1

FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS Sistemul nervos:

� coordonează funcţia tuturor organelor; � are rol în reglarea funcţiilor în relaţiile organismului cu mediul; � rol de integrare; � este sediul multor efecte medicamentoase.

Siatemul nervos – este format din totalitatea formaţiunilor, a căror structura de bază este reprezentată de ţesutul nervos. Sistemul nervos:

� coordonează funcţia tuturor organelor; � are rol în reglarea funcţiilor în relaţiile organismului cu mediul; � rol de integrare; � este sediul multor efecte medicamentoase.

Elementul structural fundamental este neuronul. Sistemul nervos este constituit din aproximativ 100 de miliarde de neuroni. Clasificarea Sistemului nervos din punct de vedere anatomic: - SNC- sistem nervos central- reprezintă partea principală a sistemului nervos şi se ocupă cu prelucrarea informaţiei venită de la receptori (vizuali ,tactili, de durere) - este format din măduva spinării şi encefal (protejate de coloana vertebrală şi cutia craniană) - SNP – sistemul nervos periferic - cuprinde totalitatea fibrelor nervoase şi a ganglionilor cu aşezare extranevraxială ,dar în strînsă legătură cu acestea. Aceste fibre intră în alcătuirea nervilor spinali -31 de perechi şi a nervilor cranieni 12 perechi Clasificarea sistemului nervos din punct de vedere funcţional: Sistemul nervos este împărţit în două componente:. -Sistemul nervos somatic- sau al vieţii de relaţie, cu rol în a stabili relaţiile dintre organism şi mediul extern prin două modalităţi senzitivosenzorială sau somatosenzitivă, respectiv somatomotorie voluntară sau automată.Sistemul nervos somatic este asociat cu controlul voluntar al mişcărilor prin acţiunea muşchilor scheletici cît şi recepţia stimulilor externi( stimuli termici , mecanici etc.)Este format din fibre aferente care duc informaţiile de la surse externe spre SNC şi fibre eferente care duc impulsurile nervoase de la SNC la muşchi. -Sistemul nervos vegetativ- sau autonom este sistemul prin care se coordonează şi se dirijează activitatea viscerelor, printr-o modalitate viscerosenzitivă, cu rol în percepţia informaţiilor oferite de mediul nostru intern prin intermediul receptorilor specifici, şi o modalitate viscero-motorie ,autonomă care modulează funcţiile organelor interne.Sistemul nervos vegetativ coordonează acţiunile care nu se află sub control conştient.El controlează funcţiile vitale ca : respiraţia,, bătăile inimii,dilatarea sau contracţia pupilei, digestia ...Se împarte în sistemul nervos simpatic şi sistemul nervos parasimpatic. Funcţiile sistemului nervos

2

- Funcţia reflexă –se realizează prin actul reflex, al cărui substrat anatomic este arcul reflex,. –realizează legătura între părţile componente ale organismului precum şi între organism şi mediu .Este coordonată de către centrii nervoşi din substanţa cenuşie.

- Funcţia de conducere- se realizează prin substanţa albă , care formează căi lungi ascendente şi descendente dar şi căi scurte.

Introducere morfo-funcţională privind structura şi funcţiile sistemului nervos Elementul structural fundamental este neuronul. Sistemul nervos este constituit din aproximativ 100 de miliarde de neuroni. Neuronul sau celula nervoasă este alcătuită din :

� corpul celular sau pericarionul sau soma formează substanţa cenuşie din nevrax;

� dendrite; � axoni - care se termină prin terminaţie nervoasă şi care poate fi:

� terminaţie receptoare (exteroceptori şi interoceptori); � terminaţie efectoare sub formă de butoni terminali.

Corpii celulari (pericarioni ) în SNC se găsesc în substaţa cenuşie iar în SNP se găsesc în ganglionii periferici vegetativi şi senzitivi. Axonii în periferie se prezintă ca nervi iar în SNC formează substaţa albă. Celulele gliale sunt elemente de susţinere şi cu activitate metabolică. Deosebim nervi senzitivi, efectori, motori şi intercalari.

� Elementul structural fundamental este neuronul.

� Neuronul -

corpul celular

dendrite

axoni

terminaţie receptoare

terminaţie efectoare

Actul reflex al activităţii nervoase constă în:

� recepţionarea stimulilor; � conducerea impulsurilor generate de stimului; � prelucrarea acestor semnale; � punerea în mişcare a unei reacţii răspuns.

3

Actul reflex se face pe un arc reflex alcătuit din: � partea aferentă; � centru; � partea eferentă.

Proprietăţile fundamentale ale neuronilor (funcţiile neuronilor)

� excitabilitatea reprezintă capacitatea neuronnilor de a răspunde la acţiunea unor stimului. Această proprietate se explică prin faptul că membrana celulară are un potenţial de repaus de –70 mV înte faţa internă şi cea externă.

� Sub acţiunea unor stimuli se produc în neuroni anumite modificări fizico-chimice care stau la baza generării impulsului nervos.

� Pentru a produce un impuls nervos stimulul trebuie să aibă o anumită intensitate numită prag care declanşează potenţialul de acţiune. Prin influx de Na+ se produce depolarizarea, polaritatea se inversează (90 mV) şi este urmată de repolarizare prin eflux de K+. Aceste procese sunt urmate de intrarea în funcţiune a unei pompe ionice Na+ /K+-ATP-aza care pompează K+ spre interior şi Na+ spre exterior. Potenţialul de acţiune este un răspuns de tip tot sau nimic.

� conductibilitatea este proprietatea de autopropagare a impulsurilor nervoase prin axoni până la terminaţiile acestora, unde ele sunt transmise fie unui alt neuron printr-o sinapsă inerneuronală, fie unui organ efector producând un răspuns caracteristic (contracţie musculară, secreţie glandulară)

Funcţiile sinapselor. Sinapsa este locul de contact dintre doi neuroni sau dintre un neuron şi organul efector (muşchi sau glandă). În structura unei sinapse se disting:

a) membrana presinaptică (la nivelul butonilor terminali ai fibrei pre şi postganglionare);

b) membrana post sinaptică (la nivelul neuronului postsinaptic); c) fanta sinaptică (spaţiul capilar între membrana pre şi postsinaptică); d) mediatorii chimici -substanţe formate în neuroni prin biosinteză

existente în cantităţi mai mari în apropierea terminaţiilor axonale şi a membranei presinaptice - care fac posibilă transmiterea impulsului nervos de la fibra pre la cea postganglionară şi de la fibra postganglionară la celulele efectoare.

În sinapsele periferice există două tipuri de mediatori chimici: acetilcolina (mediator colinergic) şi noradrenalina (mediator adrenergic). e) receptorii vegetativi (farmacoreceptorii) sunt structuri complexe

localizate în membrana postsinaptică şi în cea presinaptică pe care se fixează electiv mediatorii chimici. Corespunzător celor două tipuri de mediatori există două tipuri de receptori: receptori colinergici şi receptori adrenergici

Sinapsele pot fi de trei tipuri: � terminaţiile efectoare pot fi în contact cu dendritele;

4

� terminaţiile efectoare pot fi în contact cu corpul celulei (sinapse axo-somatice);

� terminaţiile efectoare pot fi în contact cu axonul altui neuron (sinapse axo-axonale).

O celulă nervoasă poate să facă sinapse cu mii de celule nervoase. La nivelul sinapselor transmiterea impulsului nervos de la un neuron la altul se face printr-un proces de neurotransmisie chimică. Impulsul nervos ajuns la nivelul butonului terminal determină fuzionarea veziculelor (în care se găsesc mediatorii) cu porţiunea sinaptică a membranei urmată de ruperea veziculelor şi eliberarea mediatorului în fanta sinaptică. Sinapsa are următoarele funcţii: � funcţie de ventil pentru că datorită polarităţii, impulsul este transmis într-un

singur sens, prin aceasta rezultă caracterul unidirecţional. � funcţie inhibitoare când generează hiperpolarizare; � generator al unui potenţial postsinaptic cu rol inhibitor (PPSI) sau excitator

(PPSE); � funcţie de releu chimic prin eliberarea substanţelor neurotransmiţătoare.

SINAPSA

2- vezicule de stocare a

mediatorului

3-autoreceptor

4-fanta sinaptică

5-receptor

Parte presinaptică

Parte postsinaptică

Sinapsele pot fi de trei tipuri:

- terminaţiile efectoare pot fi în contact cu

dendritele;

- terminaţiile efectoare pot fi în contact cu

corpul celulei (sinapse axo-somatice);

- terminaţiile efectoare pot fi în contact cu

axonul altui neuron (sinapse axo-axonale

Substanţele neurotransmiţătoare Neurotransmiţătorii pot fi:

� nepeptidici, care sunt sintetizaţi în câteva etape enzimatice apoi stocaţi în terminaţiile nervoase;

Din punct de vedere al structurii chimice deosebim : � acizi aminaţi care sunt:

� GABA- cu rol inhibitor;

5

� Glicina- cu rol inhibitor; � Acidul aspartic- cu rol stimulator; � Acidul glutamic- cu rol stimulator.

� amine: � catecolamine: adrenalina, noradrenalina şi dopamina; � indolamine: serotonină; � imidazolamine: histamina; � compuşi cuaternari de amoniu: acetilcolina.

� peptide: peptide opioide (enkefaline şi endorfine) şi substanţa P (care în anumite sisteme neuronale funcţionează ca neurotransmiţător).

Peptidele spre deosebire de neurotransmiţătorii nepeptidici sunt lanţuri de acizi aminaţi sintetizaţi “de novo” prin acţiunea ARN mesager la nivel ribozomal în corpii celulari şi dendrite. Procesul de recaptare nu există pentru peptide, ele fiind inactivate prin enzime (peptidaze). Peptidele acţionează la concentraţii de 1000 de ori mai mici decât aminele.

Fazele procesului de neurotransmisie Procesului de neurotransmisie are următoarele faze importante : 1. -sinteza substanţelor neurotransmiţătoare pe cale enzimatică; 2. -stocarea la nivelul butonului terminal în vezicule presinaptice din zona

terminaţiilor efectoare; 3. -eliberarea mediatorilor sub influenţa impulsurilor nervoase; 4. -acţionarea mediatorilor pe receptori cu formarea complexului mediator-

receptor; 5. -inactivarea rapidă a substanţei eliberate; 6. -procesul de reglare a eliberării neuromediatorilor , prin receptorii presinaptici. Transmiterea impulsului nervos de la terminaţiile nervoase motorii la fibrele musculare se face printr-o formaţiune similară cu sinapsa numită placă motorie (joncţiune neuroefectoare).

6

SISTEMUL NERVOS PERIFERIC

Sistemul nervos periferic se mai numeşte sistemul nervos al vieţii de relaţie şi este reprezentat de cea mai mare parte a structurilor SNC legat prin cele 31 de rădăcini ale nervilor rahidieni precum şi de corespondenţii acestora şi prin cei 12 nervi cranieni de exteroceptori şi proprioceptori prin căi aferente şi de muşchii scheletici prin căi eferente.

Prin receptorii periferici specializaţi , sistemul nervos al vieţii de relaţie, recepţionează din mediul ambiant o multitudine de informaţii care codificate sub formă de impulsuri nervoase sunt transmise pe căile aferente ale nervilor periferici centrilor somatomotorii care asigură mişcările coordonate reflexe şi intenţionale.

Sistemul nervos visceral sau al vieţii vegetative realizează legătura dintre organe reglând activitatea viscerelor deci reglează activitatea inconştientă , controlează funcţiile organelor interne precum şi al proceselor metabolice.

Deosebim următoarele fibre: 1. Fibrele aferente senzitive - au pericarionii în ganglionii spinali, respectiv în

ganglionii senzitivi ai nervilor cranieni. Aceştia intră în măduva spinării prin rădăcinile posterioare şi se termină în cornul posterior al măduvei spinării. Ele aduc impulsuri ce se produc de la exteroceptori, interoceptori şi organele de simţ.

2. Fibrele eferente conduc impulsuri de la centru la periferie. Ele se împart în: a) Fibre somatomotorii care provin de la motoneuronii aflaţi în cornul

anterior al măduvei sau în neuronii motori ai nervilor cranieni. Ele ajung fără întrerupere la organul efector, transmit impulsuri la nivelul muşchiului striat şi părăsesc măduva prin rădăcinile anterioare;

b) Fibrele vegetative inervează viscerele (inima, glandele etc.). SNV-ul funcţionează pe baza activităţii reflexe.

Calea eferentă vegetativă este formată din doi neuroni, calea somatică dintr-un singur neuron, care face legătura între SNC şi organul efector. Conexiunea neuronilor se face la nivelul ganglionilor vegetativi situaţi în afara SNC. Acest lucru permite delimitarea a două fibre nervoase:

� Preganglionare (cu origine în nevrax în cornul lateral al măduvei spinării); � Postganglionare (distribuirea fibrelor postganglionare vegetative se face

la trei tipuri de ţesuturi): � - muşchii netezi (din organele interne, vase sanguine şi

interiorul globului ocular); � - muşchiul cardiac; � - glandele exocrine.

3. Centrii de integrare vegetativi sunt situaţi în măduva spinării şi encefal. Nu există un centru de integrare pur somatic sau vegetativ, formaţiunile celor două componente intricându-se în regiunea scoarţei cerebrale , talamusului, hipotalamusului, de aceea o reacţie somatică este însoţită de modificări vegetative şi invers. Locul principal de integrare al SNV este hipotalamusul unde sunt localizate formaţiuni care reglează temperatura corpului, tensiunea arterială, metabolismele glucidic, lipidic, hidric etc.

7

Din punct de vedere anatomic se disting două componente clasice: a) Sistemul simpatic care are originea în porţiunea toraco-lombară a

măduvei, se numeşte sistemul toraco-lombar. Fibrele preganglionare sunt scurte mielinizate şi fac sinapse apropiate de nevrax în ganglionii paravertebrali şi vertebrali. Fibrele post ganglionare sunt lungi şi amielinice. b) Sistemul parasimpatic are originea cerebrală şi în porţiunea sacrală,

de aceea se numeşte , sistemul cranio-sacrat. Fibrele preganglionare sunt lungi , constituite din elemente care provin din mezencefal şi bulb (contingenta cerebrală),sau cînd axonii provin din segmentele 2,3,4 ale măduvei sacrale (contingenta sacrală). Fibrele post ganglionare sunt scurte localizate chiar în peretele organelor.

Sistemele simpatic şi parasimpatic acţionează în opoziţie. Din echilibrul celor două tendinţe rezultă un tonus funcţional normal. Substanţele transmiţătoare cu rol fundamental sunt acetilcolina şi noradrenalina. Din punct de vedere fiziologic şi farmacodinamic se diting două domenii:

� domeniul colinergic al cărui mediator este acetilcolina; � domeniul adrenergic - are ca mediator noradrenalina.

Neuronii colinergici care pun în libertate acetilcolina sunt: 1. neuronul somatomotor; 2. fibrele preganglionare simpatice şi parasimpatice; 3. fibrele postganlionare parasimpatice; 4. mulţi neuroni din nevrax. Neuronii adrenergici care eliberează noradrenalina sunt: 1. neuronul simpatic postganglionar; 2. neuronii din nevrax.

Inervaţia duală a organelor

SN

SIMPATIC

PARASIMPATIC

NA

ORGAN

N preganglionar

N postganglionar

8

FARMACODINAMIA TRANSMISIEI COLINERGICE Fazele procesului de neurotransmisie colinergică - 1. biosinteza acetilcolinei se produce în neuroni astfel: coenzima A leagă acetat

activ cu formarea acetilcoenzimei A. Aceasta sub influenţa colinacetil-transferazei reacţionează cu colina şi formează acetilcolina

Coenzima A + acetat activ →→Acetil coenzimaA Colinacetiltransferază Acetil coenzimaA + colina----------------------------.---→ Acetilcolina 2. depozitarea mediatorului se face la nivelul terminaţiilor nervoase în vezicule

sinaptice conţinând cuante de mediatori. 3. eliberarea acetilcolinei din vezicule se face prin spargerea acestora când

potenţialul de acţiune ajunge la nivelul terminaţiilor neuronale şi o cantitate suficientă de ioni de Ca++ pătrunde în celulă producând destabilizarea veziculelor. Se produce fuziunea membranei veziculare cu cea terminală şi expulzia câtorva sute de cuante de molecule de acetilcolină. Eliberarea acetilcolinei se face sub influenţa potenţialului de acţiune, cînd are loc depolarizarea membranei ,cu deschiderea canalelor de Ca++ din membrană cu influx de Ca++ în celulă şi se realizează exocitoza acetilcolinei în fanta sinaptică. Membrana postsinaptică este prevăzută cu receptorii colinergici care pot fi : nicotinici sau muscarinici.

4. acţiunea pe receptori Colinoreceptorii nicotinosensibili N1, N2 se găsesc în: � ganglionii vegetativi; � celulele cromafine din medulosuprarenală; � glomusul carotidian; � placa motorie N2, � nevrax. Colinoreceptorii muscarinosensibili M1, M2, M3, M4 se găsesc în: � glande M1 ; � muşchii netezi M1 ,M2, M3; � miocard M2 ; � nevrax M1, M2, M3, M4, M5

Colinoreceptorii: � receptorii M1: -localizare: în neuronii SNC, în cortexul cerebral, hipocamp, corpii striaţi, ganglioni vegetativi, glande

9

-rezultatul stimulării: formarea IP3 şi DAG, creşterea Ca2+ intracelular, creşterea excitabilităţii, favorizarea contracţiei. � receptorii M2: -localizare: miocard, muşchii netezi, SNC -rezultatul stimulării: deschiderea canalelor de K+, inhibarea adenilat ciclazei, cu scăderea AMPc, la nivelul cordului – efect cardioinhibitor, la nivelul musculaturii netede contracţie, cu excepţia vaselor, la nivel central - inhibiţie neuronală. � receptorii M3: -localizare: glandele exocrine, muşchii netezi, SNC -rezultatul stimulării: formarea de IP3 şi DAG, creşterea Ca2+ intracelular, favorizarea contracţăiei musculaturii netede; cresc secreţiile, predominant salivară, creşte consumul alimentar, creşte greutatea corporală şi depozitele de grăsime, inhibă eliberarea dopaminei, siteza NO. ∙ receptorii M4 -localizare: SNC; -rezultatul stimulării : via Gi/Go, cu inhibarea AC cu scăderea AMPc, activarea canalelor de K+, inhibarea canalelor de calciu voltaj dependente, hiperpolarizare şi inhibiţie, cu analgezie, activitate cataleptică, facilitarea eliberării dopaminei. ∙ receptorIi M5 - localizare: foarte slab in SNC şi periferie, în neuronii dopaminergici, substantia

nigra. - rezultatul stimulării: formarea de IP3 şi DAG, creşterea calciului intracelular, activarea PKC, depolarizare şi excitaţie, activarea PLA2,↑AA (acid arahidonic), facilitarea eliberării de dopamină, activarea căilor de recompensă la creşterea consumului de droguri (opioide, cocaină) � receptorii N1: -localizare: ganglioni vegetativi, celulele cromafine din medulosuprarenale, glomus carotidian, un alt subtip de receptor localizat în SNC -rezultatul stimulării: deschiderea canalelor de Na+ şi K+, depolarizare prin influx de sodiu, repolarizare prin influx de potasiu. � receptorii N2: -localizare: muşchii scheletici -rezultatul stimulării: deschiderea canalelor de Na+ şi K+, depolarizare, repolarizare.

10

Sinteza, eliberarea şi acţiunea pe receptori a ACh

colina colina

Acetil CoAcolin-

acetil

transferaza

Ach

colina

colina+ acid acetic

M N

Cuplarea receptorilor cu răspunsul celular

• Stimularea receptorilor M1, receptori membranari cuplaţi cu proteina Gq, prin creşterea activităţii enzimei fosfolipaza C (PL –C ) scindează PIP2 în IP3 şi DAG . IP3 produce eliberarea de Ca2+ din reticolul endoplasmatic şi creşterea concentraţiei de Ca intracelular. DAG activează proteinkinaza C, care prin fosforilare activează alte proteine responsabile de susţinerea răspunsului contractil în timp.

• Stimularea receptorilor M2, receptori membranari cuplaţi cu proteina Gi, scade activitatea adenilat ciclazei şi astfel inhibă formarea AMPc prin proteina G inhibitoare. Este favorizat efluxul de K+ şi se realizează hiperpolarizare, inhibiţie.

• Stimularea receptorilor N, receptori membranari cuplaţi cu canale ionice, (canalele de sodiu) declanseză un potenţial de acţiune care provoacă depolarizarea membranei, deschiderea canalelor de Ca2+ cu influx de Ca2+ în terminaţia nervoasă. Aceasta determină eliberarea acetilcolinei în cascada prin fenomenul de exocitoza. Acetilcolina ajunsă în fanta sinaptică acţionează pe receptorii N2 de la nivelul plăcii motorii şi produce deschiderea canalelor de Na+

cu influx rapid de Na+ în celula şi depolarizare. Apare un potenţial negativ de placă care dacă atinge o valoare prag se declanşează potential de acţiune ce se propagă în interiorul fibrei prin tubuli T şi determină eliberarea de Ca2+. Calciul se fixează de troponină (în musculatura striată) ducând la glisarea filamentelor de actină-miozină şi contracţie.

5. inactivarea mediatorului se realizează prin scindarea acetilcolinei de către acetilcolinesterază.

6. reglarea descărcărilor de acetilcolină. Prin receptorii M presinaptici se inhibă

eliberarea de acetilcolină, prin feed back (-) . Prin receptorii N presinaptici se

11

facilitează eliberarea acetilcolinei prin feed back (+). S-a descris o reducere a

eliberării acetilcolinei prin activarea receptorilor α şi o creştere a eliberării prin receptorii histaminergici ( H )şi serotoninergici ( 5HT ).

Fazele procesului de neurotransmisie se pot urmări în figura următoare ;

Fazele procesului de neurotransmisie

1. Biosinteza

2. Depozitarea

3. Eliberarea

4. Acţiunea pe

receptori

5. Inactivarea

mediatorului

6. Reglarea

eliberarii

mediatorului

prin receptori

presinaptici

Medicamentele cu acţiune în domeniul colinergic se împart în:

a) parasimpatomimetice (agonişti ai receptorilor M); b) inhibitorii de colinesteraze- sau anticolinesterazice- c) parasimpatolitice (blocanţi ai receptorilor M); d) nicotina şi substanţele ganglioplegice; e) blocanţi ai joncţiunii neuromusculare (curarizantele).

12

PARASIMPATOMIMETICE

Parasimpatomimeticele sunt agonişti ai parasimpaticului. Existenţa celor două tipuri de sinapse colinergice M şi N face posibilă apariţia a două tipuri de efecte: muscarinice şi nicotinice.

Efectele muscarinice rezultă din activarea receptorilor M şi sunt diferite în

funcţie de ţesut: � la nivelul muşchilor netezi se produce stimulare, contracţie, -la nivelul bronhiilor se produce bronhoconstricţie, -la nivelul aparatului digestiv, se înregistrează contracţie, creşte motilitatea gastro-intestinală, creşte peristaltismul, relaxarea sficterelor, - are loc contracţia vezicii urinare cu relaxarea sfincterelor; � la nivelul ochiului : mioză prin contracţia muşchiului circular al irisului,

concomitent se contractă şi muşchiului ciliar cu spasm de acomodare se facilitează astfel vederea clară de aproape. Se uşurează scurgerea umorii apoase datorită măriri spaţiilor Fontana şi a canalului Schlem şi venelor înconjurătoare (consecinţa contracţiei muşchilor), reduc presiunea intra-oculară, de aceea se utilizează în glaucom, fiind substanţe antiglaucomatoase.

� stimularea secreţiei glandulare: se produce hipersecreţie salivară, lacrimară, gastrică, hipersecreţie bronşică;

� efectele cardiovasculare : � efect inhibitor asupra cordului, scade frecvenţa generării

impulsurilor; � efect cronotrop negativ - scade frecvenţa cardiacă; � efect dromotrop negativ - scade viteza conducerii; � efect inotrop negativ - scade forţa de contracţie a

miocardului. Toate aceste efecte cardioinhibitorii, duc la scăderea debitului cardiac, - scade tensiunea arterială aceasta datorată şi unei vasodilataţii periferice

datorită faptului că fibrele vaselor sunt relaxate. Relaxarea musculaturii netede vasculare se explică prin faptul că din endoteliul vascular ,se eliberează factorul relaxant derivat de endoteliu EDRF care este identic cu NO, producînd vasodilataţie .

Efectele nicotinice -se produc numai la administrarea în doze mari şi rezultă din activarea receptorilor N nicotinici :

� efecte vegetative adică stimulare de tip simpatomimetic şi parasimpatomimetic;

� efecte somatice prin stimularea muşchilor scheletici; � efecte centrale -de stimulare a SNC.

13

III

VIIIX

X

SISTEMUL NERVOS PARASIMPATIC

PARASIMPATOMIMETICE CU ACŢIUNE DIRECTĂ

Efectele substanţelor cu acţiune directă se menţine şi după secţionarea nervului

Sensibilizare prin denervare. Esterii colinei : Prezenţa unui N cuaternar şi gruparea carbolinică, face ca acetilcolina să se

poată lega de receptorii colinergici ,muscarinici şi nicotinici, prin forţe Van der Waals.

Acetilcolina are o moleculă flexibilă, care se adaptează pe ambele tipuri de receptori colinergici.

Carbacolul (carbaminoil colina)- are o grupare –NH2 Carbacolul nu este scindat de acetilcolinesteraza. După injectare i.v.efectele apar imediat şi durează 1-2 minute.Are atât

acţiune directă cât si indirectă prin inhibarea acetilcolinesterazei.

14

Se utilizează în: � retenţie urinară, pareză sau atonii vezicale, ileus paralitic; � atonii gastro-intestinale, � este cea mai puternică stimulatoare a secreţiei gastrice, creşte si

peristaltismul; � glaucom sub forma de colir.

Contraindicaţii: � astm bronsic, pentru că produce bronhospasm şi creşterea secreţiilor

bronşice; � insuficientă cardiacă , penrtu ca scade forţa de contracţie a

miocardului, avînd efect cardioinhibitor ; � tulburări de conducere; � bradicardie.

Betanecolum (DCI) se utilizează în ulcere ale gambei, predomină efectele muscarinice, digestive şi urinare. Nu are efecte nicotinice.

Pilocarpina - alcaloid din frunzele de Pilocarpus jaborandi. Se utilizează sub formă de clorhidrat de pilocarpină, sau nitrat de pilocarpină.

Stimulează secreţiile tuturor glandelor exocrine care primesc inervaţie parasimpatică (salivare, lacrimale, gastrice, intestinale, bronhice).

Pilocarpina, este utilă - pentru tratamentul glaucomului,

- pe cale sistemică în doză de 1-10 µg, se foloseşte în intoxicaţiile cu atropină

În glaucom se prescrie - Pilocarpină nitrică 0,2 g, apă distilată 10 g DS extern.

PARASIMPATOMIMETICE INDIRECTE

Inhibitori ai colinesterazei (Ach-E) cu efecte muscarinice, nicotinice şi

centrale. Anticolinesterazice. � colinesterazele sunt enzime care produc desfacerea acetilcolinei în colină

şi acid acetic producînd- inactivarea moleculei de acetilcolină; Se cunosc mai multe subtipuri de colinesteraze: � acetilcolinesteraza specifică (adevărată), care se găseşte în hematii şi în

structurile nervoase din ganglionii vegetativi şi spinali; � pseudocolinesteraza, prezentă în plasma sanguină, serul sanguin,

intestin, inimă, structuri SNC şi periferic. Funcţia sa nu este încă cunoscută.

Se consideră că enzima - colinesteraza - are doi centri importanţi de acţiune: � unul anionic – o grupare carboxil care formează o legătură ionică cu

gruparea –NH2 s-au cea de –NH4+ din inhibitori s-au acetilcolină;

� altul esterazic – o grupare donatoare de electroni care formează o legătură covalentă cu atomul de carbon din grupul carbonil al acetilcolinei sau al inhibitorilor.

15

După administrarea anticolinesterazicelor datorită blocării enzimei este blocată hidroliza acetilcolinei care se eliberează în mod fiziologic, în fanta sinaptică, crescînd astfel concentraţia acesteia în fanta sinaptică.

Inhibitori reversibili ai colinesterazei Anticolinesterazice reversibile

Aceste substanţe se leagă de enzimă formînd un complex reversibil cu enzima, împiedicînd hidroliza acetilcolinei, favorizînd astfel creşterea concentraţiei Ach. în fanta sinaptică . Fizostigmina (ezerina)

Este un alcaloid cu structură de uretan extras din Physostigmini salicylas. Conţine azot terţiar deci este un compus liposolubil. Inhibă fixarea acetilcolinei de enzimă, deci inhibă scindarea acetilcolinei în organism ceea ce duce la acumularea de acetilcolină în fanta sinaptică.

Efecte: � efect marcat asupra musculaturii netede; � datorită liposolubilităţii pătrunde în SNC producînd efecte marcate,

greaţă, tremurături, tulburări psihice, paralizia centrului respirator; � în doze mari creşte excitabilitatea centrilor motori corticali, putând creşte

numărul acceselor la epileptici. Efectele excitante centrale sunt impiedicate de atropină.

Utilizări: � nu se foloseşte pentru efecte sistemice, doar ca antidot; � se foloseşte sub formă de colir în concentraţia 1/1000 – 1/100.

Neostignina (Miostin) Conţine azot cuaternar , fiind o - sare cuaternară de amoniu, se absoarbe mult mai greu, pătrunde mai puţin în SNC. Se utilizează bromura de neostignină.

Efecte: � se leagă de ambii centrii ai enzimei; � efecte muscarinice: acţionează pe receptorii muscarinici ,predomină

efectele periferice, � efecte nicotinice: acţionează la nivelul plăcii motorii din musculatura

striată pe receptorii N2 de aceea este folosit ca anticurarizant pentru antagonizarea efectelor curarizantelor antidepolarizante;

� favorizează neurotransmisia. Utilizări: � acţionează asupra aparatului digestiv; � în atonia intestinală postoperatorie; � utilizat în constipaţia atonă; � pregătirea pentru urografie;

16

� în miastenia gravă; � în intoxicaţia cu curarizante. Doze: � s.c. sau i.v. 0,25 – 0,5 mg în ileus paralitic, postoperator în atonia vezicală

pentru că contractă muşchiul detrusor al vezicii urinare, cu relaxarea sfincterelor; în miastenia gravis.

� oral 15 – 30 mg. Contraindicaţii: � astm; � boala Parkinson; � la gravide.

Piridostigmina Are efecte predominant la nivelul muşchilor scheletici, inimii, tubului digestiv. Utilizări:

� miastenia gravă; � atonie intestinală; � constipaţie atonă.

Edrofoniu (Tensilon) Acţionează asupra muşchilor striaţi prin mecanism direct şi indirect, anticolinesterazic. Are o latenţă şi o durată de acţiune mai mică decât neostigmina. Stimulează placa neuromusculară neinfluenţând receptorii muscarinici. Antagonizează efectul curarizantelor antidepolarizante prin efect direct asupra plăcii motorii şi prin facilitarea transmisiei neuromusculare. Se utilizează în stabilirea diagnosticului de miastenie. Ambenoniu Se utilizează ca antimiastenic având avantajul unei acţiuni de durată mai lungă (4 – 8 ore). Demecariu Utilizat ca antiglaucomatos cu acţiune de 6 – 8 ore.

Anticolinesterazice ireversibile

Din punct de vedere chimic sunt: � derivaţi organo-fosforici; � alchilfosfaţi (C.O.P.)

Compuşii organo-fosforici Se fixează pe centrul esterazic al colinesterazelor prin legături covalente, pe care îl blochează ireversibil. Complexul format reacţionează foarte lent cu apa ( nu hidrolizează) fiind practic ireversibil, de aceea durata acţiunii este lungă. Este necesară sinteza unor noi cantităţi de colinesterază pentru a relua funcţiile enzimei blocate.

17

Colinesteraza serică se reface în 10 – 20 zile, - cea din hematii în 120 zile, - iar cea din creier în 50 zile.

Reacţia derivaţilor organofosforici cu colinesteraza poate fi reversibilă în prezenţa unor substanţe cu structură de oxime sau acizi hidroxamici denumite şi reactivatori de colinesteraze. Datorită blocării colinesterazelor derivaţii organo-fosforici produc: - efecte muscarinice blocate de atropină, - efecte nicotinice reduse sau suprimate de magneziu , - efecte centrale diminuate de atropină. În principiu toate efectele lor pot fi înlăturate prin reactivatori ai colinesterazei.

Utilizări: � utilizarea este limitată doar în aplicări locale în glaucom având avantajul

unui efect durabil; � se utilizează :

� Fluostigmina şi Paraoxonul (Mintacol). Aceştia se utilizează pentru acţiunea miotică în glaucom soluţie 0,02 %. Efectul apare în 10 minute şi durează 3 – 10 zile;

� Parathion (Nitrostigmina) are sulf în loc de oxigen şi este un compus pesticid-insecticid. În organism se transformă în Paraoxon foarte toxic.

� Compuşii T.E.P.P. (Tetraetilpirofosfat) se utilizează ca pesticide şi pot da intoxicaţii periculoase putându-se absorbii şi prin pielea intactă.

� Ecotiopatul este mai stabil în soluţie şi mai puţin liposolubil. Se utilizeaza in tratamentul glaucomului cu o durata de actiune de 100 ore.

Legatura covalenta se întăreste în timp ducînd la fenomenul de îmbatrînire a complexului enzima- inhibitor. Intoxicatia acută cu anticolinesterazice se numeşte criza colinergică şi se manifestă prin efecte muscarinice, nicotinice şi central nervoase. Efecte muscarinice:

� la nivelul aparatului digestiv: scăderea poftei de mîncare, anorexie, greţuri, vărsături, colici abdominale datorită creşterii mobilităţii gastrice, scaune diareice involuntare, micţiuni frecvente;

� creşterea secreţiei tuturor glandelor exocrine; � mioză, cu estomparea imaginilor vizuale prin tulburarea

acomodării cristalinului; � bradicardie, hipotensiune; � bronhoconstricţie, hipersecreţie bronşică, constricţie toracică,

deprimarea centrului respirator, cianoză. Efecte nicotinice:

� contacţii fasciculare ale musculaturii striate până la paralizie. Efecte centrale:

18

� la nivel SNC: ameţeli, tremor, anxietate, labilitate emoţională, insomnie, cefalee, apatie, somnolenţă, confuzie, convulsii şi comă.

La doze mari moartea se produce prin deprimarea centrului respirator, paralizia muşchilor respiratori, bronhospasm şi hipersecreţie bronşică. În caz de supravieţuire pot persista leziuni nervoase datorită unui proces de demielinizare la nivelul axonului. Tratamentul intoxicaţiilor:

� trebuie să se facă cât mai rapid; � se adminstrează doze mari de atropină 2 – 5 mg la intervale

scurte; � se mai administrează reactivatori de colinesterază:

� Obidoxima (Toxogonin); � Pralidoxima

Aceste oxime, intră în competiţie cu enzima pentru toxic pe care îl fixează preferenţial, îndepărtează fosfatul de pe enzimă, dar trebuie administrate înaintea îmbătrânirii complexului.

� oxigenarea organismului, reaspiraţia artificială, bronhoaspiraţia; � combaterea eventualelor convulsii cu anticonvulsivante.

PARASIMPATOLITICE

Parasimpatoliticele se mai numesc: - antagoniste M colinergice, - anticolinergice, colinolitice, - antiacetilcolinice, - antimuscarinice, - vagolitice.

Mecanism de acţiune: se fixează pe receptorii M muscarinici din sinapsele neuroefectoare parasimpatice, pe care îi blochează împiedicând formarea complexului receptor-acetilcolina. Prin acest mecanism împiedică apariţia efectelor parasimpatomimetice ale acetilcolinei endogene sau exogene şi a tuturor substanţelor de tip acetilcolină. Nu împiedică eliberarea acetilcolinei în terminaţiile parasimpatice. Receptorii N nicotinici nu sunt blocaţi de parasimpatolitice la doze terapeutice dar pot fi influenţaţi în anumite condiţii.

Alcaloizii din solanacee: Atropa belladona, Hyosciamus niger, Datura

stramonium.

Atropina Este un racemic format dintr-un amestec în părţi egale de L şi D hiosciamină.

În plantele proaspete se găseşte mai ales L hiosciamina care este activă farmacodinamic. Atropina este esterul acidului tropic cu tropina sau cu tropanolul.

Efectele principale ale atropinei sunt: antisecretor, antispastic şi midriatic.

19

Efectul antisecretor: � scade secreţia salivară cu uscăciunea gurii, sete, greutate în deglutiţie, iar

în doze mari răguşeală şi greutate în vorbire; � secreţia gastrică este puţin influenţată de atropină în doze terapeutice şi

este influenţată numai în prima fază deoarece în fazele următoare este reglată prin mecanisme hormonale (gastrină). Doze mari de atropină pot reduce secreţia de HCl în perioadele interdigestive. Această acţiune este mai slabă la bolnavii de ulcer gastro-duodenal. Secreţia gastrică stimulată prin histamină, alcool, cafeină este diminuată dar nu suprimată de atropină;

� împiedică secreţia sudoripară; � scade secreţia bronşică. Efectul antispastic: � scade spasmele musculaturii netede, împiedică influenţa stimulantă a

nervilor parasimpatici, fiind considerată antispastic neurotrop, antagonizează specific acţiunea spstică a acetilcolinei;

� la nivelul tubului digestiv produce relaxare şi inhibarea mobilităţii fazice. Are acţiune inhibitoare şi asupra tonusului, amplitudinii şi frecvenţei mişcărilor gastrice şi intestinale, scade peristaltismul gastro-intestinal. Efectul este şi mai evident asupra mişcărior peristaltice violente produse de purgativele drastice sau pilocarpină;

� antispastic moderat asupra vezicii şi căilor biliare, favorizează retenţia de urină. Asupra spasmului căilor biliare produs de morfină efectul atropiunei este mai slab decât al teofilinei sau al nitriţilor.

Efecte la nivelul ochiului: � efect midriatic, cel mai uşor vizibil prin aplicare locală; � dilatarea pupilei, -midriaza- se datorează paraliziei muşchiului circular al

irisului, prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul muşchiului neted circular al irisului, rezultînd relaxarea/ paralizia acestuia;

� cicloplegia adică paralizia muşchiului ciliar ceea ce duce la aplatizarea cristalinului şi împiedicarea vederii de aproape;

� împiedică reacţia pupilară la lumină generând fotofobie; � creşterea presiunii intraoculare este consecinţa midriazei şi a cicloplegiei,

paraliziei celor doi muşchi circular al irisului şi ciliar. Se produce îngreunarea scurgerii umorii apoase prin canalul Schlem şi a spaţiilor Fontana datorită relaxării (paraliziei celor doi muşchi). Prin această acţiune pot duce la glaucom, respectiv la agravarea galucomului.

În oftalmologie – efectele atropinei sunt de lungă durată – 7 zile generând fotofobie, de aceea se utilizează derivaţi cu acţiune mai scurtă.(pt. diagnostic). Efecte cardiovasculare: � tahicardie deoarece diminuează controlul vagal al inimii, valoarea

tahicardiei fiind în funcţie de tonusul vagal; � atropina - poate diminua bradicardia produsă de digitalice; � suprimă reflexele vagale cardioinhibitorii; � înlătură bradicardia şi tulburările de conducere atrio-ventriculare de

origină vagală;

20

� tensiunea arterială se modifică în mică măsură; � în doze mari produce vasodilataţie periferică la nivel cutanat (mecanism

de termoreglare prin împiedicarea transpiraţiei); � pune în libertate histamina din ţesuturi. Efecte centrale: � stimulează centrul respirator în doze terapeutice; � dozele terapeutice au acţiune excitantă slabă asupra centrilor bulbari; � atropina – parasimpatolic, are -efecte favorabile în parkinsonism; � în doze mari poate produce -agitaţie psihomotorie, deprimare centrală,

comă, deprimare respiratorie. Efecte asupra aparatului respirator: � în doze terapeutice stimulează centrul respirator mai ales dacă acesta

este deprimat prin diferite inhibitoare SNC, crescând frecvenţa şi profunzimea respiraţiei;

� în doze mari produce deprimarea centrului respirator. Când centrul respirator este intens inhibat atropina nu-l poate stimula, ci dimpotrivă îl poate deprima suplimentar;

� scade secreţia glandelor căilor respiratorii uscând mucoasele, efectul fiind mai intens când secreţia este exagerată;

� în crizele de astm acţiunea este mai slabă decât a adrenalinei. Utilizări: � în sialoree, pentru diminuarea secreţiei salivare în chirurgia generală; � antivomitiv, antigreţos în kinetopatii; � chirurgia maxilo-facială; � la bolnavii tuberculoşi în prevenirea transpiraţiei; � preoperator (medicaţie preoperatorie) pentru a împiedica arimiile,

bradicardia, hipotensiunea datorate unei stimulări vagale excesive; � în gasto-enterologie, în boala ulceroasă; � în astmul bronşic mai mult ca adjuvant; � în spasme ale musculaturii netede care însoţesc diferite tulburări la

nivelul aparatului digestiv, respirator, urinar fiind unul dintre antispasticele cele mai des utilizate în colici biliare, renale, veziculare;

� în oftalmologie în examenul fundului de ochi, în scop diagnostic în tratamentul inflamaţiilor irisului şi corneei;

� în parkinsonism combate rigiditatea şi hipersalivaţia; � în intoxicaţii cu parasimpatomimetice: pilocarpină, muscarină, ciuperci

din genul Amanita muscaria.

Farmacocinetica:

Se absoarbe repede după administrarea parenterală sau digestivă difuzând în toate organele şi ţesuturile. O parte se transformă în ficat în metaboliţi inactivi. Se elimină pe cale urinară 80%, 1/3 nemetabolizată. Iepurele este mai puţin sensibil la atropină, secretând o enzimă: atropin-esterază care inactivează atropina. T1/2 = 12 – 38 ore.

21

Efecte secundare: - efecte secundare de tip atropinic- � la nivelul aparatului digestiv scade tonusul şi peristaltismul intestinal

ducând la constipaţie; � scad secreţiile mai ales cea salivară cu tulburări de deglutiţie şi afonie; � scade tonusul vezicii urinare cu disurie; � la nivelul ochiului: midriază, cicloplegie, fotofobie, glaucom sau agravând

glaucomul. Contraindicaţii: � glaucom; � ileus paralitic; � adenom de prostată. Intoxicaţia acută cu atropină se manifestă prin: � tahicardie; � midriază; � hiperemie; � piele uscată congestivă; � sete, nelinişte, excitaţie psihomotorie, dezorientare. Doza letală este 80 – 130 mg la adult. Tratamentul intoxicaţiei se face cu spălături gastrice şi administrare de pilocarpină 10 mg s.c. până la apaiţia secreţiei salivare sau neostigmină 1- 2 mg. i.v. Preparate: � sulfat de atropină fiole de 1 mg, 0,25 mg; � distonocalm ce conţine alcaloizi totali din belladona, alcaloizi din cornul

secarei, Propranolol, Amital Na; � diverse produse conţin atropină, papaverină sau alte substanţe . Scopolamina Are acţiuni parasimpatolitice asemănătoare atropinei dar este un sedativ

psihomotor marcat, carater deprimant mai ales la nivel subcortical,are proprietăţi antivomitive şi este mai eficace decât atropina în kinetopatii. În tremurăturile parkinsoniene e mai activ decât atropina. Se foloseşte în potenţarea narcozei 0,25 – 0,5 mg asociată cu 10 mg morfină producând un somn util în preanestezie.

Stimulează centrul respirator acţiunea fiind mai intensă decât a atropinei. Doze utilizate: 0,1mg – 0,5 mg parenteral şi 0,5mg – 1 mg oral. Toxicitatea este realtiv mare. Se utilizează ca sedativ în stări de agitaţie motorie marcată şi preoperator.

22

Derivaţi semisintetici şi sintetici

Homatropina Este esterul tropeinei cu acidul mandelic. Se utilizează în oftalmologie având

avantajul că efectele sunt de durată mai scurtă ( maxim 12-14 ore). Ciclopentolat Se utilizează în oftalmologie. Tropicamida Derivat sintetic cu acţiune midriatică scurtă (6 ore),utilizată frecvent în

oftalmologie. Tropeinele cuaternare Sunt derivaţi în care azotul terţiar a fost transformat în azot cuaternar. Au o

liposolubilitate mai mică, deci nu au efecte centrale predominând efectele periferice,toxicitate mică

Ipratropiu (Atrovent) , Tiotropiu Ambele preparate ,se utilizează mai ales ca bronhodilatatore sub formă de

aerosoli în astmul bronşic.Se pot asocia cu beta 2 stimulatoare. Butilscopolamina (Scobutil) Are acţiuni intense la nivelul musculaturii netede, efect antisecretor marcat.

Se utilizează ca antispastic musculotrop cu acţiune sporită la nivel genito-urinar datorită blocării receptorilor M colinergici la care se adaugă şi o componentă ganglionară. Doze mari produc hipotensiune, tahicardie. Doza: 10 – 20 mg. Este indicat în afecţiuni spastice gastrointestinale, biliare, urinare , în boala ulceroasă.

Oxifenoniu (Antrenil) Are o absorbţie variabilă din tubul digestiv fiind derivat de amoniu cuaternar,

are acţiune mai slabă dar de durată mai lungă decât atropina. Influenţează mai mult secreţia gastrică, nu pătrunde în SNC. Este indicat în ulcer gastric şi duodenal, gastrită hiperacidă, spasme digestive, stări spastice ale căilor urinare, dismenoree.

Oxifenciclimină (Daricon) Are acţiune de durată mai lungă decât atropina (8 – 12 ore), efect

hiposecretor şi antispastic intens. Indicată în ulcer, gastroduodenite, colită, spasme ale căilor urinare. Pirenzepin (Gastrozepin) Este un derivat triciclic de benzodiazepină. La doze terapeutice inhibă marcat

secreţia gastrică fără a avea şi alte efecte anticolinergice datorită blocării elective a receptorilor M1 de la nivelul plexului nervos din peretele stomacului. Indicat în ulcer. În doze mari poate bloca şi receptorii M2 producând efecte de tip atropinic.

23

Propantelina (Pro-Banthin) Este un antisecretor, antispastic care în doze mari are şi acţiune asupra

ganglionilor vegetativi şi slabe efecte curarizante.Durata acţiunii este de 6 ore. Doza: 15 – 30 mg de 1 – 4 ori pe zi oral. Izopropamida (Priamid) Are acţiune spasmolitică în doze de 5 mg.

SUBSTANŢE CU ACŢIUNE GANGLIONARĂ

La nivelul ganglionilor vegetativi se face sinapsa între fibra pre şi post ganglionară. Mediatorul chimic la acest nivel este acetilcolina care acţionează asupra receptorilor nicotinici. La acest nivel deosebim:

1. substanţe stimulatoare ale transmisiei – excitoganglionare- (dimetil fenil piperaziniu ) fără importanţă terapeutică;

2. nicotina şi compuşii asemănători; 3. ganglioplegice – substanţe care inhibă transmisia la acest nivel.

Acetilcolina ce se eliberează la nivelul terminaţiilor acţionează pe receptorii N1 producând deschiderea canalelor de Na+ cu depolarizare urmată de repolarizare cu eflux de K+.

Nicotina

Este un alcaloid care este obţinut din Nicotiana tabacum. Mecanismul de acţiune este bifazic: � în prima fază prin fixarea pe receptorii nicotinici se produce depolarizarea

membranei celulei ganglionare cu favorizarea transmiterii influxului nervos, ceea ce se traduce la nivelul organelor efectoare prin efecte asemănătoare stimulării fibrelor respective;

� în faza a doua, la doze mari datorită menţinerii legăturii substanţă-receptori este prelungită depolarizarea ceea ce corespunde paraliziei acesteia, deci imposibilităţii transmiterii unor noi impulsuri de la celula preganglionară la cea postganglionară. În periferie acest efect se traduce prin inhibiţia organelor efectoare.

� mobilizează adrenalina din celulele cromafine ale MSR; � stimulează apoi paralizează placa motorie din muşchii striaţi; � stimulează chemoreceptorii glomusului carotidian declanşând efecte

reflexe; � stimulează apoi deprimă diferite formaţiuni neuronale în SNC; � la doze mici apare- o acţiune de tip colinergic(parasimpatic) cu,

bradicardie, hipotensiune, bronhoconstricţie, creşterea secreţiilor, efecte antagonizate de atropină;

24

� la doze mijlocii apare tahicardie, hipertensiune, contracţie apoi paralizie intestinală, midriază, stimularea chemoreceptorilor şi a centrilor bulbari cu polipnee,

� tremurături, creşterea secreţiilor, transpiraţii.convulsii, � în doze mari : 50-150 mg hipotensiune şi paralizia musculaturii gastro-

intestinale; � asupra muşchilor striaţi iniţial stimulare apoi paralizie; � asupra SNC în doze mici stimulează SNC-ul şi centrii bulbari, centrul

respirator este stimulat şi indirect prin glomusul carotidian. În doze mari apar tremurături ale extremităţilor, rigiditate, convulsii tonico-clonice.

Moartea se produce prin paralizia centrului respirator, la care se adaugă efectul paralizant direct asupra muşchilor respiratori. Doza letală de nicotină la om adult este intre 100-150 mg. ( 1 tigară conţine aproximativ 6-8 mg nicotină,din care se absorb 1-4 mg la fumători. )

Substanţe asemănătoare nicotinei Naturale Lobelina � stimulează glomusul carotidian, stimulând pe cale reflexă centrul

respirator. În doze mari produce efecte cardiovasculare şi centrale. Citizina � stimulează direct şi pe cale reflexă centrul respirator.

Sparteina � stimulează direct şi pe cale reflexă centrul respirator. Efecte cardiace: (I+)

inotrop pozitiv, creşte forţa de contracţie a miocardului, efect cronotrop negativ(Cr-) scade frecvenţa miocardului, scade conducerea atrio-ventriculară efect dromotrop negativ (D-), scade excitabilitatea miocardică, efect batmotrop negativ (B-), are acţiune antiaritmică. În doze mari inhibă/ deprimă centrul respirator.

Sintetice Pimeclon (Karion) Are efect analeptic, stimulând centrul respirator. Utilizat

în asfixia nou-născuţilor.

Ganglioplegice (deconectante ganglionare)

Ganglioplegicele � au afinitate pentru receptorii N1 -colinergici, dar nu au activitate

intrinsecă � inhibă transmisia în sinapsele ganglionare fără o stimulare a acestora � impiedică depolarizarea prin blocarea receptorilor N1, respectiv prin

blocarea influxului de Na+ acţionând în prima fază � prin inhibarea transmisiei se realizează o descentralizare a organelor

efectoare, ce afectează cel mai mult vasele.

25

� Ganglioplegicele împiedicând inervaţia produc o vasodilataţie periferică arteriolară şi venoasă, vasele de capacitanţă dilatîndu-se scade întoarcerea venoasă la cord şi debitul cardiac, scade rezistenţa periferică;

Scăderea rezistenţei periferice duce la hipotensiune arterială care se accentuează în ortostatism datorită faptului că ganglioplegicele prin blocarea receptorilor, împiedică acele reflexe presoare care cresc tonusul în vasele respective când organismul este în mişcare;

� circulaţia renală scade iniţial, apoi revine la normal; � produc scăderea tonusului, secreţiei şi peristaltismului intestinal ducând

la constipaţie; � relaxează vezica urinară , producînd retenţie urinară ; � dilată vasele retiniene, scad tensiunea intraoculară, chiar dacă produc

midriază indirect ; Se utilizează : � se utilizează in tratamentul formelor maligne de HTA, în HTA complicată

cu hemoragii şi exudate ale fundului de ochi, cu semne de insuficienţă ventriculară stângă sau în tulburări spastice digestive;

Compuşi utilizaţi:

� Derivaţi cuaternari de amoniu: HEXAMETONIU, AZAMETONIU (depăşiţi terapeutic)

� Amine: MECAMILAMINA

� Derivaţi de sulfoniu: TRIMETAFAN

Tulburările de peristaltism pot fi combătute cu NEOSTIGMINĂ

BlOCANTE NEUROMUSCULARE PERIFERICE

Sub acţiunea unui potenţial de acţiune se produce depolarizarea membranei, deschiderea canalelor de Ca++ cu influx de Ca++ în terminaţia nervoasă ce determină eliberarea acetilcolinei în cascadă prin fenomenul de exocitoză. Acetilcolina ajunsă în fanta sinaptică acţionează pe receptorii N2 la nivelul plăcii motorii ceea ce produce deschiderea canalelor de Na+ cu influx rapid de Na+ şi depolarizare. Aceasta duce la apariţia unui potenţial negativ de placă care dacă atinge un anumit prag se declansează potenţialul de acţiune care se propagă spre interiorul fibrei prin tubulii T spre cisternele reticolului sarcoplasmic din care se eliberează Ca++.

Calciul eliberat din depozitele intracelulare(R.E) se leagă de troponina C, acest proces conduce prin modificări sterice , la ataşarea de troponinaI (inhibitoare) care eliberează actina.Aceasta se leagă de miozină, datorită deplasării complexului troponină-tropomiozină, determinînd contracţia musculară, prin glisarea filamentelor de actină-miozină cu scurtatea fibrei musculare .

Contracţia musculaturii striate , ca răspuns al creşterii concentraţiei de calciu intracelular este asigurată de două proteine reglatoare,tropomiozina şi troponina.

26

Troponina are trei subunităţi - Troponina C- detectează modificarea concentraţiei de calciu intracelular, - Troponina I - se leagă de actină ,inhibă interacţiunea actinei cu miozina,

inhibă hidroliza ATP - Troponina T – care se leagă de tropomiozină, menţinînd integritatea

complexului troponină-tropomiozină. - Creşterea calciului intracelular determină şi activarea ATP-azei miofibrilare,

care prin hidroliză ATP-ului , asigură energia necesară pentru contracţie. In acest proces pot intervenii următoarele substanţe medicamentoase:

a) substanţele cu acţiune presinaptică - toxina botulinică - interferează cu biosinteza si eliberarea acetilcolinei

- anestezicele locale în doze mari - ionii de Mg care interferează cu ionii de Ca

b) substanţe cu acţiune post sinaptică-curarizantele care actionează la nivelul plăcii motorii producând inhibarea completă a transmisiei

c) Dandrolenul care interferează cu eliberarea Ca din cisternele reticolului sarcoplasmic.Se utilizează în hipertonie musculară şi hipertermie malignă (declanşată în narcoză, datorită unor reacţii de tip idiosincrazic )

Curarizantele sau blocantele neuromusculare - relaxează şi apoi paralizează musculatura striată interferând cu funcţia de neurotransmiţător a acetilcolinei la nivelul plăcii motorii. După mecanismul de acţiune pot fi:

1. antidepolarizante, sau pahicurare, competitive, antagoniste ale acetilcolinei. Ele produc blocarea receptorilor N2 competitiv faţă de acetoilcolină. Acetilcolina eliberată din terminaţia motorie va găsi receptorii ocupati , nu mai produce depolarizarea membranei postsinaptice deci nu se mai produce potenţial de acţiune şi excitaţie.Acţiunea lor este antagonizată de anticolinesterazice (Neostigmina) care blocând colinesteraza împiedică inactivarea acetilcolinei şi produce acumularea ei în fanta sinaptică în cantitaţi mari. Ionii de K pot contracta muşchiul curarizat producând depolarizarea membranelor postsinaptice independent de mecanismul colinergic.

2. depolarizante, acetilcolinomimetice sau leprocurare: se fixează pe receptorii colinergici de la nivelul plăcii motorii, îi stimulează producând depolarizare exprimată iniţial prin fasciculaţii musculare. Prelungesc starea de depolarizare ducând la un fenomen de adaptare al membranei din jurul plăcii terminale care devine o zonă inexcitabilă prin care potenţialul de acţiune nu se mai propagă. Efectul este potenţat de Neostigmină .Aceste substanţe au o moleculă flexibilă care permite fixarea pe receptori cu consecinţe agoniste.

În afara plăcii motorii curarizantele blochează şi joncţiunea dintre fibrele nervoase motorii colinergice şi fibrele fusului muscular diminuând sau suprimând

27

creşterea reflexă a tonusului musculaturii striate. Aceasta contribuie la efectul lor relaxant. Relaxarea şi paralizia diferiţilor muschi striaţi se face într-o anumită cronologie: iniţial muşchii mici cu mişcări rapide muşchii oculari ,cu diplopie muşchii mimicii , muşchii mandibulei , muşchii gâtului şi membrelor, muşchii trunchiului şi intercostali ultimul fiind diafragma.

Curarizante antidepolarizante (membran- stabilizatoare, pahicurare, competitive faţă de acetilcolina) D-tubocurarina

� este un alcaloid din Chododendron tomentosum, un compus biscuaternar de amoniu , între atomii de azot existînd o distanţă de 10-15 A ceea ce explică afinitatea pentru receptorii N2.

� absorbţia din tubul digestiv este nulă, practic nu se absoarbe, fiind activă doar parenteral. Se administrează i.v. o doza de 0,15 mg /kgcorp.

� efectul durează 40-50 de minute datorită procesului de distribuţie. � eliminarea se face 60% sub formă netransformată pe cale renală , restul

sub formă de metaboliţi. Efecte:

Efectele se dezvoltă în faze intermediare: mai întâi -scade forţa şi tonusul muscular cu senzaţie de oboseală şi slăbiciune, - apoi urmează faza de atonie Bremer fază în care mişcările se mai execută, - faza de paralizie I tip Vulpian în care individul nu poate executa mişcări

voluntare însă stimularea electrică a nervului motor mai declanşează contracţia, - faza de paralizie II tip Claude –Bernard când nici stimularea electrică a

nervului motor nu mai produce excitaţie. Cei mai sensibili sunt muşchii globului ocular când apare diplopia, apoi

muşchii faciali , ai cefei , gâtului cu căderea capului , membrele dinspre partea distală spre cea proximală, muschii intercostali, ultimul fiind diafragma, cu oprirea respiratiei. Mecanism de acţiune:

Conducerea impulsului prin nerv nu este afectată, muşchiul rămâne excitabil deci locul de acţiune este între nerv şi muşchi , la nivelul placii motorii. Sub influenţa curarei nu se dezvoltă potenţialul negativ de placă. Interacţiuni:

Au loc între curarizante şi inhibitorii de colinesterază, efectul curarei putând fi antagonizat, de către neostigmină, care participă şi la antagonizare prin competiţie la nivelul receptorilor N2. Alte interacţiuni sunt cu anestezicele generale (sinergism )

28

cu unele antibiotice pot acţiona sinergic, la fel şi cu chinidina (antiaritmic) acţionează sinergic inhibând influxul de Na+.

Efecte adverse

Deşi acţiunea este selectivă la nivelul muşchiului, acţiunea se poate extinde şi asupra receptorilor N1 cu scăderea tensiunii arteriale. Determină eliberare de histamină din ţesuturi ce poate accentua scăderea tensiunii şi bronhoconstricţia. Indicaţii Se asociază cu anestezicele generale pentru relaxarea musculaturii striate. Se poate folosi în convulsii, în tetanus şi în psihiatrie. Compuşii de sinteză:

Galamina (Flaxedil)

� Au trei atomi de azot cuaternari în moleculă şi nu determină eliberarea de histamină, nu scad tensiunea arterială şi nu au efect ganglioplegic.

� Are efect atropinic la nivelul cordului – poate produce tahicardie. � Eliminarea se face netransformat pe cale urinară. � Potenţa de 1/5 ori mai mică decât D-tubocurarina

Pancuroniu (Pavulon)

� Are o potenţă de 5 ori mai mare decât D-tubocurarina � Se utilizează în doze de 2-3 pînă la 7 mg i.v. � Nu eliberează histamină , nu produce hipotensiune ci chiar tahicardie şi

creşterea tensiunii arteriale . � Se metabolizează 20% restul de 80% se elimină prin urină. � Durata de acţiune este de 50-60 minute.

Vecuroniu ( Norcuron)

� Acţiunea durează 20-30 de minute � potenţă asemanătoare D-tubocurarinei � se elimină pe cale biliară şi în măsură mai mică pe cale renală.

Alcuroniu -preparat foarte potent –doze 12-20 mg Altracuroniu -doze -25-35 mg Atracuriu (metabolizare prin hidroliză neenzimatică)

Curarizante depolarizante (antirepolarizante, leptocurare, acetilcolinomimetice) Acţionează bifazic, în prima fază stimulează receptorii N2 ,apoi menţinîndu-se pe receptori,prelungesc starea de depolarizare, ceea ce va duce la fenomenul de adaptare al membranei din jurul plăcii terminale, devenind o zonă inexcitabilă, prin care potenţialul de acţiune nu se mai propagă,astfel produc relaxarea musculaturii striate.

29

Decametoniu � Produce o depolarizare prelungită, nu se prea foloseşte din acest motiv

Succinilcolina (Suxametomiu) � In scopuri terapeutice s-a dovedit mai activ . � Din punct de vedere chimic este acidul succinic esterificat la ambele

capete cu rest de colina. � Mecanismul de acţiune este asemănătoar fazei a II –a de acţiune a

nicotinei. � Acţionează printr-o depolarizare persistentă a plăcii motorii, stimulează

contracţia iniţial, apoi produce paralizie. � Fiind un ester de colina este sciindat rapid de pseudocolinesteraza din

plasma sanguină.(poate produce reacţie idiosincrazică – apnee toxică ) � Efectul se produce în urma unei depolarizări persistente. � Paralizia este precedată de contracţii fasciculare şi inhibarea respiraţiei � Efectul se dezvoltă rapid, cu durată scurtă 5 minute, nu treptat, şi nu este

antagonizat de inhibitorii de colinesterază. � La trezire bolnavul are senzaţie de febră musculară

IndicaţiiI: în psihiatrie, în convulsii, în anestezie chirurgicală pentru relaxare musculară.

MEDICAŢIA ADRENERGICĂ

Domeniul adrenergic cuprinde: neuronul postganglionar şi celulele cromafine din medulosuprarenală. - la nivelul terminaţiilor neuronale se eliberează adrenalină şi

noradrenalină, - în celulele cromafine din MSR se secretă adrenalină şi cantitaţi mici

de noradrenalină. Componenta nervoasă cuprinde neuronii şi sinapsele ce folosesc ca mediator chimic o serie de catecolamine:

� Noradrenalina care functionează ca mediator chimic la nivelul sinapselor simpatico terminale şi a unor sinapse din SNC

� Adrenalina mediator la nivelul unor sinapse SNC � Dopamina mediator chimic la nivelul unor sinapse din creier ( sistemul

limbic , extrapitamidal , hipotalamus) şi din periferie ( teritorul vaselor splahnice şi renale).

1. Biosinteza noradrenalinei. Catecolaminele sunt sintetizate în organism pornind de la un aminoacid: tirozina în citoplasma neuronilor adrenergici şi a celulelor medulosuprarenalei. Tirozina e hidroxilată în dopa care este decardoxilată la dopamină şi care prin beta-hidroxilare formează noradrenalina. Prin N metilare se formează adrenalina. În afara sintezei catecolaminele ajung în terminaţiile nervoase şi prin captare din fanta sinaptică.

30

Biosinteza noradrenalinei

2. Stocarea Noradrenalina e depozitată sub formă inactivă legată probabil de ATP în veziculele granulare conţinute în terminaţiile adrenergice (fiecare veziculă cuprinde cca 15000 molecule de mediator). În plus mici cantităţi de noradrenalină se găsesc în citoplasma terminaţiilor nervoase adrenergice într-o formă protejată de inactivarea enzimatică.

3.Eliberarea Se datorează potenţialului de acţiune care determină depolarizarea membranei presinaptice cu influx de Ca++ care duce la exocitoza veziculelor şi eliberarea mediatorului chimic în fanta sinaptică.

4. Acţiunea pe receptori Noradrenalina eliberată se fixează pe receptorii adrenergici situaţi pe membrana postsinaptică. Consecutiv sunt declanşate reacţii biofizice şi biochimice în lanţ responsabile de efectul asupra structurilor postsinaptice .Se cunosc două tipuri de receptori: alfa (alfa1 , alfa 2) beta ( beta1, beta2, beta 3) Ei sunt localizaţi în membrane postsinaptice sau presinaptice adrenergice dar şi în ţesuturi care nu primesc inervaţie simpatică (alfa2 la nivelul plachetelor determină agregare plachetară )

31

alfa1 alfa2 beta1 beta2

Muşchii netezi dinvase, mucoase, ochi, capsula splenică, piele, (postsinaptic)

Membranele presinaptice terminale Postsinaptic la muşchi netezi La nivelul trombo-citelor, adipocitelor

În membranele post-

sinaptice din cord, lipocite, creier, tesut adipos, intestin

Presinaptic

În membranele pos-

tsinaptice efectoare din muşchii netezi din bronhii, şi vase, miometru, ficat, uter.

Receptorii beta3 se găsesc la nivelul adipocitelor. Hormonii tiroidieni cresc numărul receptorilor adrenergici, estrogenii

favorizează formarea receptorilor alfa şi progesteronul favorizează formarea receptorilor beta. Reglarea nr. receptorilor

� activarea continuă a receptorilor duce la scăderea densităţii receptorilor prin fenomenul de down-regulation.

� o blocare continuă a receptorilor determină o creştere a densităţii receptorilor adică up-regulation.

5. Inactivarea Se realizează prin recaptarea noradrenalinei( un proces activ, în membranele

fibrelor nervoase ),de către pompa aminică uptake 1, sau uptake 2 . Biotransformările se realizează sub influenţa a trei tipuri de enzime:

� MAO –monoaminooxidaza din mitocondrii � COMT- catecol-orto-metil-transferaza din citoplasmă � sintetaze.

Noradrenalina suferă un proces de metilare catalizat de COMT si formează normetanefrina. Noradrenalina liberă din terminaţiile nervoase este iniţial dezaminată oxidativ sub influenţa MAO cu formarea aldehidei corespunzătoare, ce formează apoi acidul dehidroximandelic sau vanilmandelic, principalul produs de eliminare. Se elimină zilnic 2 mg de acid vanilmandelic.

Metabolizarea intraneuronală a catecolaminelor e impiedicată de IMAO , inhibitori ai monoaminoxidazei. Această acţiune la nivelul creierului determină acumulare de noradrenalină la nivelul unor sinapse cu consecinţe antidepresive. 6. Reglarea eliberării. Se realizează prin receptorii presinaptici astfel :

� prin receptorii alfa2 presinaptici este inhibată eliberarea noradrenalinei

(feed-back negativ)

32

� prin receptorii beta2 presinaptici e facilitată eliberarea noradrenalinei (prin feed-back pozitiv)

� angiotensina stimulează eliberarea de noradrenalină � opioidele inhibă eliberarea NA � receptorii nicotinici stimulează eliberarea NA � receptorii muscarinici inhibă eliberarea NA

Cuplarea receptorilor cu răspunsul celular

Efectele alfa1

Sunt atribuite creşterii concentraţiei ionilor de Ca intracelular prin intermediul PIP2 Consecutiv sunt activate fosfochinaze Ca-dependente şi se produc fosforilări responsabile de efect. Stimularea receptorilor alfa1 prin proteina Gq cresc activitatea fosfolipazei C care scindează PIP2 în IP3 şi DAG. IP3 determină eliberarea de Ca++ din reticolul sarcoplasmic cu creşterea concentraţiei ionilor de Ca intracelular ceea ce duce la activarea proteinchinazelor dependente de calmodulină şi formarea complexului Ca-calmodulină. Acesta acţionează pe kinaza lanţului uşor al miozinei (MLCK) care fiind activată duce la fosforilarea lanţului, fenomen responsabil de reacţia celulară ( glisarea celor două filamente de actină şi miozină ) ducînd la contracţie. DAG activează fosfochinaze care prin fosforilarea altor proteine sunt responsabile de susţinerea răspunsului celular în timp. În muşchiul striat creşterea concentraţiei de Ca duce la formarea unui complex cu troponina, genreând răspuns contractil. Ionii de Ca activează ATP-aza miofibrilară care prin desfacerea ATP-ului furnizează energia necesară contracţiei. Efectele alfa2

Corespund inhibării adenilat-ciclazei. Inhibarea acesteia se face prin intermediul unei proteine reglatoare Gi, GTP dependente, determinând micşorarea AMPc în celule, favorizând contracţia muşchilor netezi. Efectele beta

Produc stimularea adenilat ciclazei prin intermediul altei proteine reglatoare Gs (stimulatoare ) GTP dependentă. Cantitatea crescută de AMPc care se formează, activează proteinchinaze ce produc fosforilarea altor proteine importante pentru metabolism, pentru unele funcţii celulare şi pentru permeabilitatea membranară. Astfel se explică efectele beta metabolice (reşterea glicogenolizei şi lipolizei), contracţia miocardică (beta1). În bronchii şi în vase (beta2) fosfochinaza activează Ca-ATP-aza ce produce sechestrare şi extruzie de Ca

++ ceea ce determină relaxare. În miocard (beta1) se activează prin fosforilare o proteină, numită calciductin care duce la deschiderea canalelor de Ca++ cu influx de Ca++ în fibra miocardică şi contracţie.

Clasificarea medicaţiei adrenergice

- Simpatomimetice - - alfa, beta stimulatoare - predominant alfa stimulatoare

33

- beta stimulatoare neselective - beta 2 stimulatoare selective - Simpatolitice - alfa simpatolitice - beta simpatolitice - neurosimpatolitice

SIMPATOMIMETICE

Sunt substanţe ce provoacă efecte asemănătoare stimulării nervilor simpatici acţionând agonist la nivelul sinapselor simpatice terminale. Din punct de vedere al mecanismului se împart în trei grupe:

� directe-care acţionează direct pe receptorii aderenergici . Ele pot fi predominant alfa sau predominant beta-adrenergice. Efectele lor sunt poţentate prin denervare simpatică.

� indirecte- actionează prin eliberare de noradrenalină din citoplasmă în fanta sinaptică Efectele lor sunt micşorate sau anulate prin denervare simpatică.

� mixte – efedrina După numărul grupărilor –OH din moleculă avem:

� derivaţi dioxifenilici ce prezintă două grupări oxidril şi sunt : adrenalina, noradrenalina, dopamina. Sunt compuşi instabili uşor oxidabili, cu durată scurtă de acţiune. Grupările -OH determină creşterea polarităţii moleculei îngreunând trecerea prin membrane deci au efecte centrale slabe.

� derivaţii monofenilici- sunt compuşi mai stabili, se pot administra şi pe cale orală , cu acţiune mai blândă , dar mai puţin intensă.( ex. fenilefrina)

� derivaţii fenilici fără grupări- OH . Din aceasă categorie face parte efedrina cu proprietăţi simpatomimetice mixte , stabilă şi cu o liposolubilitate mare ceea ce produce efecte centrale importante.

Relaţii structură chimică- activitate farmacodinamică. Scheletul de bază este fenil-etil-amina. C6H5-CH2-CH2-NH2 - Gruparea - OH în poziţia beta favorizează fixarea directă pe receptori. - Adăugarea unui radical CH3 prelungeşte, dar scade intensitatea acţiunii. - Gruparea NH2 liberă favorizează fixarea pe receptorii alfa. - Prezenţa CH3 legat de gruparea NH2 face ca legarea să se facă pe ambele tipuri de receptori. - Când la N este substituit cu - propil, izopropil avem compuşi cu acţiune beta selectivă - Derivaţii levogiri sunt mai activi.

34

Utilizări terapeutice:

� cardiostimulator, vasoconstrictor (alfa,beta) � vasodilatator, bronhodilatator(beta2) � uterorelaxant( beta 2 în afara sarcinii) � cu acţiune sistemică

SIMPATOMIMETICE

Clasificare

1. SUBSTANŢE ALFA ŞI BETA STIMULATOARE

� Adrenalina

� Etilefrina

� Efedrina

� Dopamina

� Dobutamina

2. SIMPATOMIMETICE ALFA STIMULATOARE

� Noradrenalina

� Fenilefrina

� Nafazolina

� Clonidina (Stimulează receptorii alfa 2 presinaptici scăzând

eliberarea de Noradrenalina)

3. Simpatomimetice beta stimulatoare neselective (beta1,

beta2)

� Izoprenalina

� Orciprenalina

4. Stimulatoare beta2 selective

� Fenoterol

� Terbutalina

� Salbutamol

� Bametan

� Isoxuprin

35

SUBSTANŢE ALFA ŞI BETA STIMULATOARE Adrenalina

Este un compus instabil se oxidează uşor la adrenocrom cu efecte psihotoxice. Acţiunea este de durată scurtă, T1/2=2min (i.v.). După administrare s.c. vasoconstricţia produsă îi prelungeşte efectul. Pe cale orală nu este activă. Efecte: Cardiace

� la nivelul cordului creşte contractibilitatea datorită influxului sporit de Ca (efect inotrop+)

� creşte frecvenţa cardiacă (efect cronotrop + ) la nivelul nodului sinusal, accelerează procesul de depolarizare prin favorizarea influxului de Na şi Ca.

� creşte viteza de conducere datorită depolarizării mai rapide şi scurtării perioadei refractare (dromotrop +)

� creşte excitabilitatea fibrelor putând genera extrasistole şi aritmii ( efect batmotrop+)

� creşte consumul de O2 al miocardului , in pofida efectului coronaro- dilatator . Poate duce la hipoxie relativă la nivelul muşchiului cardiac

� la efectul inotrop + pot contribui şi receptorii alfa. Vasculare

� prin receptorii alfa se produce vasoconstricţie arteriolară şi venoasă marcată în vasele cutanate , mezenteriale şi renale.

� prin receptorii beta se produce dilataţie la nivelul coronarelor , vaselor din muschii striaţi şi hepatic.

� la doze mici avem răspuns beta, cardiostimulare, coronarodilataţie, � la doze mari avem răspuns alfa, la nivel vascular-vasoconstricţie,

Modificări hemodinamice � la doze mici creşte masa sanguină circulată fără efecte tensionale marcate � la doze mari creşte tensiunea arterială � creşte debitul cardiac

Efecte asupra musculaturii netede � acţiune bronhodilatatoare prin beta 2 � la nivel intestinal efecte inhibitoare prin alfa 2, beta1 � vezica urinară –relaxarea vezicii( beta) şi contracţia sfincterelor (alfa) � la nivelul uterului negravid-relaxare (beta) , şi pe cel gravid contracţie

(alfa) � la nivelul ochiului contracţia muşchiului radial al irisului (alfa1) duce la

midriază şi relaxarea muşchiului ciliar (beta). Muşchiul neted al pleoapei prin contracţie produce ridicarea pleoapei.

� alte efecte: muşchii din foliculii piloşi –se produce piloerecţie “piele de gâscă”

� contracţia capsulei splenice Efecte metabolice

� creşte metabolismul bazal cu 20-30% � creşte glicemia în urma accentuării glicogenolizei hepatice (beta) � creşte nivelul acizilor graşi liberi prin activarea lipolizei

36

� stimularea eliberării de ACTH Efecte central-nervoase

� apar datorită permeabilităţii barierei hematoencefalice în regiunea talamusului

� anxietate, senzaţie de teamă � excitaţie psihică, tremurături , convulsii

Efecte endocrine � se stimulează axul hipotalamo-hipofizar cu eliberarea cortico-releasing

factor- ului care eliberează ACTH din adenohipofiză .Acesta actionează pe corticosuprarenală cu eliberare de cortizon şi hidrocortizon (cortisol)..

� creşte secreţia de insulină (beta) � creşte secreţia de glucagon � la nivelul ţesutului adipos scade lipoliza (alfa2) creşte lipoliza (beta)

Utilizări:

� Vasoconstrictor local în anestezii locale, ca decongestionant pe mucoase inflamate , hemostatic în sângerări capilare

� Pe cale sistemică se utilizează : � în şoc anafilactic, contraindicată în toate celelalte forme de şoc, � resuscitare cardiacă, în stop cardiac � combaterea crizei de astm � în oftalmologie, ca midriatic Doze: s.c. 0,5-1 mg, i.v. 0,1-0,2 mg.

Efecte secundare/adverse:

� se datorează stimulării metabolismului miocardic şi ritmului cardiac, palpitaţii, dureri precordiale,

� efecte centrale: tremurături, anxietate � în supradozare apar intoxicaţii cu: convulsii, accentuarea efectelor

centrale, leşin , hipertensiune excesivă, ce duce la insuficienţa ventriculară stîngă , stază, cu edem pulmonar acut (datorită acumulării excesive de lichid interstiţial şi pătrunderii sale în alveole-- printr-o afecţiune care produce o presiune capilară pulmonară excesivă -- datorată în principal unei disfuncţii cardiace stîngi)

� stimulează centrii de comandă ectopici, generând tahicardie tulburări de ritm.

� aritmii cardiace la hipertiroidieni , la cei cu afecţiuni cardiace degenerative şi de asemenea tahipnee şi dispnee mai frecvent la hipertensivi,

� la astmatici poate apărea toleranţa după administrări repetate, frecvente ce duce la mărirea dozei cu fenomene de rău astmatic prin accentuarea bronhoconstricţiei.

Contraindicaţii:

� HTA � ateroscleroză � infarct miocardic

37

� aritmii ventriculare � insuficienţă cardiacă � insuficienţă circulatorie cerebrală � angină pectorală � stări de şoc � parkinsonism � glaucom

Precauţii:

� bătrâni � hipertiroidieni � diabetici � astmatici cu boli cardiace

Interacţiuni:

� favorizează efectul aritmogen la cei trataţi cu: halotan, ciclopropan ,

digitalice.

� alfa-blocantele, fenotiazinele, butirofenonele, diminuă sau inversează efectul presor al adrenalinei

� asocierea cu hormoni tiroidieni poate determina crize anginoase la cei cu insuficienţă coronariană.

� asocierea adrenalinei cu cofeina sau pentetrazol poate duce la apariţia edemului pulmonar acut

Preparate: Adrenalina soluţie 1/1000 Adrenalină clorhidrică utilizată ca vasoconstrictor local asociată cu anestezice locale în concentraţii 1:50.000 sau 1:200000. Doze: s.c. 0,5-1mg , i.v. 0,1-0,2mg Etilefrina ( Effortil) Are efecte directe alfa şi beta adrenomimetice predominând cele beta. Creşte tonusul vascular, creşte debitul cardiac. Efectul e mai blând şi mai durabil, adică hipertensiunea se instalează mai lent, durata efectelor circulatorii fiind de 7-9 ore. Indicaţii:

� stări hipotensive � hipotensiune ortostatică, trumatisme

Contraindicaţii:

� cardiopatie ischemică � hipertiroidie � insuficienţă renală

Preparate: Effortil comprimate 5 mg

38

Drajeuri retard 25 mg Fiole 10 mg Soluţie uz intern 10mg/ml Efedrina Este un alcaloid din Ephedra distachia, forma levogiră fiind mai activă. Mecanism de acţiune:

� acţionează direct stimulând receptorii alfa şi beta � indirect determinând eliberarea noradrenalinei din stoc, ceea ce duce la

apariţia tahifilaxiei datorită epuizarii stocului de noradrenalină din axoplasmă.

Efecte:

� vasoconstricţie � creşterea frecvenţei şi forţei de contracţie cardiacă � hipertensiunea la doze terapeutice se instalează lent 2-4 ore şi nu este

urmată de hipotensiune. � repetarea administrării duce la diminuarea treptată a efectului – tahifilaxie � acţiunea hipertensivă este diminuată sau anulată de alfa blocante � bronhodilataţie mai slabă decât după adrenalină dar creşte capacitatea

vitală mai ales la astmatici � stimulează SNC, centrul respirator, ducând la tahipnee, cu creşterea

amplitudinii respiraţiei � scade tonusul şi peristaltismul gastric � midriază cu cicloplegie mai slabă � stimularea miometrului gravid (alfa) � retenţie urinară � hiperglicemie

Indicaţii:

� vasoconstrictor general � în supradozări cu inhibitoare SNC � hipotensiune cronică � ca vasoconstrictor local pentru decongestionarea mucoasei nazale în rinite � ca bronhodilatator în astmul bronşic ca tratament de fond şi preventiv

între crize scăzând intensitatea crizelor, nu se utilizează în combaterea crizelor,

� în sacul conjunctival pentru acţiune midriatică � bloc cardiac( sindrom Adams-Stockes), putând restabili conducerea

atrioventriculară � pătrunde in SNC având acţiune stimulatoare pe centrii vitali din bulb � are efect de trezire, util în enuresis nocturn

Contraindicaţii:

� HTA

39

� leziuni miocardice � insuficienţă cardiacă � hiperexcitabilitate SNC � hipertiroidism

Precauţii:

� cardiopatie ischemică Doze:20-50 mg pe cale sistemică, 1-5% local Dopamina

Catecolamină cu efect de activare alfa şi beta. Acţionează şi receptorii dopaminergici, � chiar la doze mici 10 micrograme/kg/corp stimulează receptorii beta1 din

cord cu stimulare cardiacă, creşterea forţei de contracţie, a frecvenţei, a conducerii atrioventriculare şi a debitului cardiac. Dilată vasele renale, mezenterice, coronariene , cerebrale atât prin activarea receptorilor beta din vase cât şi prin activarea receptorilor dopaminergici din periferie. Prin aceasta creşte debitul urinar, creşte diureza şi natriureza. Nu influentează rezistenţa periferică totală.

� În doze mari ( peste 15 micrograme /kg/corp) are efect alfa stimulator (cresc rezistenţa periferică totală, produc vasoconstricţie).

� Dopamina este un mediator chimic în SNC, concentraţia sa fiind scăzută în Parkinsonism. Inhibă eliberarea prolactinei.

Utilizări: � şoc refractar la terapia de refacere hidroelectrolitică, � şoc cardiogen (asociată cu alte medicamente presoare şi cu diuretice) � şoc cu oligurie şi rezistenţă periferică normală sau scăzută � şoc septic � în tulburări hemodinamice din traumatisme � chirurgia cardiacă � prin creşterea debitului cardiac ameliorează circulaţia renală

Doze: -mici 2-5 micrograme /kg/corp/minut -mari 10-20 micrograme/kg/corp/minut -se descompune repede, T ½=2 minute i.v. Preparate: Dopamină –fiole 0,5 % dopamină clorhidrică

- fiole 0,05 g la 10ml Dobutamina Acţionează pe receptorii beta 1 din cord.

40

SIMPATOMIMETICE ALFA STIMULATOARE Noradrenalina (Norartrinal, Levarterenolum)

La administrare produce efecte de tip alfa. Reprezintă 10-18 % din catecolaminele medulosuprarenalei. Efecte:

� vasoconstrictor sistemic mai selectiv decât adrenalina � creşte tensiunea arterială cu bradicardie reflexă sau frecvenţă cardiacă

nemodificată, debit cardiac puţin crescut sau nemodificat � scade fluxul sanguin hepatic, renal, mai redus în muşchii striaţi, � scade volemia � nu are efect bronhodilatator � toate efectele metabolice sunt mai slabe faţă de adrenalină

Efecte adverse:

� injectarea paravenoasă produce necroză tisulară (care se tratează cu NaCl + hialuronidază + procaina sau fentolamina)

� rareori produce stimulare SNC cu anxietate, cefalee, transpiraţie � în supradozare produce HTA, dureri toracice, transpiraţii.

Utilizări:

� hemoragii, traumatisme � supradozare cu deprimante SNC, ganglioplegice � arsuri severe � este foarte eficace în insuficienţa circulatorie de tip hipoton ((↑RVPT)

Contraindicaţii:

� şoc hipovolemic, unde trebuie refacută mai întâi masa circulantă � ateroscleroza unde agravează tulburările circulatorii � aritmii cardiace � hipovolemie

Interacţiuni: � cresc efectul presor al noradrenalinei: antidepresivele triciclice, reserpina,

guanetidina, metildopa � scad efectul presor al noradrenalinei: alfa adrenoliticele, salureticele

Preparate: Noratrinal-fiole 1ml soluţie 2/1000 si 4/1000 Doze: Perfuzie i.v. 2-4 mg/l

41

Fenilefrina ( Metasympatol)

Prin stimularea receptorilor alfa produce creşterea tensiunii arteriale, midriază. Se utilizează ca vasoconstrictor local, antihipotensiv, midriatic în oftalmologie. La nivelul cordului produce bradicardie reflexă prin creşterea tensiunii arteriale. Derivat de imidazolină:

Nafalozina (Rinofug) Are efecte alfa şi beta stimulatoare dar predomină cele alfa. Efectele

cardiovasculare sunt asemănătoare cu ale adrenalinei dar de durată mai mare. Efecte:

� administrat pe mucase, local, produce vasoconstricţie prelungită � după utilizarea mai mult de 5-7 zile apare diminuarea efectului

vasoconstrictor (tahifilaxie) şi un efect congestiv local care agravează starea iniţială

� uneori se poate absorbi prin mucoasa nazală în cantităţi suficiente pentru a produce efecte generale, adică HTA.

Utilizări: � se utilizează exclusiv local în rinite acute infecţioase sau alergice când

produce diminuarea congestiei mucoasei şi scăderea accentuată a secreţiei

� în epistaxis poate opri sângerarea � în conjunctivite diminuă efectele congestive

Contraindicaţii: � HTA � ateroscleroză � la sugari, când produce apnee pe cale reflexă � la copii, se diluează cu ser fizilologic în cantitate egală

Preparate: Rinofug –soluţie apoasă 1/1000 de uz extern Proculin-soluţie oftalmică izotonică 0,03%, Nafazolină clorhidrică Oxymetazolina- asemănătoare nafazolinei Clonidina

Stimulează receptorii alfa 2 presinaptici scăzând eliberarea de noradrenalină, scade tonusul simpatic . . Utilizare:

� antihipertensiv cu acţiune centrală

42

SIMPATOMIMETICE BETA-STIMULATOARE Efectele rezultate în urma stimulării receptorilor beta- sunt :

� vasodilatator (beta 2); � cardiostimulator (beta 1); � brohodilatator ( beta2); � uterorelaxant (bet2 )

Beta-stimulatoare neselective

Izoprenalina (Bronhodilatin) Izoprenalina este o catecolamină caracterizată printr-o grupare izopropil şi cu

activitate selectivă beta-stimulatoare. Acţionează pe ambele tipuri de receptori: beta1şi beta2. Farmacocinetica

� absorţie sublinguală variabilă, cu apariţia de efecte sistemice mai frecvente decît după aerosolizare;

� eficacitate redusă după administrare orală; � este inactivat în intestin şi ficat; � efectul se instalează în 5-15 minute şi durează 1 ½-3 ore.

Efecte: � este un bronhodilatator de 2-10 ori mai intens ca adrenalina;

� previne sau inlătură bronhospasmul produs de parasimpatomimetice; � creşte capacitatea vitală; � are efecte inotrop, dromotrop, cronotrop, batmotrop pozitiv, creşte

consumul de oxigen al miocardului, creşte debitul cardiac; � scade rezistenţa periferică vasculară, datorită stimulării receptorilor beta

2, mai ales renal, mezenteric, dar în ciuda creşterii debitului cardiac tensiunea arterială va scădea usor;

� scade tonusul şi motilitatea tubului digestiv, mai slab decât adrenalina; � stimulează SNC;

Utilizări

� combate criza de astm bronşic sub formă de aerosoli; � prevenirea crizei de astm sub formă de tablete sublinguale de 10 mg; � nu se folosesc în tratamentul de fond al astmului broşic, acţiunea

bronhodilatatoare fiind de scurtă durată,acţionează şi Rp.beta 1 din cord,ducînd la tahicardie

� se utilizează în bronşite cronice astmatiforme; � în obstetrică-ginecologie ca tocolitic nu se prea utilizează datorită

tahicardiei produse şi la mama şi la făt; Contraindicaţii:

� cardiopatie ischemică deoarece creşte consumul de oxigen al miocardului; � la copii sub 7 ani unde poate produce accidente grave ;

Preparate: Bronhodilatin capsule de 10 mg şi aerosoli 0,5%

43

Novodrin fiole de 1 ml cu 0,2 mg izoprenalină. Orciprenalina (Astmopent,Alupent)

Are o acţiune ceva mai blândă dar mai durabilă. Efectele cardio-vasculare asemănătoare dar mult mai slabe ca intensitate.

-Efectele sunt > pe Rp.β2 decît pe Rp.β1 -Reduce bronhospasmul asociat unor afecţiuni respiratorii obstructive cronice, BPOC (bronşite obstructive cronice), astm bronşic...

Utilizări:

� în criza de astm bronşic mai ales sub formă de aerosoli sau comprimate sublinguale

� în tratamentul de fond se poate utiliza de 3-4 ori pe zi. Preparate:

Alupent: fiole cu 0,5mg/ml, comprimate de 20 mg, spray cu 0,75 mg/ml, soluţie 2% pentru aerosoli Astmopent: comprimate de 20 mg, aerosoli soluţie 1,5%, spray

Contraindicaţii: în boala coronariană şi hiperfuncţie tiroidiană., tahicardie

Stimulatoare beta2 selective

Fenoterol (Berotec) Efecte:

� actionează selectiv pe receptorii beta 2 bronhiolari; � are efecte reduse asupra inimii, muşchilor netezi vasculari şi intestinali; � relaxează miometrul, deci are efect tocolitic foarte bun.

Farmacocinetica: � utilizat în aerosoli efectul apare în 4-5 minute şi durează 4-8 ore.

Utilizări: � în criza de astm, bronşita astmatiformă şi alte afecţiuni cu bronhospasm; � în tratamentul de fond al astmului broşic; � ca tocolitic în iminenţă de avort.

Utilizarea continuă – duce la instalarea toleranţei- prin fenomenul de down regulation Preparate: Berotec-spray-0.2 mg/doza, comprimate de 2,5 mg, soluţie de uz intern de 5 mg/ml Terbutalina (Bricanyl)

Se utilizează la adulţi şi copii peste 15 ani 1-2 comprimate de 2-3 ori pe zi. După administrare orală produce frecvent tremurături. Injectat s.c. poate produce stimulare cardiacă. Se utilizează şi sub formă de inhalaţii la 4 ore. Preparate: Bricanil-comprimate de 0,25 mg , fiole de 0,5 mg/ml, aerosoli soluţie 10mg/ml

44

Salbutamol Farmacocinetica:

� absorţie orală bună � în aerosoli are o latenţă de 4-5 minute, o durată de 3-6 ore � eliminarea se face pe cale renălă

Utilizări:

� în astmul bronşic mai ales în asociere cu cromoglicat � în bronşita cronică astmatiformă � în obstetrică-ginecologie în iminenţă de avort, în profilaxia contracţilor în

timpul intervenţiilor pe uterul gravid Contraindicaţii:

� insuficienţă cardiacă, tahiaritmii � diabet � nu se asociază cu halotanul

Preparate: Salbutamol-comprimate de 2mg şi 4mg, spray cu 0,1 mg/doză, aerosoli soluţie 5mg/ml, fiole (i.m. si s.c.) de 0,5 mg/ml Beta 2 stimulatoarele se asociază frecvent cu parasimpatoliticele de tip Ipratropiu, avînd efecte sinergice, avantaj-se pot utiliza doze mai mici din fiecare preparat. Bametan (Butedrin, Bupatol) Are acţiune de tip beta adrenomimetică, predominând acţiunea asupra aparatului cardio-vascular unde produce vasodilataţie, hipotensiune sistolică şi diastolică. Este indicat în artritele membrelor inferioare, flebite, varice. Isoxuprin Este un vasodilatator arteriolar şi capilar periferic şi cerebral. Relaxează uterul diminuînd, contracţiile miometrului.

SIMPATOLITICE

Simpatoliticele sunt medicamente care inhibă efectele excitaţiei simpatice. Prin acţiunea adrenolitică impiedică acţiunea noradrenalinei şi adrenalinei. Ele acţionează la nivelul sinapselor neuroefectoare simpatice fie direct blocând receptorii adrenergici (adrenolitice), fie indirect influenţând metabolismul mediatorilor chimici (neurosimpatolitice). Se împart în trei grupe:

� alfa blocante � beta blocante � neurosimpatolitice

45

1. Alfa adrenolitice(Simpatoadrenolitice)

- Alcaloizii din cornul secarei

� Ergotamina

� Dihidroergotamina

� Dihidroergotoxina

- Nicergolina

- Iohymbina

- Alfa blocante sintetice neselective

� Fenoxibenzamina

� Fentolamina

� Tolazolina

- Alfa 1 blocante selective

� Prazosin

� Doxazosin

� Terazosin

� Trimazosin

� Urapidil

SIMPATOLITICE

Clasificare

ALFA ADRENOLITICE (simpatoadrenolitice)

Alfa blocantele împiedică efectul vasoconstrictor al noradrenalinei, respectiv

inversează efectul adrenalinei.

Alcaloizii din cornul secarei a) substanţe naturale: ergotamina şi ergotoxina b) substanţe semisintetice: derivaţii dihidrogenaţi ai alcaloizilor naturali

Din punct de vedere farmacoterapeutic se împart în:

a) substanţe cu acţiune predominant vasoconstrictoare: ergotamina, ergotoxina, dihidroergotamina

b) substanţe cu acţiune vasodilatatoare: dihidroergotoxina Ergotamina Efecte:

� are acţiune vasoconstrictoare proprie datorită efectului agonist partial. Acţionează direct pe muschii netezi arteriolari cu creşterea tensiunii arteriale.

� la doze terapeutice sunt influenţate mai ales vasele cerebrale, periferice, coronare, mezenterice.

� la doze mai mari decât cele terapeutice se manifestă acţiunea adrenolitică � poate produce bronhoconstricţie prin stimularea centrului vagal � inhibă direct miocardul

46

� în doze ridicate creşte peristaltismul intestinal � are acţiune ocitocică puternică, durabilă, mai ales pe uterul gravid,

acţionând direct asupra mecanismului contractil � scade hiperglicemia adrenalitică � la nivel SNC este un sedativ central � deprimă respiraţia, centrii termoreglatori, centrul vasomotor � stimulează centrul vomei

Efecte secundare:

� produce HTA sau hipotensiune în funcţie de doza � la nivel SNC produce cefalee, ameţeli � dureri precordiale � dureri abdominale difuze, diaree

Intoxicaţia acută se manifestă prin: tahicardie, parestezii ale extremităţilor, dureri musculare Intoxicaţia cronică (ergotism gangrenos sau convulsiv) se produce dupa administrare prelungită a ergotaminei. Vasoconstricţia periferică poate duce la gangrena extremităţilor. Frecvent pot apare tulburări nervoase: cefalee, ameţeli, parestezii, convulsii. Utilizări:

� în migrenă, acţiunea fiind potenţată de cafeină care îi creşte absorţia. Ambele produc vasoconsticţia arteriolelor cerebrale şi în plus ergotamina actionează şi antiserotoninergic.

� în metroragii., efectul de oprire a hemoragiilor este datorat acţiunii ocitocice, cu diminuarea sinusurilor uterine. Post partum opreşte hemoragia şi favorizează retracţia uterină. Administrarea ergotaminei se face numai după expulzarea fătului, în caz contrar poate duce la ruptura uterului.

� în distonii neurovegetative mai ales asociată cu alte blocante vegetative (atropina şi propanolol în Distonocalm)

Contraindicaţii: � la bolnavii hipertensivi � la gravide

Doze :0,5-1mg o data Preparate:Cofedol drajeuri de 1 mg tartrat de ergotamină şi 100 mg cafeină Interacţiuni: alcoolul şi tutunul scad efectele ergotaminei şi accentuează cefaleea. Dihidroergotamina (Cornhidral, Dihydergot) Efecte:

� în doze terapeutice stimulează muşchii netezi arteriolari prin acţiune directă, miotropă

� creşte debitul cardiac � creşte şi stabilizează tensiunea arterială la cei hipotensivi

Utilizări: � în sindrom ortostatic � în hipotensiune arterială � profilactic în migrenă

47

Dihidroergotoxina (Secatoxin,Ergoceps) Este un amestec de dihidroergocornină, dihidroergocristină şi dihidroergocriptină. Efecte

� simpatoadrenergic foarte intens, alfa blocant neselectiv, � relaxează muşchii netezi arteriolari, scade rezistenţa vasculară. � creşte fluxul sangvin cerebral, retinian şi în extremităţi � creşte circulaţia în membre, mai mult în muşchi � activează metabolismul neuronal şi consumul de oxigen, creşte AMPc în

neuroni Utilizări:

� în insuficienţă circulatorie cerebrală � în accidente cerebrale ischemice � după traumatisme cerebrale � în retinopatii vasculare � în HTA, potenţează acţiunea antihipertensivelor � în tulburări vasculare periferice, în arteriopatii ale membrelor inferioare,

în tulburări vasomotorii (boala Raynaud), în degerături Contraindicaţii:

� bradicardie � hipotensiune

Preparate: Hidergin -fiole de 1ml cu 0,30 mg substanţă activă, soluţie 0,1% Ergocomb -comprimate de 0,25 mg , fiole de 0,30 mg Nicergolina(Sermion)

Este un vasodilatator prin efect alfa adrenolitic, dar şi prin efect direct musculotrop. Relaxant vascular direct musculotrop,

Creşte circulaţia în creier favorizează procesele metabolice neuronale(activează metabolismul neuronal) Acţiune antiagregantă plachetară, Utilizări:

-tulburări vasculare cerebrale şi periferice -ateroscleroză cerebrală, tromboză cerebrală, ischemie cerebrală, -arteriopatie obliterantă a membrelor,sindrom Raynaud -potenţarea efectului medicam. Antihipertensive

Doza 10-20 mg de 3 ori pe zi Preparate:Sermion comprimate de 10 mg Yohimbina

� Blocheză mai ales receptorii alfa2 din SNC şi mai slab alfa1. � Stimulează centrii funcţiilor sexuale din măduva spinăriii cu acţiune

afrodisiacă.

48

Alfa blocante sintetice neselective Fenoxibenzamina Efecte:

� formează legături covalente ( blocare ireversibilă) a receptorilor alfa, de unde rezultă un efect mai intens şi mai durabil.

� realizează un blocaj ireversibil, complet şi stabil � produce vasodilataţie şi hipotensiune

Utilizări: � în diagnosticarea feocromocitomului, tumoare a medulosuprarenalei în

care au loc descărcări mari de noradrenalină şi adrenalină şi declanşeză crize hipertensive

� în insuficienţă circulatorie periferică de tip hiperton � în ulcere de gambă şi degerături

Fentolamina (Regitin) Este un alfa adrenolitic de 5-6 ori mai puternic decât tolazolina cu o absorţie digestivă bună (20%). Produce vasodilataţie directă pe cale musculotropă. Utilizări:

� în diagnosticarea feocromocitomului (în plină criză hipertensivă se injectează i.m sau i.v. 5 mg fentolamină)

� -în feocromocitom neoperabil Tolazolina – derivat de imidazol, are un spectru larg de acţiune, Mecanism de acţiune: triplu

• Histaminergic (produce vasodilataţie acţionînd pe Rp histaminergici)

• Colinergic ( parasimpatomimetic , cu eliberare de EDRF - factor relaxant derivat de endoteliu)

• alfa blocant ( blocare neselectivă a receptorilor alfa adrenergici)

Efecte: � produce vasodilataţie arteriolară, retiniană, splanchnică şi pulmonară � creşte temperatura cutanată � impiedică sau inversează acţiunea vasculară a adrenalinei

� are efecte de tip histaminergic: hipersecrţie gastrică, vasodilataţie � are efecte parsimpatomimetice: creşte motilitatea gastro-intestinală,

creşte secreţiile, produce mioză Farmacocinetica:

� se absoarbe bine � biotransformare redusă � eliminare renală

Utilizări: � în sindroame ischemice, spasme vasculare (boala Raynaud) � în crize hipertensive

Contraindicaţii: � ulcer, colite

49

Preparate: Tolazolin comprimate de 25 mg şi fiole de 10 mg

Alfa 1 blocante selective Prazosin (Minipress) Acţionează selectiv pe receptorii alfa 1 postsinaptici, blocând receptorii din arteriole şi vene şi astfel duce la scăderea tensiunii arteriale, scade întoarcerea venoasă la cord. Nu afectează receptorii alfa 2 care pot fi astfel acţionaţi de noradrenalină şi care în final scad eliberarea de noradrenalină prin feed-back negativ. Aceasta explică lipsa relativă a tahicardiei şi a hipersecreţiei de renină. Reduce colesterolul total plasmatic, creşte HDL şi scade VLDL , LDL şi trigliceridele. Utilizări terapeutice HTA, nu este de primă alegere, HTA asociată cu hiperplazia prostatei, - efectul primei doze- hipotensiune ortostatică- - tratamentul se începe cu doze mici,apoi se creşte treptat doza, - se poate asocia cu alte antihipertensive- efect sinergic-

Doxazosin –compuşi asemănători, se utilizează şi în adenomul de prostată, în tratamentul hipertrofiei benigne de prostată, asociată cu HTA Terazosin - asemănător Trimazosin Indoramin-compus înrudit structural cu Yohimbina, Urapidil Este alfa 1 blocant selectiv, agonist alfa 2 , agonist 5-HT ai receptorilor serotoninergici. Se administrează i.v. în urgenţe hipertensive.

BETA BLOCANTE Sunt medicamente care au afinitate pentru receptori beta dar nu au activitate intrinsecă. Ele împiedică apariţia efectelor de tip beta adrenergic. Beta blocanţii se diferenţiază după anumite caracteristici, astfel ei se pot clasifica în funcţie de:

� selectivitate faţă de receptorii beta: o neselective: propranolol

o beta1 selective-cardioselective: acebutolol, atenolol, betaxolol,

celiprolol, metoprolol

� activitate simpatomimetică intrinsecă (parţial agonistă). Efectul agonist este dependent de tonusul simpatic existent înaintea administrării medicamentului adică frecvenţa cardiacă este crescută când tonusul simpatic este scăzut şi scade frecvenţa (bradicardie) când tonusul este crescut. Exemple: acebutolol,

alprenolol, bopindolol, oxprenolol, pindolol

50

� efect stabilizator de membrană (efect chinidinic). Efectul este datorat stabilizării membranei celulare prin mecanism nespecific de reducere a permeabilităţii membranei celulare pentru ionii de Na, Ca, K. Actiunea e evidentă la propranolol, metoprolol şi mai slabă la atenolol şi oxprenolol.

� raportul între lipo şi hidrosolubilitate. Majoritatea sunt liposolubili, dar se inactiveză la nivelul primului pasaj hepatic. Compuşii liposolubili pătrund în SNC şi dau efecte centrale, cei hidrosolubili se absorb mai puţin dar nu suferă metabolizare ducînd la o biodisponibilitate mai bună. Liposolubilitate slabă: atenolol, betaxolol, celiprolol, carteolol, nadolol, sotalol, timolol. Liposolubilitate ridicată: alprenolol, labetalol, propranolol, Liposolubilitate medie: metoprolol,oxprenolol, pindolol

� eliminare: predominant hepatică: propranolol, oxprenolol, alprenolol, labetalol. Hepatică şi renală: acebutolol, pindolol, timolol

� potenţa care depinde de doza şi de proprietăţile farmacocinetice. � stimularea receptorilor beta2: carteolol,celiprolol � blocarea receptorilor alfa 1: carvedilol,nebivolol,labetalol � favorizarea eliberării NO: celiprolol, nebivolol � proprietăţi antioxidante: carvedilol

1.3. Blocantele ββββ-adrenergice ca antihipertensive

Diferenţe

farmacocinetice

şi

farmacodinamice1. Raport

hidrofilie/lipofilie2. Acţiune

simpatomimetică

intrinsecă 3. Acţiune

chinidinică4. Cardio-

selectivitate

• hidrofile ⇒absorbţie scăzută,

fără prim pasaj

hepatic (BD : 40-

50%;

• lipofile ⇒absorbţie bună

(90%), prim pasaj

hepatic intens

(BD : 30-40%;

5. Potenţă

• oxprenolol

• celiprolol

• pindolol

• bopindolol

• penbutolol

• oxprenolol

• metoprolol• atenolol

•betaxolol

•bisoprolol

• celiprolol

51

1.3. Blocantele ββββ-adrenergice ca antihipertensive

Diferenţe

farmacocinetice

şi

farmacodinamice

6. Beta 2 agonist

7. Acţiune alfa 1-

blocanta

8. ↑ NO9. Blochează

intrarea Ca în

celule

Carteolol

Celiprolol

• Labetalol

• Nebivolol

• Carvedilol

• Carteolol

• Celiprolol

• Nebivolol• Carvedilol

• Betaxolol

Blocantele ββββ-adrenergice ca

antihipertensive

Mecanism de acţiune:

- scăderea debitului cardiac;

- blocarea unor formaţiuni β -adrenergice centrale;

- scăderea secreţiei de renină;

- creşterea sensibilităţii

baroreceptorilor;

-scăderea eliberării de

noradrenalină (anularea feed-back-

ului pozitiv)

Avantaje:

-hipertensiune la tineri, cu reninemie

crescută;

-HTA asociată cu angină pectorală şi

aritmii;

Asocieri avantajoase:

- diuretice;

-vasodilatatoare directe;

- α1-blocante selective, dihidropiridine, neurosimpatolitice

Contraindicaţii:• insuficienţa cardiacă decompensată;

• bradicardie excesivă;

• bloc atrioventricular;

• şoc cardiogen;

• angină vasospastică;

• sindrom Raynaud;

• copii, perioada de alăptare;

Efecte: Efectele beta adrenolitice vizează mai ales cordul unde au efect inhibitor. � Acţiune antiaritmică datorită efectului dromotrop, cronotrop, inotrop,

batmotrop, tonotrop- negativ.Efectul cronotrop negativ –scade frecvenţa miocardică, batmotrop negativ-scade excitabilitatea miocardului-fiind utile în aritmii cardiace. Datorită efectului inotrop negativ scade forţa de contracţie şi care împreună cu scăderea frecvenţei şi a debitului cardiac scad consumul de

52

oxigen al miocardului de aceea se utilizează în cardiopatia ischemică şi în prevenirea crizelor anginoase.

� Acţiunea antianginoasă e consecinţa reducerii necesarului de oxigen a inimii la efort, ca urmare a diminuării frecvenţei cardiace, a tensiunii sistolice şi a forţei de contracţie miocardică., scade travaliul cardiac, scade metabolismul miocardic, în consecinţă ,scade consumul de oxigen al miocardului.

� Acţiune antihipertensivă se explică prin : - scăderea debitului cardiac,

- scăderea secreţiei de renină - înlătură feed back-ul pozitiv al eliberării de noradrenalină, - blocarea receptorilor beta 1 din sistemul nervos central, � Utilizarea în glaucom. Substanţele scad presiunea intraoculară prin scăderea

formării umorii apoase, fără a influenţa diametrul pupilar şi acuitatea vizuală. Se preferă substanţele lipsite de efect anestezic local pentru a nu influenţa reflexul cornean.

� Efectul asupra vaselor: betablocantele neselective, prin blocarea receptorilor beta 2 din vase, cresc rezistenţa periferică vasculară .

� Efectele asupra musculaturii netede. Substanţele favorizează bronhoconstricţia, agravează stările spastice ducând la crize. La nivelul miometrului cresc contracţia uterină.

� Efecte metabolice. Accentuează crizele hipoglicemice ,pot masca semnele unei hipoglicemii severe, (cardioselectivitatea conferă un grad de siguranţă la diabetici). La administare îndelungată pot creşte nivelul trigliceridelor şi a colesterolului plasmatic (creşte fracţiunea LDL şi VLDL), deci agravează procesul aterogen.

� La nivel central produc somnolenţă, insomnie, cosmaruri, diminuarea stării de anxietate şi tremor.

Indicaţii:

� în HTA asociată cu cardiopatie ischemică � în aritmii cardiace (tahicardie paroxistică, tahicardie sinusală) � în toate formele de angină pectorală (exceptând angina vasospastică) reduc

frecvenţa crizelor dureroase � în prevenirea secundară a infarctului miocardic şi post infarct miocardic

realizează protecţie coronariană � în hipertiroidism unde diminuă tahicardia, hiperexcitabilitatea nervoasă,

tremurăturile � în feocromocitom, după alfa blocante � în glaucom, de uz local în sacul conjunctival

Efecte secundare :

� bronhospsm, favorizează apariţia crizelor spastice, agravează aceste stări ducând la crize

� cresc contracţia uterină � accentuează crizele hipoglicemice � cresc nivelul trigliceridelor, accelerează procesul aterogen � la nivel central produc somnolentă, insomnie, coşmaruri

53

Contraindicaţii:

� în infarct miocardic nu se injectează i.v. pentru că scad debitul cardiac ducând la moarte

� în insuficienţă cardiacă severă � în bradicardie � în bloc atrio-ventricular � în astm bronsic, în insuficienţă respiratorie cu bronhospasm ( atenţie) � hipoglicemie(atenţie)

După administrare prelungită tratamentul nu se intrerupe brusc

pentru că substanţele determină cresterea numărului receptorilor adrenergici de pe membrana celulară ceea ce face ca persoanele respective să devină susceptibile la catecolaminele fiziologice(fenomene rebound). Intoxicaţia acută se tratează cu izoprenalină( stimulator beta neselectiv) şi atropină (parasimpatolitic).

Reglarea tensiunii arterialeReglarea tensiunii arteriale

Rp. ββββ

Sistemul

simpato-

adrenergic

SNC

+

+

+

+

+

secreţia

renină-angio-

tensinogen

Angiotensină I

Angiotensină II

Aldosteron

+Na+

H2O

volemia

debitul

cardiac

rezistenţa vasculară

periferică totală

Mecanism

umoral

Mecanism

nervos

Antihipertensive

neurotrope

IECA

Diuretice

Tonusul vascular

Vasodilatatoare

directe

Beta-blocanţi - clasificare � I generaţie activ. membr.stab. activ.intrinsecă � Nadolol 0 0 � Pindolol + +++ � Propranolol ++ � Timolol 0 0 � II generaţie β1 selective � Acebutolol + + � Atenolol 0 0 � Bisoprolol (utiliz.în IC) 0 0

54

� Esmolol 0 0 � Metoprolol + 0

� III generaţie � Carvedilol

-alfa1 blocant, activ.antioxidantă,antiproliferativă, blochează intrarea calciului în celule, îmbunătăţeşte funcţia ventriculară, nu creşte densitatea receptorilor, nu se asociază cu activ.de agonist invers.Nu are ASI,blocant neselectiv. În I.C. Studiile clinice au arătat o diminuare a pre şi post sarcinii,o creştere a fracţiei de ejecţie,diminuarea taliei ventricolului stîng. Se asociază cu IECA,diuretice, digitalice. Contraindicaţii: I.C. Severă,cu supraîncărcare,edeme,ascită, astm,stază pulmonară,bronhopneumopatie cronică obstructivă, bloc A-V gr II,III. Tratamentul nu se întrerupe brusc, la coronarieni risc de tulburări de ritm grave,infarct miocardic, moarte subită. Carteolol (↑NO) - beta-2 agonist Labetalol -alfa1blocant β1 selective Betaxolol →împiedică intrarea Ca în cel. Celiprolol

- Beta 2 agonist- creşte producerea de NO Nebivolol- interacţionează cu calea L-arginină/oxid nitric, crescînd eliberarea de NO

- alfa blocant,

- metabolizare prin hidroxilare ,predispune la polimorfism genetic CIP2D6

Beta-blocanţi – exemple

Atenolol � Este un preparat cardioselectiv � este hidrofil deci cu efecte centrale estompate � timpul de înjumătăţire este de 7-9 ore � eficace în angina pectorală

Doza: 50-100 mg o dată eventual de două ori pe zi Bisoprolol

� potenţă mai mare � cardioselectiv � timp de înjumătăţire lung de 10-12 ore

Doza: 5-10 mg pe zi Bopindolol

� are potenţă mare � are biodisponibilitate mare

Doza: 1-2 mg o dată pe zi

55

Celiprolol � beta blocant ce are şi acţiune vasodilatatoare puternică � cardioselectiv

Doza. 100-200 mg Metoprolol

� acţionează selectiv pe receptorii beta 1, dar cu creşterea dozei selectivitatea scade

� biodisponibilitatea este 50%,datorită lipofiliei, Doza: 25-50-100 mg o dată sau de două ori pe zi Oxprenolol

� are activitate simpatomimetică intrinsecă � nu produce efect inotrop negativ aşa de marcat şi nici bradicardie � timp de înjumătăţire de 2 ore � s-au obţinut şi preparate depozit

Doza: 20-80 mg în 1-2 prize pe zi Propranolol

� compus neselectiv � nu are activitate simpatomimetică intrinsecă � are acţiune membran stabilizatoare marcată � este un compus cu caracter lipofil � biodisponibilitate p.o.de 20-40% � timp de înjumătăţire de 3-4 ore � zona maniabilă largă � preparat parenteral- în aritmii grave se injectează i.v. lent, după

atropinizare în prealabil şi cu controlul tensiunii arteriale Doze: 10-40 mg o dată, de 3 ori-zi, i.v 1-5 mg Pindolol

� prezintă activitate simpatomimetică intrinsecă Doza: 5-30 mg în 1-2 prize pe zi peroral Talinolol Perparat: Cordanum comprimate de 50 mg şi 100 mg Tertatolol Preparat: Evartan comprimate de 5 mg Xamoterol Labetalol

� acţiune alfa- blocantă şi beta-blocantă � Carteolol (↑NO),alfa 1 blocant � Nebivolol - vezi generaţia III � Betaxolol – beta 1 selectiv � Celiprolol - Beta 2 agonist- creşte producerea de NO

Carvedilol � are acţiune beta- blocantă neselectivă,

56

� - alfa1 blocant, activ.antioxidantă,antiproliferativă,blochează intrarea calciului în celule, îmbunătăţeşte funcţia ventriculară, nu creşte densitatea receptorilor,nu se asociază cu activ.de agonist invers.

Nebivolol- interacţionează cu calea L-arginină/oxid nitric, crescînd eliberarea de NO

- alfa blocant

- metabolizare prin hidroxilare, predispune la polimorfism genetic CYP2D6 (izoformă a citocromului P450)

Utilizarea unor beta-blocanţi în insuficienţă cardiacă Datorită faptului că beta blocanţii scad forta de contracţie a miocardului prin inotropism negativ, ar fi teoretic contraindicaţi în insuficienţa cardiacă . Totuşi studiile clinice au demonstrat că unii - beta blocanţi - pot fi utilizaţi în insuficienţa cardiacă aducând reale beneficii. Carvediloul- se utilizează în insuficinţa cardiacă, studiile clinice au arătat –că reduce mortalitatea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, medie sau severă, îmbunătăţeşte funcţia ventriculară. - Bisoprololul- studii clinice-↓spitalizarea cu 36%, îmbunătăţeşte funcţia inimii, structura ventricolului stg.,creşte fracţia de ejecţie.S e asociază cu IECA şi diuretice. -Metoprololul -studii clinice- demonstrează,↓ mortalităţii cu 40%, în doze de 25 mg, în I.C. moderată, severă, util în cardiomiopatie dilatativă (Trial Waagstein) -Nebivolol-nu afectează glicemia la diabetici, beta -1 selectiv, creşte elib. de NO, util în HTA, I.C cronică.

NEUROSIMPATOLITICE (Simpatoplegice)

Efectele de tip simpatoplegic, comune pentru cele trei grupe de substanţe, corespund împiedicării activării receptorilor adrenergici datorită scăderii mediatorilor disponibili.

Efectele pe diferite aparate şi sisteme se deosebesc ca urmare a particularităţilor de cinetică şi mecanisme intime.

� La nivelul aparatului cardio-vascular se produce vasodilatatie, bradicardie, hipotensiune arterială

� La nivelul aparatului respirator se produce: bronhoconstricţie în anumite situaţii

� La nivelul aparatului digestiv se produce creşterea tonusului şi peristaltismului, hipersecreţie

� La nivelul ochiului se produce mioză Neurosimpatoliticele acţionează presinaptic, interferînd cu procesele de

eliberare, depozitare şi biosinteză a noradrenalinei. Ele pot acţiona prin: � blocarea eliberării noradrenalinei (bretiliu) � inhibarea sintezei noradrenalinei (alfa metil dopa) � golirea sau depleţia depozitelor de noradrenalină (reserpina şi

guanetidina)

57

Bretilium � interferează cu eliberarea noradrenalinei

� blocheză neuronul adrenergic postganglionar ducând la blocare simpatică

� are acţiune scurtă � Utilizări: ca antiaritmic în tahiaritmii ventriculare în doze de 5

mg/kg corp i.v. Guanetidina

� are efecte antiadrenergice remarcabile � inhibă eliberarea noradrenalinei din veziculele presinaptice, se

concentrează în vezicule unde înlocuieşte noradrenalina şi duce treptat la depleţia mediatorului NA

� produce şi blocarea totală a activităţii electrice a membranei, deci stimularea fibrelor simpatice după guanetidină nu mai este urmată de apariţia efectelor simpatomimetice

� în prima fază poate, apare un puseu hipertensiv datorită eliberării noradrenalinei după injectarea guanetidinei

� în a doua fază când stimularea fibrelor simpatice nu-şi mai face efectul apare hipotensiune (după 2-5 zile de latenţă)

� datorită retenţiei hidrosaline apar în primele zile creşterea volumului plasmatic, apare necesitatea măririi dozelor

� efectul durează 10 zile, până la reumplerea depozitelor de noradrenalină

� dacă eliminarea se face treptat se instalează doar faza a doua cu scăderea tensiunii prin dilatarea arteriolelor şi a venelor.(dacă eliberarea noradrenalinei se face repede poate apare un puseu hipertensiv în prima fază). Scade şi rezistenţa periferică şi întoarcerea venoasă la cord deci scade debitul cardiac.

� apare o hipotensiune ortostatică şi de efort deoarece reflexele simpatice de redistribuire a sângelui către partea superioară a corpului nu se mai produc.

� este un medicament greu de mânuit terapeutic deoarece diferenţa dintre doza eficace şi cea care produce colaps este relativ mică, are un indice terapeutic mic.

Efecte secundare: � accelerează tranzitul, � produce congestia mucoasei nazale cu fenomene de obstrucţie, � impotenţă sexuală � disurie � fenomene depresive � agravarea astmului bronşic

Contraindicaţii:

� în insuficienţă cardiacă

58

� insuficienţa renală poate fi agravată datorită scăderii diurezei � în ateroscleroza cerebrală sau în insuficienţa coronariană poate

produce accidente datorită scăderii presiunii de perfuzie în teritoriile ischemice

� poate agrava astmul bronşic, ulcerul gastro-duodenal datorită creşterii tonusului parasimpatic

Doze: 5-10 mg care cresc până la 50 mg pe zi Preparate: Guanetidina comprimate de 0,01 g

Reserpina � este un alcaloid din Rauwolfia serpentina � produce depleţia mediatorilor în SNC (noradrenalina, adrenalina,

dopamina şi serotonina) � duce la modificări funcţionale si la deprimarea unor funcţii

cerebrale � acţiunea farmacodinamică apare numai dacă nivelul aminelor

cerebrale scade sub anumite limite � mecanismul de acţiune hipotensivă a reserpinei are o componentă

centrală (deprimarea unor centrii simpatici) şi una periferică (efect neurosimpatolitic prin împiedicarea recaptării noradrenalinei)

� în periferie acţionează ca neurosimpatolitic � scade catecolaminele din terminaţiile simpatice, din inimă, vase şi

trombocite � după o singură injecţie scăderea aminelor durează 9-14 zile, efectul

este maxim după două săptămâni � determină creşterea tonusului parasimpatic şi produce bradicardie

şi hipotensiune arterială � produce diminuarea activităţii psihomotorii şi a proceselor

corticale, cu scăderea agresivităţii, calmare şi destindere � are acţiune antipsihotică, produce somnolenţă � alte efecte: creşte motilitatea digestivă, creşte secreţiile, produce

mioză, scade activitatea hormonilor tiroidieni Efecte secundare:

� predomină parasimpaticul: hipersecreţie, hipersalivaţie, tendinţă la spasme ale musculaturii netede cu înfundarea nasului

� favorizează crizele epileptice � hipotensiune ortostatică � Parkinson prin acţiune antidopaminergică centrală � diaree � ulcer gastro-duodenal � bradicardie accentuată � inhibă SNC, duce la depresie şi tendinţă la suicid � accentuează secreţia de prolactină şi produce galactoree

Indicaţii: � hipertensiune arterială � hipertireoză

Contraindicaţii:

59

� produce ulcer gastro-duodenal � în epilepsie � produce tulburări vasculare cerebrale � în stări depresive � în sindromul parkinsonian

Doze: 0,1-1 mg Preparate: Hiposerpil comprimate de 0,25 mg reserpină Hipazin comprimate de 0,1 mg reserpină + 0.01 g dihidralazinoftalazină Interacţiuni

� intensifică efectul simpatomimeticelor directe după administrare neurosimpatoliticelor

� antagonism faţă de simpatomimetice indirecte � antidepresivele triciclice antagonizează, respectiv inversează

efectul neurosimpatoliticelor

Alfa metil dopa (Dopegyt) � acţionează prin perturbarea biosintezei noradrenalinei, deplasând

substratul fiziologic DOPA de pe enzima DOPA- decarboxilaza, se decarboxilează ea însăşi, transformându-se în alfa metil dopamină şi apoi în alfa metil noradrenalină. Acesta se comportă ca un fals mediator care se acumulează în cursul tratamentului în depozitele de noradrenalină, ocupându-i locul, dar neputându-i îndeplini funcţiile. Astfel duce la scăderea tonusului simpatic.

� inhibă sistemul simpatic prin efect central de aceea inhibă răspunsurile reflexe mai puţin intens decât blocanţii simpatici periferici

� la bolnavii cu hipertensiune severă, malignă acţiunea este mai slabă decât a guanetidinei

� efectul hipotensiv s-ar datora şi unei acţiuni deprimante directe asupra centrilor vasomotori

� are şi efect inhibitor pe SNC, manifestat experimental prin scăderea motilităţii spontane şi a hipermotilităţii prin amfetamină

� se preferă în hipertensiunea din sarcină –fiind indicată- Efecte secundare:

� somnolenţă � fenomene depresive � greaţă, vomă, diaree � hiposalivaţie � după administrare prelungită produce retenţie de Na+, cu creşterea

volemiei, a activităţii reninei şi a rezistenţei vasculare periferice Contraindicaţii:

� insuficienţă hepatică � insuficienţă renală � stări depresive � prudenţă în ateroscleroză

60

� feocromocitom � cardiopatie ischemică

Clonidina – este un simpatomimetic acţionînd presinaptic – receptorii alfa 2 la nivelul tractului solitar – acţiunea fiind centrală-

� determină scăderea tonusului simpatic periferic, prin scăderea eliberării de noradrenalină,

� favorizează reflexele vagale cardioinhibitorii � produce activarea receptorilor alfa2 presinaptici periferici cu

inhibarea eliberării de noradrenalină � Doze: 0,1-0,3 mg de două ori pe zi � Nu se va asocia cu beta-blocanţi –datorită apariţiei unor efecte

nedorite- (hipertensiune etc..) mecanismul producerii acestora fiind încă necunoscute.

� Nu este o substanţă de primă alegere în tratamentul hipertensiunii arteriale.