de ATP (fig. 217-5), los enlaces entre los filamentos de actina y miosina se forman y se rompen cclicamente mientras haya suficiente calcio; estos enlaces cesan cuando desciende el calcio

1370

MIOFIBRA

Tbulo T

FIGURA 217-4. A . Muestra los miocitos ramificantes que constituyen las miofibrillas cardiacas. B. Ilustra la participacin decisiva de la concentracin de [Ca 2 +] cambiante en el citosol miocrdico. Se mues-tran esquemticamente los iones de C a 2 + mientras entran a travs del canal del calcio que se abre en respuesta a la onda de despolarizacin que viaja por el sarcolema. Estos iones de calcio "detonan" la li-beracin de mayor cantidad de calcio por el retculo sarcoplsmico (SR) y de esta manera Inician un ci-clo de contraccin y relajacin. Tarde o temprano, la pequea cantidad de Ca 2 + que entra en la clula la abandona sobre todo a travs de un intercambiador de Na + /Ca 2 + , participando en menor grado la bomba sarcolmica de Ca 2 + . Se muestra la superposicin variable de actina-mosina durante la (B) sstole, cuando la concentracin de [Ca 2 +] es mxima y (Q en la distole, cuando la concentracin de [Ca 2 +] es mnima. D. Las cabezas de miosina, adheridas a los filamentos gruesos, interaccionan con los filamentos de actina delgados. (Reproducida de: LH Opie, Heart Physiology, reimpresa con autorizacin. Copyright LH Opie, 2004.)

por abajo de una concentracin crtica y el complejo troponina-tropomiosina una vez ms impide las interacciones entre los puentes cruzados de miosina y los filamentos de actina (fig. 217-6) .

El calcio intracitoplsmico es el mediador principal del estado inotrpico del corazn. La accin fundamental de la mayora de los frmacos que es-timulan la contractilidad miocrdica (estmulos inotrpicos positivos), que incluyen los glucsidos digitlicos y los agonistas adrenrgicos beta, radica en aumentar la concentracin de calcio en las cercanas de los miofilamentos, lo cual, a su vez, desencadena el ciclo de formacin de puentes. El aumento en el trfico de impulsos en los nervios adrenrgicos cardiacos estimula la contrac-tilidad miocrdica como consecuencia de la liberacin de noradrenalina por las terminaciones nerviosas adrenrgicas del corazn. La noradrenalina activa los receptores beta miocrdicos y a travs de la protena fijadora de nuclotido de guanina estimulado por G s , activa la enzima adenililciclasa, lo cual lleva a la formacin del segundo mensajero intracelular AMP cclico a partir de ATP

(fig. 217-6). F.l AMP cclico, a su vez, activa la proteincinasa A (protein kinase A, PKA), la cual fosforita el canal de C a 2 + en el sarcolema miocrdico, intensificando de esta manera la afluencia de calcio hacia el miocito. Ms adelante se analizan otras funciones de la proteincinasa A.

El retculo sarcoplsmico (sarcoplasmic reticulum, SR) (fig. 217-7) es una red compleja de canales intracelulares que se anastomosan y que revisten las miofibrillas. Sus tbulos re-vestidos de membrana y dispuestos en sentido longitudinal recubren ntimamente las superficies de sarcmeras indivi-duales que no tienen continuidad directa con el exterior de la clula. Sin embargo, muy relacionados con el SR, tanto desde el punto de vista estructural como funcional, se en-cuentran los tbulos transversales o el sistema T, formado por invaginaciones tubulares del sarcolema que se extienden hacia la fibra miocrdica a lo largo de las lneas Z, es decir, los extremos de los sarcmeros.

A C T I V A C I N CARDIACA En el estado inactivo, la clula cardiaca se encuentra elc-tricamente polarizada, es decir, el interior tiene una carga negativa con relacin al exterior de la clula, con un poten-cial transmembrana de -80 a -100 mV (cap. 224). El sarco-lema, que en estado de reposo en gran parte es impermea-ble al Na + , cuenta con una bomba estimuladora de Na + y K+ activada por ATP que saca Na + de la clula; esta bomba desempea una funcin decisiva para establecer el potencial de reposo. Por consiguiente, la | K + ] intracelular est relati-vamente elevada y la [Na +] est mucho ms baja, en tanto que, a la inversa, la [Na +] extracelular se encuentra elevada y la [ K + ] baja. Al mismo tiempo, en el estado de reposo, la [ C a 2 + ] extracelular excede con mucho a la [ C a 2 + ] intrace-lular libre.

Las cuatro fases del potencial de accin se ilustran en la figura 224-1 /. Durante la meseta del potencial de accin (fase 2), hay una lenta corriente hacia dentro a travs de los canales de C a 2 + tipo L en el sarcolema (fig. 217-7). La co-rriente de despolarizacin no slo se extiende a travs de la superficie de la clula sino que penetra en la parte profunda a travs del sistema tubular T ramificado. La cantidad ab-soluta de C a 2 + que atraviesa el sarcolema y el sistema T es relativamente pequea y por s misma al parecer es insufi-ciente para desencadenar la activacin completa del aparato contrctil. Sin embargo, esta corriente de C a 2 + desencadena la liberacin de cantidades mucho ms grandes de C a 2 + por el retculo sarcoplsmico, un proceso denominado liberacin de Ca2+ desencadenada por el calcio. Este ltimo es un factor importante que determina el [ C a 2 + ] intracitoplsmico y por tanto la contractilidad miocrdica.

El calcio es liberado del retculo sarcoplsmico a travs de un canal de liberacin de calcio, una isoforma cardia-ca del receptor a la rianodina (ryanodine receptor, RyR2), que controla el calcio intracitoplsmico y al igual que en las clulas de msculo liso vascular, lleva a cambios loca-les en la [ C a 2 + ] intracelular que se denominan destellos de calcio. Una serie de protenas reguladoras, entre las que se incluyen la calstabina 2, inhiben al receptor RyR2 y, de esta manera, la liberacin de C a 2 + por el retculo sarcoplsmico. La PKA disocia calstabina de RyR2, intensificando la libe-

racin de C a 2 + y con ello, la contractilidad miocrdica. Las concentraciones plasmticas excesivas de catecolaminas y la liberacin de noradrenalina por las neuronas simpticas cardiacas producen hiperfosforilacin de la PKA, lo cual lleva al agotamiento de RyR2 por la calstabina 2. Esto ltimo agota las reservas de Ca en el retculo sarcoplsmico y por consiguiente altera la contraccin cardiaca y desencadena insuficiencia cardiaca y tambin arrit-mias ventriculares.

El C a 2 + liberado por el retculo endoplsmico se difunde luego hacia las miofibrillas donde, segn ya se describi, se combina con troponina C (fig. 217-6) . Al reprimir el inhibidor de la contraccin, el C a 2 + activa el acorta-miento de los miofilamentos. Durante la repolarizacin, la actividad de la bomba de C a 2 + en el retculo sarcoplsmico, la ATPasa de C a 2 + del retculo sarcoplsmico ( S E R C A , A ) , reacumula C a 2 + en contra de un gradiente de concentracin y el C a 2 + es almacenado en el retculo sarcoplsmico por su adherencia a una protena, la calsecuestrina. Esta reacumulacin de C a 2 + es

FIGURA 217-5. C u a t r o p a s o s e n la c o n t r a c c i n y r e l a j a c i n d e l m s c u l o c a r d i a c o . En el msculo relajado (arriba a la izquierda), el ATP unido al enlace cruzado de miosina disocia los filamentos gruesos y delgados. P a s o 1: la hidrlisis del ATP unido a la miosina por el sitio de ATPasa en la cabeza de la miosina transfiere la ener-ga qumica del nucletido al enlace cruzado activado [arriba a la derecha). Cuando es baja la concentracin citoslica de Ca 2 + , como en el msculo relajado, la reaccin no puede proceder debido a que la tropomiosina y el complejo de troponina en el filamento delgado no permiten que los sitios activos en la actina interaccionen con los enlaces cruzados. Por tanto, aun cuando estn energizados los enlaces cruzados, no pueden interaccio-nar con la actina. P a s o 2: cuando la unin de C a 2 + a la troponina C ha expuesto los sitios activos en el filamento delgado, la actina interacciona con los enlaces cruzados de miosina para formar un complejo activo {abajo a la derecha) en el cual la energa derivada del ATP es retenida en el enlace cruzado unido a la actina, cuya orien-tacin an no se ha desviado. P a s o 3: el msculo se contrae cuando el ADP se disocia del enlace cruzado. Este paso lleva a la formacin de un complejo de rigor de baja energa [abajo a la izquierda) en el cual la energa qumica derivada de la hidrlisis del ATP se ha consumido para realizar el trabajo mecnico (el movimiento de "remado" del enlace cruzado). P a s o 4: el msculo vuelve a su estado de reposo y el ciclo termina cuando una nueva molcula de ATP se une al complejo de rigor y disocia el enlace cruzado del filamento delgado. Este ciclo contina hasta que el calcio se disocia de la troponina C en el filamento delgado, lo cual hace que las protenas contrctiles regresen al estado de reposo con el enlace cruzado en el estado energizado. ATP, trifosfato de ade-nosna, ATPasa, trifosfatasa de adenosina; ADP, difosfato de adenosina. (DeAM Katz: Heart failure: Cardiac function and dysfunction, en Atlas of Heart Diseases, 3d ed, W5 Colucci (ed). Philadelphia, Current Medicine, 2002. Reproducida con autorizacin.)

un proceso que requiere energa (ATP) y que reduce la [ C a 2 + ] citoplsmica a un nivel que inhibe las interacciones de actomiosina que intervienen en la contraccin y con ello desencadenan relajacin miocrdica. Asimismo, hay un intercambio de C a 2 + por Na + en el sarcolema (fig. 217-7) , que re-duce la [ C a 2 + ] citoplsmica. La PKA dependiente de AMP cclico fosforila la protena del retculo sarcoplsmico fosfolambano; esta ltima, a su vez, permite la activacin de la bomba de C a 2 + e incrementa as la captacin de C a 2 + por el retculo sarcoplsmico, acelerando la tasa de relajacin y proporcionando mayores cantidades de calcio en el retculo sarcoplsmico para la liberacin mediante la despolarizacin subsiguiente, estimulando as la contraccin.

As pues, la combinacin de la membrana celular, los tbulos transversa-les y el retculo sarcoplsmico, con su capacidad para transmitir el potencial de accin y para liberar y luego reacumular C a 2 + , desempean una funcin importante en la contraccin y relajacin rtmica del msculo cardiaco. Las alteraciones genticas o farmacolgicas de cualquier componente, cualquiera que sea su causa, alteran estas funciones.

CONTROL DEL FUNCIONAMIENTO Y EL GASTO CARDIACOS La magnitud del acortamiento del msculo cardiaco y, por tanto, el volumen sistlico del ventrculo del corazn ileso depende de tres influencias impor-tantes: 1) la longitud del msculo al inicio de la contraccin, es decir, la pre-carga; 2) la tensin que debe generar el msculo durante la contraccin, es decir, la poscarga, y 3) la contractilidad del msculo, es decir, la magnitud y la velocidad de acortamiento a una determinada precarga y poscarga. Los

principales factores que determinan la precarga, la poscarga y la contractilidad se muestran en el cuadro 217-3.

Impor tanc ia de la l o n g i t u d muscu lar ( p r e c a r g a ) . La precarga determina la longitud de las sarc-meras al inicio de la contraccin. La longitud de las sarcmeras durante la contraccin ms intensa es de aproximadamente 2.2 um. A esta longitud, las dos series de miofilamentos se configuran de manera que proporcionan la mxima rea para su interaccin. La longitud de la sarcmera tambin regula la magnitud de la activacin del sistema contrctil, es decir, su sensibilidad al C a . De acuerdo con este concepto, denominado activa-cin dependiente de la longitud, la sensibilidad del miofilamento al C a 2 + tambin es mxima a una longitud ptima de la sarcmera.

La relacin entre la longitud inicial de las fi-bras musculares y la fuerza desarrollada tiene una importancia primordial para el funcionamiento del msculo cardiaco. Esta relacin constituye la base de la ley de Starling del corazn, la cual seala que, dentro de ciertos lmites, la fuerza de la contraccin ventricular depende de la longitud telediastlica del msculo cardiaco en el corazn ileso que ms tarde se relaciona ntimamente con el volumen telediastlico ventricular.

F u n c i o n a m i e n t o card iaco. La presin teledias-tlica o "de llenado" ventricular a veces se utiliza como un sustitutivo del volumen telediastlico. En los preparados de corazn y cardiopulmo-nares, el volumen sistlico vara directamente de acuerdo con la longitud telediastlica de la fibra (precarga) e inversamente con la resistencia arterial (poscarga) y a medida que se torna in-suficiente el corazn, es decir, conforme declina su contractilidad, descarga un volumen sistlico progresivamente ms pequeo a partir de un vo-lumen telediastlico normal o incluso elevado. La relacin entre la presin telediastlica ven-tricular y el trabajo sistlico del ventrculo (la curva de funcin ventricular) proporciona una definicin til del nivel de contractilidad del co-

razn en el organismo ileso. El incremento en la contractilidad se acompaa de un desplazamiento en la curva de la funcin ventricular hacia arriba y a la izquierda (mayor trabajo sistlico a cualquier nivel de presin telediast-lica ventricular o menor volumen telediastlico a cualquier nivel de trabajo sistlico), en tanto que un desplazamiento hacia abajo y a la derecha carac-teriza a la depresin de la contractilidad (fig. 217-8) .

Poscarga ven t r i cu la r . En el corazn ileso, al igual que en el msculo cardiaco aislado, la magnitud (y velocidad) de acortamiento de las fibras del msculo ventricular a cualquier nivel de precarga y de contractilidad miocrdica guar-dan una relacin inversa con la poscarga, es decir, la carga que se opone al acortamiento. En el corazn ileso, la poscarga se define como la tensin desa-rrollada en la pared ventricular durante la expulsin. La poscarga es determi-nada por la presin artica y tambin por el volumen y el espesor de la cavidad ventricular. La ley de Laplace indica que la tensin de la fibra miocrdica es una funcin del producto de la presin ventricular intracavitaria y el radio ventricular divididos entre el espesor de la pared. Por tanto, a un determinado nivel de presin artica, la poscarga ejercida sobre un ventrculo izquierdo dilatado es ms alta que en un ventrculo de tamao normal. A la inversa, a la misma presin artica y el mismo volumen diastlico ventricular, la poscar-ga en un ventrculo hipertrfico es menor que la de una cavidad normal. La presin artica, a su vez, depende de la resistencia vascular perifrica, de las caractersticas fsicas del rbol arterial y del volumen de sangre que contiene al inicio de la expulsin.

La poscarga ventricular regula de manera crtica el rendimiento cardiovas-cular (fig. 217-9). Como ya se mencion, las elevaciones tanto en la precarga como en la contractilidad aumentan el acortamiento de la fibra miocrdica, en

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1372 - AGONISTA ADRENRGICO BETA

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Metabolismo Gluclisis Liplisis Ciclo del citrato

ATP

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Troponina C

CD

ADP I P

AUMENTADA 1. Tasa de contraccin

2. Fuerza mxima s

3. Tasa de relajacin

Tiempo Pauta de contraccin

FIGURA 217-6. S i s t e m a s d e s e a l e s q u e i n t e r v i e n e n e n los e f e c t o s p o s i t i -v o s i n o t r p i c o s y l u s t r o p o s ( d e r e l a j a c i n a c e n t u a d a ) d e l a e s t i m u l a c i n a d r e n r g i c a b e t a . Cuando el agonista adrenrgico beta interacciona con el re-ceptor beta, una serie de cambios mediados por la protena G lleva a la activacin de la adenililciclasa y la formacin de monofosfato de adenosina cclico (cAMP). Este ltimo acta a travs de la proteincinasa A para estimular el metabolismo {izquierda) y para fosforilar la protena del canal del calcio (derecha) El resultado es una mayor probabilidad de abertura del canal del calcio, incrementando de esta manera el desplazamiento de iones de calcio hacia el interior a travs del tbulo T del sarcolema (SL). Estos iones de calcio liberan ms calcio del retculo sarcoplsmico (SR) e incrementan el C a 2 + citoslico y activan a la troponina C. Los iones de calcio tambin aumentan la tasa de degradacin de trifosfato de adenosina (ATP) en difosfato de adenosina (ADP) y fosfato inorgnico (inorganic phosphate, Pi). La mayor actividad de la ATPasa de miosina explica la mayor fre-cuencia de contraccin, con un incremento en la activacin de troponina C que explica el aumento en el desarrollo de la fuerza mxima. Una mayor tasa de re-lajacin es explicable porque el cAMP tambin activa la protena fosfolambano, situada en la membrana del SR, que controla la rapidez de captacin de calcio en el SR. Este ltimo efecto explica la relajacin acentuada (efecto lustropo). P, fosforilacin (phosphorylation); PL, fosfolambano (phospholamban); Tnl, troponi-na I. (Con modificaciones de LH Opie, Heart Physiology, reimpresa con autorizacin. Copyright LH Opie, 2004.)

Intercambiador de Na+/Ca2+

Tbulo en T

Bomba de Ca2* de la membrana plasmtica

Bomba de Na*

Extracelular

Linea en Z Troponina C Filamento Protenas delgado contrctiles

Filamento grueso

FIGURA 217-7. L o s f l u j o s d e C a 2 * y las e s t r u c t u r a s f u n d a m e n t a l e s q u e i n t e r -v i e n e n e n e l a c o p l a m i e n t o d e l a e x c i t a c i n y l a c o n t r a c c i n c a r d i a c a . Las flechas denotan la direccin de los flujos de Ca 2 + . El grosor de cada flecha indica la magnitud del flujo de calcio. Dos ciclos de calcio regulan el acoplamiento de la excitacin y la contraccin al igual que la relajacin. El ciclo ms grande ocurre completamente dentro de la clula e implica la entrada y salida de iones de calcio del retculo sarcoplsmico, al igual que la fijacin de calcio a la troponina C y su liberacin. El ciclo de calcio extracelular ms pequeo ocurre cuando este catin se desplaza hacia dentro y hacia fuera de la clula. El potencial de accin abre los canales de calcio de la membrana plasmtica y permite la entrada pasiva del calcio hacia la clula desde el lquido extracelular (flecha A) Slo una pequea porcin del calcio que entra en la clula activa directamente las protenas con-trctiles (flecha Al) El ciclo extracelular se concluye cuando el calcio es transpor-tado en forma activa de nuevo al lquido extracelular a travs de dos flujos en la membrana plasmtica mediados por el intercambiador de sodio y calcio (flecha B1) y la bomba de calcio de la membrana plasmtica (flecha B2). En el ciclo del calcio intracelular, la liberacin pasiva de calcio ocurre a travs de los conductos en las cisternas (flecha Q e inicia la contraccin; la captacin activa de calcio por la bomba de calcio de la red sarcotubular (flecha D) relaja al corazn. La difusin de C a 2 + en el retculo sarcoplsmico [flecha G) regresa este catin activador a las cisternas, donde es almacenado en un complejo con calsecuestrina y otras prote-nas jadoras de calcio. El C a 2 + liberado del retculo sarcoplsmico inicia la sstole cuando se une a la troponina C (flecha E). La disminucin de la concentracin citoslica de calcio por el retculo sarcoplsmico (SR) hace que este ion se disocie de la troponina (flecha F) y relaje al corazn. El C a 2 + tambin puede desplazarse entre las mitocondrias y el citoplasma (H). (Con adaptaciones, de Katz, reproducida con autorizacin.)

tanto que los incrementos en la poscarga lo reducen. La magnitud del acor-tamiento de la fibra miocrdica y el tamao del ventrculo izquierdo son los factores que determinan el volumen sistlico. Un incremento en la presin arterial desencadenado por la vasoconstriccin, por ejemplo, aumenta la pos-carga, lo cual se opone al acortamiento de la fibra miocrdica y reduce el vo-lumen sistlico.

Cuando se altera la contractilidad miocrdica y se dilata el ventrculo, au-menta la poscarga (ley de Laplace) y limita el gasto cardiaco. El incremento en la poscarga tambin se debea estmulos neuralesy humorales que ocurren en respuesta a un descenso en el gasto cardiaco. Este aumento en la poscarga reduce ms el gasto cardiaco e incrementa as el volumen sistlico e inicia un ciclo vicioso, sobre todo en pacientes con cardiopata isqumica y un li-mitado aporte de oxgeno al miocardio. El tratamiento con vasodilatadores

ejerce el efecto opuesto; al reducir la poscarga, aumenta el gasto cardiaco (cap. 227).

En circunstancias normales, las diversas influencias que actan sobre el funcionamiento cardiaco antes enunciadas, interaccionan de una manera compleja para mantener el gasto cardiaco a un nivel apropiado a las necesi-dades de los tejidos metabolizantes (fig. 217-9); la interferencia en un solo mecanismo puede no influir en el gasto cardiaco. Por ejemplo, una reduccin moderada del volumen sanguneo o la prdida de la contribucin de las aur-culas a la contraccin ventricular ordinariamente puede mantenerse sin una disminucin en el gasto cardiaco en reposo. En estas circunstancias, otros fac-tores, como los incrementos en la frecuencia de los impulsos de los nervios adrenrgicos al corazn, en la frecuencia cardiaca y en el tono venoso, servi-rn de mecanismos de compensacin y mantendrn el gasto cardiaco en un individuo normal.

CUADRO 217-3 FACTORES QUE DETERMINAN EL VOLUMEN SISTLICO I . P r e c a r g a v e n t r i c u l a r

A. Volumen sanguneo B. Distribucin del volumen sanguneo

1. Posicin del cuerpo 2. Presin intratorcica 3. Presin intrapericrdica 4. Tono venoso 5. Accin de bombeo de msculos esquelticos

C. Contraccin auricular I I . P o s c a r g a v e n t r i c u l a r

A. Resistencia vascular perifrica B. Elasticidad del rbol arterial C. Volumen sanguneo arterial D. Tensin de la pared ventricular

1. Radio ventricular 2. Espesor de la pared ventricular

I I I . C o n t r a c t i l i d a d m i o c r d i c a 0 A. [Ca 2 +] intramiocrdica Ti B. Actividad de nervio adrenrgico cardiaco Tib C. Catecolaminas en la circulacin Tib D. Frecuencia cardiaca lib E. Frmacos inotrpicos exgenos T F. Isquemia miocrdica I G. Muerte celular miocrdica (necrosis, apoptosis, autofagia) i H. Alteraciones en las protenas sarcomricas y citoesquelticas I

1. Genticas 2. Sobrecarga hemodinmica

I. Fibrosis miocrdica i J. Sobrexpresin crnica de neurohormonas i K. Remodelacin ventricular 4-L. Hipertrofia miocrdica crnica y/o excesiva -l

" Las flechas indican efectos direccionales de los factores que determinan la contractilidad. b La contractilidad aumenta al principio pero ms tarde disminuye.

Ejercic io. La respuesta integrada al ejercicio ilustra las interacciones entre los tres factores que determinan el volumen sistlico, es decir, la precarga, la poscarga y la contractilidad (fig. 217-8). La hiperventilacin, la accin de bombeo de los msculos durante el ejercicio y la venoconstriccin durante el ejercicio aumentan el retorno venoso y por consiguiente el llenado ventri-cular y la precarga (cuadro 217-3). En forma simultnea, el incremento en el trnsito de impulsos nerviosos adrenrgicos al miocardio, la mayor concen-tracin de catecolaminas en la circulacin sangunea y la taquicardia que se presentan durante el ejercicio, se combinan para aumentar la contractilidad del miocardio (fig. 217-8, curvas i y 2) y en conjunto elevan el volumen sis-tlico y el trabajo sistlico, sin cambio o incluso con una reduccin en la presin y en el volumen telediastlico (fig. 217-8, puntas A y B). La vasodi-latacin ocurre en los msculos durante el ejercicio, lo cual por tanto tiende a limitar el incremento en la presin arterial que de otra manera ocurrira a medida que el gasto cardiaco se elevase a niveles hasta de cinco veces mayor que los niveles bsales durante el ejercicio mximo. Esta vasodilatacin final-mente permite alcanzar un gasto cardiaco muy elevado durante el ejercicio, a una presin arterial slo moderadamente ms elevada que en el estado en reposo.

VALORACIN DEL FUNCIONAMIENTO CARDIACO Diversas tcnicas pueden definir las alteraciones del funcionamiento car-diaco en la prctica. El gasto cardiaco y el volumen sistlico pueden estar deprimidos en pacientes con insuficiencia cardiaca, pero no raras veces es-tas variables se encuentran dentro de lmites normales en este trastorno. Un ndice un poco ms sensible del funcionamiento cardiaco es la fraccin de expulsin, es decir, el cociente de volumen sistlico a volumen telediastlico (valor normal = 67 8%), el cual a menudo est reducido en la insuficiencia cardiaca sistlica, aun cuando el volumen sistlico en s sea normal. Como alternativa, la elevacin anormal en el volumen telediastlico ventricular (valor normal = 75 + 20 ml /m 2 ) o el volumen telesistlico (valor normal = 25 7 ml /m 2 ) significan alteracin en la funcin sistlica del ventrculo iz-quierdo.

Las tcnicas incruentas, en particular la ecocardiografa lo mismo que la gammagrafa y la resonancia magntica (magnetic resonance imaging, MRI) cardiaca (cap. 222), son de gran utilidad en la valoracin clnica de la funcin miocrdica. Permiten determinar los volmenes telesistlico y telediastlico, la fraccin de expulsin y la tasa de acortamiento sistlico y tambin valo-rar el llenado ventricular (vase ms adelante en este captulo) al igual que la contraccin y relajacin regional. Estas ltimas determinaciones son muy

FIGURA 217-8. L a s i n t e r r e l a c i o n e s e n t r e las i n f l u e n c i a s s o b r e e l v o l u m e n t e -l e d i a s t l i c o v e n t r i c u l a r ( E D V ) a travs de la distensin del miocardio y el estado contrctil del mio