UNIVERSIDADE ESTADUAL DA PARAÍBA

CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE

DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA

Tecnologia de Obtenção de Formas Farmacêuticas de

Uso Parenteral

Profª. ANA FLÁVIA OLIVEIRA SANTOS

Parenterais

Parenteral - injetáveis.

São utilizados:rápida ação do medicamento, quando o paciente não coopera, quando o medicamento não é eficaz através de outras vias.

Os injetáveis são classificados em 3 tipos:

Soluções estéreis; Pó seco para reconstituição; Suspensões estéreis;

Parenterais

Os solventes ou veículos - padrões especiais de pureza e outros que garantam a segurança do medicamento;

O uso de substâncias adicionadas, como tampões, estabilizantes e conservantes, devem atender diretrizes específicas de uso. O uso de corantes é estritamente proibido;

Sempre são esterilizados e devem satisfazer aos padrões de esterilidade e ser livres de pirogênios.

Devem satisfazer aos padrões referentes a materiais particulados.

Devem ser preparados em ambientes controlados, sob rígidos padrões sanitários e por pessoal especialmente treinado e paramentado.

No Brasil, a produção de parenterais é regulamentada pela RDC 210, de 04/08/2003 da ANVISA e pela Portaria nº 500/SNVS, de 09/10/97, que aprova o regulamento

técnico das SPGV.

Parenterais

A primeira função da sala limpa é evitar a introdução de contaminantes.

Áreas limpas

Área com controle ambiental definido em termos de contaminação por partículas viáveis e não viáveis, projetada, construída e utilizada de forma a reduzir a introdução, geração e retenção de contaminantes em seu interior.

Ambiente fechado com as entradas protegidas por sistemas de eclusas de dupla porta.

Manter pressão positiva da sala durante as entradas e saídas dos produtos e das pessoas.

A pressão positiva da sala é conseguida insuflando uma vazão de ar maior que a de retorno.

Entrada de pessoal e de materiais deve ser feita através de câmaras de passagem.

Parenterais

Áreas limpas

A sala de envase possui uma pressão mais positiva que a sala de preparação, esta última tendo uma pressão mais positiva que a sua antecâmara, e assim por diante.

Tudo que entra na sala (ar e fluídos) deve ser filtrado.

Para o ar são utilizados filtros HEPA com eficiência de 99,99 % para partículas de 0,3 mm; a fim de evitar a saturação rápida e a troca freqüente destes filtros, são providenciados dois estágios de pré-filtros (grosso e fino) cuja função é reter as partículas mais grossas e de proteger o filtro HEPA terminal.

Antecâmaras Locais onde o operador realizam a troca de uniforme

Parenterais

Áreas limpas

A segunda função da sala limpa é proteger o processo.

Dirigindo o fluxo de ar de maneira que o processo seja banhado por um ar limpo que não encontre nenhum obstáculo (operador ou máquina) na sua trajetória.

O controle da trajetória do ar só é realizado em regime de fluxo unidirecional (laminar) onde o ar sai da totalidade do forro em linha de fluxo paralelas e isocinéticas até o piso da sala onde encontra o retorno de ar.

Nesta condição, qualquer contaminante emitido na sala é imediatamente arrastado para o piso e não há possibilidade da translação horizontal na sala.

Parenterais

Classificação de salas

ParenteraisClassificação de salas

TIPO DE PRODUTO PREPARAÇÃO ENVASE

a) Produto envasado e fechado em seu recipiente primário e em seguida esterilizado

Sala CC-35.105 (0,5-5,0mm) C-2.104 (>5,0mm)part/m3

Zona A dentro de sala C A-3500/ C-35.105 (0,5-5,0mm) A-0/C-2.104 (>5,0mm)part/m3

b) Produto esterilizado por filtração e envasado em recipientes previamente esterilizados

Sala C C-35.105 (0,5-5,0mm) C-2.104 (>5,0mm)part/m3

Zona A dentro de sala B A-3500/B-350000 (0,5-5,0mm) A-0/B-2000 (>5,0mm)part/m3

c) Produto processado a partir de matérias-primas estéreis e envasado em condições assépticas em recipientes previamente esterilizados

Zona A dentro de sala B A-3500/B-350000 (0,5-5,0mm) A-0/B-2000 (>5,0mm)part/m3

Zona A dentro de sala B A-3500/B-350000(0,5-5,0mm) A-0/B-2000 (>5,0mm)part/m3

Parenterais

Áreas limpas

A terceira função da sala limpa é evacuar a contaminação emitida dentro da sala pelas pessoas, máquinas e pelo próprio processo.

Os materiais para a construção de salas limpas: não geradores ou retentores de partículas, não favoráveis à proliferação microbiana, não escamáveis, resistentes ao desgaste e abrasão dos agentes de limpeza e sanitização.

As superfícies (piso, paredes e tetos) devem apresentar-se lisas, vedadas, não porosas e de fácil limpeza.

Parenterais

Limpeza e sanitização de salas limpas

Os procedimentos de limpeza devem ser estabelecidos através do grau de limpeza da área em questão.

As condições das áreas limpas devem ser monitoradas a intervalos pré-estabelecidos durante as operações de produção, através de contagem de partículas viáveis no ar e nas superfícies.

Pessoal

Dentro de uma área limpa, a principal fonte de contaminação são os próprios operadores. Uma pessoa em movimento chega a produzir de 100 mil a 3 milhões de partículas de 0,5 m/mim.

Trata-se de fragmentos de pele, cabelos, caspas, secreções nasais e orais, etc. A tabela a seguir apresenta o nº de partículas de 0,3 m liberado por pessoa por minuto, conforme o grau de atividade.

Pessoal

Parenterais

Pessoal

O uniforme utilizado nas salas limpas é o material que está mais freqüentemente em contato com os utensílios de trabalho e superfícies limpas e por esse motivo devem ser confeccionados em tecido sintético isento de linho.

Deve já esterilizado, e isso pode ocorrer por duas formas: esterilização por autoclave e utilização de raios gama.

Deverão ser treinados regularmente em disciplinas relevantes à produção de produtos estéreis, incluindo referência a questões de higiene pessoal e a conceitos básicos de microbiologia, como também recebem um treinamento específico sobre o sistema de gestão da qualidade, para que sejam conscientizados quanto à importância de suas atividades e sua contribuição no alcance dos objetivos da qualidade

Solventes

Entre os solventes não-aquosos empregados em produtos parenterais estão óleos vegetais fixos, glicerina, polietilenoglicóis, propilenoglicol e vários outros usados, como oleato de etila, miristato de isopropila e dimetilacetamida.

De modo geral, as injeções oleosas são administradas por via IM. Devido à limitada solubilidade em água de um fármaco ou á sua suscetibilidade à hidrólise.O veículo selecionado deve ser não irritante e não tóxico nas quantidades administradas, e não sensibilizantes.

Entre os solventes não-aquosos empregados em produtos parenterais estão óleos vegetais fixos, glicerina, polietilenoglicóis, propilenoglicol e vários outros usados, como oleato de etila, miristato de isopropila e dimetilacetamida.

De modo geral, as injeções oleosas são administradas por via IM.

Permite-se a adição de substâncias adequadas às preparações oficiais para injeção, com a finalidade de aumentar sua estabilidade ou utilidade, desde que essas substâncias:

não sejam proibidos nas monografias individuais, sejam inofensivos nas quantidades administradas e não interfiram na eficácia da preparação ou nos testes especificados.

Muitas dessas substâncias adicionadas são conservantes, tampões, solubilizantes, antioxidantes e outros adjuvantes.

Solventes

Preparação Industrial

Na preparação de soluções parenterais, as matérias-primas necessárias são dissolvidas de acordo com as BPF, utilizando-se água para injetáveis.

A seguir as soluções são passadas por um filtro de tipo membrana até ficarem imaculadamente limpas. Depois de filtração, a solução é transferida, o mais rápido e com a menor exposição possível, para os recipientes finais.

O produto é então esterilizado, de preferência em autoclave, e amostras do produto acabado são testadas quanto a esterilidade e pirogênios.

As suspensões de fármacos destinadas a uso parenteral podem ser preparadas reduzindo-se o fármaco a pó fino em moinho de bolas, micronizador, moinho coloidal ou outro equipamento apropriado e suspendendo o material líquido no qual seja solúvel.

Parenterais

Filtração

Todas as soluções preparadas são filtradas com filtro final esterilizante de 0,2 micra para que a contaminação, se existente, seja reduzida ao menor nível para a o processo de esterilização final.

Após o envase, o produto é encaminhado para o setor de esterilização. Este processo deve estar validado, pois assim garantirá a esterilidade e a ausência de endotoxina no produto acabado.

Normalmente o sistema ideal de filtração de parenterais de grande volume contempla 3 estágios de filtração, onde primeiro remove partículas de tamanho próximo a 2 micra, o segundo oferece uma retenção de particulado entre 0,2 e 2 micra. além da redução do bioburden e o terceiro tem como finalidade principal a retenção de microrganismos, mas é imprescindível que este tenha grande área filtrante.

Parenterais

Acondicionamento

As embalagens para injetáveis, inclusive as tampas, não devem interagir física ou quimicamente com a preparação, para não alterar sua potência ou eficácia.

Se o recipiente for de vidro, deve ser claro e incolor ou de cor âmbar claro, para permitir a inspeção de seu conteúdo.O tipo de vidro adequado e preferível para cada preparação parenteral normalmente é indicado na monografia individual.

As injeções são acondicionadas em recipientes de dose única ou de doses múltiplas.

Os recipientes de dose única podem ser ampolas ou frascos-ampolas.

Parenterais

Acondicionamento

Os recipientes com doses múltiplas são fechados com tampas de borracha para permitir a penetração de seringas hipodérmicas sem remoção ou destruição da tampa.

Após a retirada da agulha do recipiente, a tampa se lacra novamente e protege o conteúdo da contaminação trazida pelo ar.

Depois que os recipientes são cheios e hermeticamente lacrados, são visual ou automaticamente inspecionados para verificar a presença de material particulado. Em geral o inspetor passa o recipiente cheio na frente de uma fonte de luz contra um fundo negro para observar partículas móveis.

Parenterais

Esterilização

O método utilizado para obter esterilidade em uma preparação farmacêutica é, em grande parte, determinado por sua natureza e de seus ingredientes.

Porém, independente do método usado, o produto resultante tem que passar por um teste de esterilidade, como prova da eficácia do método e do desempenho do equipamento e do pessoal.

Esterilização

Esterilização por calor seco;Esterilização por calor úmido;Por radiação ionizante; Por óxido de etileno;Por filtração.

ParenteraisEsterilização

1.Esterilização por calor seco;

Normalmente é realizado em temperaturas entre 160 e 170 ºC, por períodos não inferiores a duas horas.É empregada geralmente para materiais que não são esterilizados com eficiência por calor úmido. São eles óleos fixos, glicerina, vários derivados de petróleo como vaselina, vaselina líquida (óleo mineral) e parafina. E também objetos de vidro e instrumentos cirúrgicos.

Esterilização por calor úmido;

A esterilização é realizada em autoclaves e emprega vapor sob pressão. É considerado o método de escolha na maioria dos casos em que o produto é capaz de resistir a tal tratamento.Aplica-se a soluções acondicionadas em recipientes lacrados, como ampolas.

3. Por radiação ionizante

Existe técnicas de esterilização de alguns tipos de produtos farmacêuticos por meio de raios gamas e raios catódicos, mas a aplicação dessas técnicas é limitada devido ao equipamento altamente especializado e aos efeitos da radiação sobre os produtos e suas embalagens.

4. Por óxido de etileno

Alguns materiais sensíveis ao calor e à umidade podem ser mais bem esterilizados por exposição ao óxido de etileno do que por outros meios.Exige equipamento especializado semelhantes á autoclave e existem muitas combinações de autoclaves a vapor com esterilizadores a óxido de etileno.É utilizado para esterilizar certas preparações enzimáticas termolábeis, certos antibióticos, devendo-se realizar testes para garantir a ausência de reações químicas ou de outros efeitos prejudiciais ao medicamento.

ParenteraisEsterilização

5. Por filtração

A esterilização por filtração, que implica na remoção física de microrganismos por adsorção no meio filtrante ou por mecanismo de tamisação, é usada para esterilizar soluções sensíveis ao calor.

As preparações esterilizadas por esse método devem passar por rígidos processos de validação e monitoramento, pois a eficácia do produto filtrado pode ser fortemente influenciada pela carga microbiana da solução que está sendo filtrada.

Para validação do processo de esterilização alguns pré-requisitos devem ser observados. Inicialmente todas as autoclaves devem ter a instalação, operação e desempenho qualificados.

Independente do método de esterilização empregado, as preparações farmacêuticas que precisam ser estéreis têm que passar por testes de esterilidade e pelo teste de pirogênio.

ParenteraisEsterilização

Pirogênios são substâncias orgânicas produtoras de febre que decorrem de contaminação microbiana e são responsáveis por muitas reações febris que ocorrem em pacientes após uma injeção.

Acredita-se que o material causador seja um lipopolissacarídeo da parte externa da célula da bactéria e endotoxinas. Como o material é termoestável, pode permanecer na água após a esterilização por autoclave ou por filtração bacteriana.

O teste de pirogênio utiliza coelhos sadios que foram criados em termos de ambiente e dieta antes da realização do teste.As temperaturas normais, ou de controle são tomadas para cada animal usado no teste.

Estas temperaturas são usadas como base para determinação de qualquer aumento de temperatura resultante da injeção de uma solução de teste.

Esterilização

Nos últimos anos demonstrou-se que um extrato das células sangüíneas de um crustáceo (Limulus polyphemus) contém um sistema de proteínas e enzimas que coagula na presença de baixos níveis de lipopolissacarídeos. Essa descoberta levou ao desenvolvimento do teste com lisado de amebócito de Limulus (LAL) para a presença de endotoxinas bacterianas.

Esterilização

Também faz-se imprescindível a validação dos ensaios de esterilidade e endotoxinas além dos demais ensaios físico-químicos realizados durante o controle em processo e no produto final.