MEDICAIA ANTICOAGULANTI. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERAL Heparina i heparine fracionateI nhibitori ai factorului Xa (fondaparinux, iprarinux); Derivai ai hirudineiANTICOAGULANTE ORALE Derivai de cumarin i indandion (antivitamine K) Inhibitori direci ai trombinei (dabigatran) Inhibitori ai factorului Xa (rivaroxaban)

I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERALHeparinaFarmacocinetic nu se absoarbe pe cale oral, este activ numai la administrare parenteral (s.c., i.v); nu se administreaz i.m. nu traverseaz bariera hemato-placentar, putnd fi utilizat n timpul sarcinii; este metabolizat de heparinaz; se elimin renal prin filtrare glomerular i secreie tubular.Farmacodinamie mecanism de aciune: legarea de un factor plasmatic (coheparin, antitrombina III sau antifactorul X activat) care mpiedic aciunea factorului Xa i a trombinei (factor IIa); are aciune chilolitic, clarific plasma lipemic (activeaz lipoproteinlipaza); prelungete timpul de coagulare, nu influeneaz timpul de sngerareIndicaii: tromboze venoase, embolie pulmonar; embolii arteriale; infarct miocardic, intervenii chirurgicale cardiovasculare; tratamentul adjuvant antiaterosclerotic; profilaxia trombozei venoase profunde i a emboliei pulmonarestri de defibrinare nsoite de coagulare intravascular diseminat (CID)

I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERALHeparinaReacii adverse: trombopenii, uneori grave (necesit sistarea tratamentului!); reacii anafilactice; hemoragii; osteoporoz, n tratament pe termen lung; alopecie; priapism;Contraindicaii_ stri hemoragice; avort, iminen de avort; ulcer activ; hipertensiune sever; leziuni organice susceptibile la sngerare; accident vascular cerebral (AVC); alergie la heparin.Heparinoizii sunt derivai de sintez, compui polimerici mucopolizaharidici sulfatai:danaparoidul sodic,pentosan polisulfatul de sodiu sunt folosii n tratament local, n flebite superficiale, hematoame.

I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERAL (II)Heparine fracionateParticulariti i deosebiri fa de heparina standard: aciune antifactor X activat crescut, aciune antitrombinic, foarte slab (anti factor II activat), reliefat printr-un raport n general superior valorii 3 (anti Xa/anti IIa); separarea aciunii antitrombotice de aciunea anticoagulant i favorizarea fibrinolizei.Reprezentani:

nadroparin calcic (Fraxiparine), enoxaparina (Clexane), reviparina sodic (Clivarin), dalteparina sodic (Fragmin), parnaparina sodic (Fluxum), tinzaparina sodic (Logiparin).

I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERAL (III)Fondaparinux anticoagulant parenteral nrudit chimic cu heparinele fracionate; este un pentazaharid sintetic inhibitor al factorului Xa. mecanism de aciune: legarea fondaparinuxului de antitrombina III crete de cca. 1000 de ori aciunea anticoagulant a antitrombinei III Mod de administrare: se administreaz zilnic, s.c. Indicaii: tromboz venoas profund, tromboembolism pulmonar.Avantaj: nu produce trombocitopenie; risc de hemoragie mai redus.Idraparinux indicaii i efecte similare fondaparinuxului.

I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERAL (IV)Derivai ai hirudinei Hirudina este un polipeptid natural cu aciune anticoagulant secretat de glandele salivare ale lipitoarei (Hirudo officinalis); Hirudina este un potent inhibitor natural al trombinei (se leag de centrul activ i exosite-ul 1)Lepirudina, desirudina: este un derivat al hirudinei obinut prin inginerie genetic (sursa fiind drojdia de bere - Saccaromyces cerevisiae - creia i s-a introdus gena a crei expresie este rspunztoare de sinteza hirudinei) care acioneaz ca inhibitor direct al trombinei; indicaii: ca anticoagulant de rezerv, la bolnavii la care heparina i heparinele fracionate sunt contraindicate datorit trombocitopeniei. Bivalirudina: este un peptid sintetic analog al hirudinei, cu 20 de aminoacizi; este clivat la un dodecapeptid activ, excretat doar parial de cale renal (cca. 20%); preferabil la bolnavii cu insuficien renalHirudina

I. ANTICOAGULANTE ORALE (I)Derivai de cumarin i de indandion Anticoagulantele cumarinice prezint un nucleu structural de 4-hidroxicumarin, care, pe baza asemnrii structurale se comport ca antivitamin K. CLASIFICARE: derivai cu aciune de scurt durat: etilbiscum acetat (2,5-3,5 ore);derivai cu aciune medie: acenocumarol (8-9 ore);derivai cu aciune de lung durat: warfarina (38 zile), fenprocuma (60-160 ore);

II. ANTICOAGULANTE ORALE (I)Derivai de cumarin i de indandionMecanism de aciune: de tip antivitamin K mpiedicarea reconversiei vitaminei n form naftochinonic din epoxidul acesteia, prin inhibarea epoxid-reductazei dependente de NADH redus

II. ANTICOAGULANTE ORALE (II)Derivai de cumarin i de indandionFarmacocinetic: absorbia derivailor cumarinici este variabil, n funcie de substan (acenocumarolul se absoarbe repede i complet din tubul digestiv); legarea de proteinele plasmatice se face n proporie mare (98-99%), fiind frecvente interaciunile de deplasare cu alte medicamente; traverseaz bariera placentar (sunt teratogene!) se metabolizeaz hepatic, eliminarea se face pe cale renal doza se ajusteaz n funcie de valoarea INR!Reacii adverse: hemoragii, relativ frecvent; necroz cutanat (la cei cu predispoziie ereditar);tulburri gastro-intestinale; alergii;efecte de tip teratogen (malformaii ale craniului, ale sistemului nervos central);avort.CI.: sarcin;diateze hemoragice;ulcer gastroduodenal activ;hipertensiune arterial malign;accident vascular cerebral (AVC); tratamentul i profilaxia trombozei venoase profunde; tratamentul emboliei pulmonare (profilactic i curativ); tratamentul profilactic al tromboemboliilor (din fibrilaia atrial cronic); profilaxia accidentelor tromboembolice; profilaxia i tratamentul complicaiilor tromboembolice din infarctul miocardic acutIndicaii

II. ANTICOAGULANTE ORALE (III)Inhibitori direci ai trombinei prevenirea accidentului vascular cerebral i a tromboembolismului la bolnavii cu fibrilaie atrial; tromboza venoas profund (n special la bolnavii supui la intervenii chirurgicale ortopedice); nu are antidot (risc de hemoragie mai sczut, nu necesit ajustarea dozei n funcie de INR este un pro-drug (dabigatran etexilat);Farmacocinetic: compusul parental are biodisponibilitate redus (3-7%), datorit formrii compusului activ la nivel intestinal i hepatic (prim pasaj); are T1/2 mediu (12-17h) necesitnd 2 administrri zilniceMecanism: inhibitor direct al trombinei (factorul IIa) la nivelul situsului activ. DabigatranIndicaiiArgatroban compus similar

II. ANTICOAGULANTE ORALE (IV)Inhibitori ai factorului Xa prevenirea embolismului secundar fibrilaiei atriale, tromboza venoas profund; co-administrarea de antiagregante plachetare necesit pruden Mecanism: este un anticoagulant oral cu aciune inhibitoare direct asupra factorului Xa.Farmacocinetic: se absoarbe bine pe cale oral (BD: 80-100%), cu T1/2 mediu (8-10 h), dar necesit o singur administrare zilnic (activitatea factorului Xa revine la normal numai dup 24 h) RivaroxabanIndicaii hemoragii gastro-intestinale (foarte rar, pot fi fatale) nu are antidot! interaciuni cu inhibitorii enzimatici (risc hemoragic crecut), inductorii enzimatici (risc de ineficacitate clinic).Reacii adverse, precauii:

INHIBITORII FUNCIILOR PLACHETARE (ANTIAGREGANTE PLACHETARE)

CLASIFICAREn funcie de mecanismul de aciune:blocarea ale ciclooxigenazei cu mpiedicarea formrii TXA2 (efectul antiagregant plachetar depinznd de inhibarea preferenial a ciclooxigenazei plachetare fa de cea a ciclooxigenazei endoteliale) AINS, sulfinpirazona .mpiedicarea aciunii factorului VIII al coagulrii (factorul Willebrand) - dextranii;creterea AMPc prin stimularea adenilat-ciclazei prostaciclina (epoprostenol, iloprost);prin inhibarea fosfodiesterazei (dipiridamolul); mpiedicarea efectului proagregant al serotoninei prin blocarea receptorilor 5-HT2-serotoninergici (ketanserina);inhibarea legrii ADP-dependente a fibrinogenului la nivelul receptorilor membranei plachetare GP IIb/IIIa (blocarea receptorilor P2Y pentru ADP)- mpiedicarea expunerii receptorilor (ticlopidina, clopidogrelul, prasugrelul, ticagrelor);blocarea selectiv a receptorilor plachetari GP IIb/IIIa (anticorpi monoclonali de tipul abciximabului, antagoniti neptidici precum tirofibanul)inhibarea recaptrii adenozinei (dipiridamol, lidoflazina)Indicaii prevenirea secundar a accidentelor vasculare cerebrale (AVC); prevenirea ischemiilor tranzitorii cerebro-vasculare; prevenirea primar i secundar a infarctului miocardic; angin pectoral instabil; dup by-pass coronarian, pentru meninerea permeabilitii unturilor artero-venoase

AINS - Inhibitori ai ciclooxigenazei plachetare Antiagregante plachetare care mpiedic aciunea factorului VIII a PROSTACICLINA I ANALOGII EI SINTETICI (ILOPROST) Antiagregante plachetare care acioneaz prin creterea AMPc ACIDUL ACETILSALICILICFdin.: inhib ciclooxigenaza prin acetilare ireversibil la doze mici (75-100 mg/zi), previne formarea de tromboxan A2; Alte AINS: indometacina, flurbiprofenul, diflunisalul, benorilatul , sulfinpirazona Dextranii sunt polizaharide de origine microbian, produse de Leuconostoc mesenteroides utilizate n terapie ca substitueni de plasm. dextranii au o aciune inhibitoare reversibil asupra funciilor plachetare (efect antisludge) prin mpiedicarea aciunii factorului VIII al coagulrii; PROSTACICLINA PGI2 (Epoprostenolul) este un derivat lipidic bioactiv provenit din acidul arahidonic, se formeaz la nivelul endoteliului vascular i are proprieti antiagregante plachetare; ILOPROSTUL este un analog sintetic al epoprostenolului, administrat n perfuzie i.v. DIPIRIDAMOLUL acioneaz prin mecanism complex: inhibarea fosfodiesterazei plachetare cu creterea AMPc i diminuarea adezivitii trombocitelor; inhibarea fosfodiesterazei miocitelor, cu vasodilataie; inhibarea recaptrii adenozinei, cu creterea concentraiei acesteia mai ales la nivel coronarian (coronarodilataie, creterea aportului de oxigen); stimularea eliberrii de prostaciclin din endoteliul vascular

Antagoniti ai receptorilor 5-HT2 serotoninergici - KETANSERINA Antagoniti ai receptorilor pentru ADP (P2Y12)Anticorpi monoclonali blocani ai receptorilor GP IIb/IIIa - Abciximab Inhibitori nepeptidici ai receptorilor plachetari GP IIb/IIIa Tirofiban Inhibitori peptidici de tip RGD ai receptorilor plachetari GP IIb/IIIa - EPTIFIBATIDA Ketanserina, pe lng efectul antihipertensiv datorat blocrii receptorilor 5-HT2 vasculari i 1-adrenergici, are i efecte antiagregante plachetare datorit proprietilor antiserotonice (prin blocarea receptorilor 5-HT2 plachetari)TiclopidinaClopidogrelPrasugrel Ticagrelor acioneaz prin inhibarea legrii de tip ADP-dependent a fibrinogenului la nivelul receptorilor membranari plachetari ai ADP (P2Y12); acest fenomen mpiedic acionarea receptorilor specifici (GP IIb/IIIa).pentru fibrinogen. acioneaz prin blocarea receptorilor membranari plachetari GP IIa/IIIb, mpiedicnd prin mecanism competitiv legarea fibrinogenului la nivelul situsului receptorial.Indicaii: angioplastii coronariene pentru prevenirea complicaiilor tromboembolice;asocierea altor antiagregante plachetare prin mecanisme complementare (aspirina, heparina) conduce la efect terapeutic mrit. blocant nepeptidic al receptorilor trombocitari GP IIb/IIIa.Tirofibanul este utilizat limitat, sub strict supraveghere medical, n prevenirea infarctului miocardic la bolnavii cu angin Prinzmetal i la debutul infarctului confirmat

MEDICAIA FIBRINOLITIC

STREPTOKINAZA este o enzim purificat obinut din filtratul unor culturi de streptococ -hemolitic de grup C dotat cu aciune fibrinolitic.MECANISM DE ACIUNE: streptokinaza se leag de plasminogen formnd un complex activator al plasminogenului formare de mari cantiti de plasmin care iniiaz fibrinoliza; n paralel are loc i liza fibrinogenului circulant cu hipofribrinogeninemie consecutiv i risc hemoragic;Streptokinaza este utilizat n: infarct miocardic recent (n primele ore de la debut); tromboz venoas profund; embolii arteriale ANISTREPLAZA acilarea centrului catalitic al enzimei de ctre o grupare p-anisoil face complexul mai puin vulnerabil la aciunea proteazelor plasmatice.

UROKINAZA este o enzim produs de celulele epiteliale tubulare renale, izolat din urina uman, este lipsit de proprieti antigenice.

PROUROKINAZASin.: nasaruplaza, rscu-PA (recombinant single chain urinary tipe plasminogen activator). este precursorul monocatenar al urokinazei, obinut prin inginerie genetic. Are avantajul unei activiti fibrinolitice mai selective la nivelul cheagului de fibrinALTEPLAZARETEPLAZA compui obinui prin inginerie genetic, obinui prin tehnica ADN-ului recombinant similari t-PA (rh

SUBSTITUENI DE PLASMDextrani (40, 70)Albumin uman

**