medicamentele antihipertensive
TRANSCRIPT
MEDICAMENTELE
ANTIHIPERTENSIVE
Hipertensiunea arterială (HTA) - creştere persistentă
a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice peste valorile
de 140/90 mmHg
cea mai frecventă dintre bolile cardiovasculare
importantă problemă de sănătate publică.
HTA persistentă - leziuni vasculare ireversibile
renale, cardiace şi cerebrale
Prevalenta bolilor CV
10 20 30 40 50 60
HTA
Cardiop isch
IC
Stroke
Altele
50,000,000
12,200,000
4,600,000
4,400,000
2,800,000
Prevalenta (milioane)
BP=blood pressure, CAD=coronary artery disease, CHF=congestive heart failure
Estimated Number of Persons With
Cardiovascular Disease in the US
American Heart Association® . 2000 Heart and Stroke Statistical Update. 1999.
(24%)
Romania – studiul SEPHAR Prevalenta generala –40,5% (daca adaugam SM) 44.5%
HTA sistolica izolata – 38%
39% urmeaza tratament
7% control bun
Monoterapie 37%
43% - 2 medic
20% - 3 sau mai multi agenti terap
Utilizare: IECA – 73%
BB – 35%
Tiazide 30%
BCC -20%
scăderea farmacologică a tensiunii arteriale
previne leziunile vasculare
scade substanţial morbiditatea şi mortalitatea prin
complicaţiile bolii
Diagnosticul de HTA - măsurări repetate ale TA
boala - asimptomatica
Etiologie
− Hipertensiune arterială esenţială - 85 - 90%
− Secundară: renală, endocrină, cardiovasculară -10-15%
Factorii de risc:
− ereditatea (30-60%)
− hiperlipidemia
− fumatul
− diabetul zaharat
− obezitatea
− alcoolul
− aportul crescut de sodiu
Controlul bolii hipertensive
− corectarea factorilor de risc
− intervenţia asupra mecanismelor de producere a HTA
− corectarea tulburărilor hemodinamice prezente
Tratamentul nefarmacologic
Indicat: la valori tensionale cuprinse între 85-95 mmHg şi la
pacienţii cu HTA labilă
− controlul stressului
− reducerea aportului de Na
− scăderea greutăţii
− restricţie de alcool, fumat, cafea
− dietă cu conţinut ↓ de colesterol şi grăsimi saturate
− aport de K şi Ca
− exerciţii fizice
TA= DC X RVP
Mentinerea TA- reglarea DC si RVP in 4 situsuri autonome: arteriole, venule postcapilare, cord, rinichi
Intervin in reglare: baroreflexele, sistemul renina –angiotensina - aldosteron, functia endoteliala
La hipertensivi - controlul se exercita prin aceleasi mecanisme, dar baroreceptorii si reglarea renala sunt “setate” la valori mai inalte
Medicamentele antihipertensive interfereaza cu aceste mecanisme
Mecanismele de reglare fiziologica a TA
Clasificarea medicamentelor antihipertensive - după
mecanismul de acţiune
1. Inhibitoare simpatice centrale
2. Ganglioplegice
3. Simpaticoplegice
4. α-adrenolitice
5. β-adrenolitice
6. Vasodilatatoare musculotrope
7. Antireninice (β-blocante, inhibitori simpatici centrali)
8. Antiangiotensinice: inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei (IEC), blocanţi ai receptorilor pentru
angiotensină
9. Diuretice
• primar – reducerea pe termen lung a riscului de
morbiditate şi mortalitate cardiovasculară
1. scăderea TA la valori-ţintă diferenţiate în raport de prezenţa
sau absenţa altor factori de risc asociaţi
- <140/90 mm Hg - majoritatea pacienţilor hipertensivi
- <130/80 mm Hg - pacienţii cu DZ sau cu boli renale cronice
- 125/75 mmHg - proteinurie > 1g/24h
2. controlul factorilor de risc reversibili
Obiectivele tratamentului
controlul factorilor de risc reversibili
evitarea complicaţiilor directe ale bolii
IC
IMA
AVC
IR progresiva
encefalopatie hipertensiva
anevrism disecant de aorta
Boli vasculare
periferice
Morbid.
Disabilit.
Boli renale
Cardiop
ischemicaIC
HVSStroke
Hipertensiune
National High Blood Pressure Education Program Working Group. Arch Intern Med. 1993;153:186-
208.
HTA: factor de risc semnificativ pt boli CV si renale
Beneficiul scaderii TA
Scadere medie procentuala
Incidenta Stroke 35–40%
IMA 20–25%
IC 50%
Preventable CHD Events from Control of Hypertension in US Adults(Wong et al., Am Heart J 2003; 145: 888-95)
The greatest impact (absolute numbers) from control of hypertension occurs in men, older persons, and those with isolated systolic hypertension
The greatest proportion of preventable CHD events from control of hypertension occurs in women
Optimal control of blood pressure could prevent more than one third of CHD events in men and more than half of CHD events in women
Tratamentul anti HTA: - in trepte
Asocierea medicamentelor anti HTA:
creste eficacitatea ,
antagonizarea reactiilor compensatorii ,
doze mai mici (↓ riscul r. adverse)
Societatea Europeana de HTA: inceperea
tratamentului cu 2 medicamente in doze mici
individualizat: stadiul bolii, varsta, boli asociate
Complianta!
Diureticele ca antihipertensive
•medicamente de primă linie în tratamentul HTA
•scad morbiditatea şi mortalitatea prin boli cardiovasculare -
ALLHAT Study
•cele mai folosite în tratamentul antihipertensiv – tiazidele
a) Diureticele tiazidice
•efect antihipertensiv de intensitate slabă
•iniţial - creşterea excreţiei de sodiu şi apă
•administrare cronică - scade rezistenţa vasculară periferică
Acţionează la nivelul ramurii ascendente a ansei lui Henle -
blocarea co-transportorului pentru Na+ şi Cl-
Efecte
•combat retenţia hidrosalină reactivă
•cresc renina plasmatică
•combinaţia diuretice-IEC - anulează efectul de activare a
sistemului nervos simpatic
•scad calciuria
Indicatii
•eficiente în mod particular la vârstnici şi la pacienţii din
rasa neagră
•pacienţii cu HTA şi insuficienţă cardiacă,
•HTA hiporeninemica
efecte metabolice nedorite - administrate cronic
− scad K seric - favorizează producerea aritmiilor
ventriculare maligne
− cresc concentraţia colesterolului total, a LDL-C şi a
trigliceridelor
− cresc glicemia şi scad sensibilitatea la insulină
− hiperuricemie şi precipitarea atacurilor de gută
− hipercalcemie prin inhibiţia excreţiei urinare de calciu
− hiponatremie
Contraindicaţii
− sarcină şi lactaţie
− Nu sunt eficiente la pacienţii cu insuficienţă renală
şi clearance al creatininei sub 30 ml/minut
HIDROCLOROTIAZIDA (Nefrix®) cpr. 25 şi 50 mg
•cel mai folosit ca antihipertensiv
•medicaţie de început - în HTA uşoară sau moderată, mai
ales la vârstnici.
•se asociază altor antihipertensive în tratamentul combinat
mai ales cu β-blocante şi IEC
•12,5-25 mg/zi.
•HTA severa - doze de 50 mg/zi asociate cu alte
antihipertensive.
CLORTALIDONA
•efecte de lungă durată.
•12,5-50 mg/zi într-o singură priză
INDAPAMIDA (Tertensif®, Imdapamid®, Impamid)
•cpr. 2,5 mg şi cpr. cu eliberare prelungită 1,5 mg.
•înrudită structural cu clortalidona
•efect diuretic slab,
•provoacă vasodilataţie
•eficace şi în insuficienţa renală.
•efecte secundare metabolice - mai reduse
•Doza: 1.5-2,5 mg/zi. Doza maximă - 5 mg/zi.
b) Diureticele de ansă
•efect intens şi rapid
•eficace la pacienţii cu insuficienţă renală sau cei care nu
răspund la tiazide
•bolnavii cu funcţie renală normală - inferioare ca
eficacitate tiazidelor
•creşterea fluxului sanguin renal
•calciurie
Reacţiile adverse - mai severe decât cele ale tiazidelor
rezervate pacienţilor cu funcţia renală alterată - RFG < 30
ml/minut sau creatinină serică > 2-2,5 mg/dl
FUROSEMIDUL (Furosemid, Lasix®)
•acţiune intensă
•nu are avantaje faţă de hidroclorotiazidă în tratamentul
cronic al HTA
•în tratamentul urgenţelor hipertensive
TORASEMIDUL
•asemănător furosemidului
•efect prelungit până la 24 de h
c) Diureticele economisitoare de potasiu
•cresc eliminarea renală de sodiu
•produc o economie relativă de potasiu
•Triamteren şi Amilorid
•Frecvent în combinaţie cu hidroclorotiazida (HCT).
Diursan® - amilorid 5 mg şi HCT 50 mg. iniţial ½ de cpr/zi,
se poate creşte la 1 cpr/zi.
Triampur compositum® şi Turfa® - triamteren şi HCT
(12,5/25 mg respectiv 25/50 mg).
d) Diuretice antialdosteronice - spironolactona şi
eplerenona
blochează receptorii pentru aldosteron
SPIRONOLACTONA (Aldactone®, Spironolactonă)
cpr. 25 mg, caps. 50 şi 100 mg.
eficace în HTA cu hiperaldosteronism secundar
se poate asocia cu diureticele tiazidice - în HTA severă
în situaţiile în care hidroclorotiazida şi furosemidul sunt contraindicate
în HTA cu renina scăzută - bătrâni
pentru prevenirea remodelării patologice post IMA şi în hipertrofia ventriculară stângă
Reacţii adverse
− impotenţă
− ginecomastie - blochează şi receptorii pentru androgeni
− hiperplazie benignă de prostată
EPLERENONA
•asemănătoare spironolactonei,
•mai bine suportată
•grad mare de selectivitate pentru receptorii aldosteronici
(afinitate mică pentru receptorii androgenici şi
progesteronici)
•reacţii adverse – minime
•asocierea cu blocantele de calciu - cresc eficacitatea.
•50-100 mg/zi
Interacţiuni medicamentoase
1. Tiazidele şi diureticele de ansă - cresc toxicitatea
digitalicelor
2. Corticosteroizii- cresc riscul de hipopotasemie al
diureticelor
3. Antiinflamatoarele nesteroidiene - scad eficacitate
diureticelor (efectul antihipertensiv)
4. Beta adrenoliticele, IEC, AINS - scad concentraţia
plasmatică a aldosteronului şi potenţează hiperpotasemia
produsă de diureticele antialdosteronice
AntihypertensiveTrial Design
Randomized, double-blind, multi-center clinical trial
Determine whether occurrence of fatal CHD or nonfatal MI is lower for high-risk hypertensive patients treated with newer agents (CCB, ACEI, alpha-blocker) compared with a diuretic
42,418 high-risk hypertensive patients ≥ 55 years
ALLHAT
Years to CHD Event0 1 2 3 4 5 6 7
Cu
mu
lative
CH
D E
ve
nt R
ate
0
.04
.08
.12
.16
.2
Number at Risk:
Chlorthalidone 15,255 14,477 13,820 13,102 11,362 6,340 2,956 209
Amlodipine 9,048 8,576 8,218 7,843 6,824 3,870 1,878 215
Lisinopril 9,054 8,535 8,123 7,711 6,662 3,832 1,770 195
Cumulative Event Rates for the
Primary Outcome (Fatal CHD or
Nonfatal MI) by ALLHAT Treatment
Group
RR (95% CI) p value
A/C 0.98 (0.90-1.07) 0.65
L/C 0.99 (0.91-1.08) 0.81
ALLHAT
Chlorthalidone
Amlodipine
Lisinopril
Cu
mu
lative
Str
oke
Ra
te
Years to Stroke0 1 2 3 4 5 6 7
0
.02
.04
.06
.08
.1
Number at risk:
Chlor 15,255 14,515 13,934 13,309 11,570 6,385 3,217 567
Amlo 9,048 8,617 8,271 7,949 6,937 3,845 1,813 506
Lisin 9,054 8,543 8,172 7,784 6,765 3,891 1,828 949
Cumulative Event Rates for Stroke
by ALLHAT Treatment Group
RR (95% CI) p value
A/C 0.93 (0.81-1.06) 0.28
L/C 1.15 (1.02-1.30) 0.02
ALLHAT
Chlorthalidone
Amlodipine
Lisinopril
Cum
ula
tive C
HF
Rate
Years to HF0 1 2 3 4 5 6 7
0
.03
.06
.09
.12
.15
Cumulative Event Rates for Heart
Failure by ALLHAT Treatment Group
HR (95% CI) p value
A/C 1.38 (1.25-1.52) <.001
L/C 1.19 (1.07-1.31) <.001
ALLHAT
Chlorthalidone
Amlodipine
Lisinopril
Number at risk:
Chlor 15,255 14,528 13,898 13,224 11,511 6,369 3,016 384
Amlo 9,048 8,535 8,185 7,801 6,785 3,775 1,780 210
Lisin 9,054 8,496 8,096 7,689 6,698 3,789 1,837 313
Overall ConclusionsALLHAT
Because of the superiority of thiazide-type
diuretics in preventing one or more major
forms of CVD and their lower cost, they
should be the drugs of choice for first-step
antihypertensive drug therapy.
Mesaje cheieAlegerea unui diuretic in HTA - funcţie de: particularităţile pacientului efecte secundare farmacocinetică (administrare unică) se preferă tiazidele în doză mică (HCT 6,125 -12,5 mg
sau indapamid cu eliberare prelungită 1,5 - 2,5 mg/zi); mai bine tolerate decât dozele mari, eficacitate foarte
bună pentru a evita hipopotasemia - cronic - se pot asocia
tiazidele cu diuretice care economisesc potasiul studiile clinice au arătat că dozele mici de diuretice la
hipertensivi reduc incidenţa AVC cu 34%, a IC congestive cu 42%, IMA cu 28%, mortalitatea cardiovasculară cu 24% şi mortalitatea totală cu 10%
Medicamente care actioneaza
asupra Sistemului Renina-
Angiotensina - Aldosteron
4 clase de medicamente care intervin in SRAA
Beta- blocantele (↓ secretia de renina – ef beta1)
Inhibitorii directi ai reninei (Aliskiren)
IEC
Sartanii (BRAT1)
INHIBITORII ENZIMEI DE
CONVERSIE
(IEC)
Mecanism de actiune IEC
efectul - inhibarea enzimei de conversie care transformă
angiotensina I în angiotensină II (forma activă)
IEC acţionează
− sistemul renină-angiotensină de tip endocrin - renina
secretată de zona juxtaglomerulară a rinichiului şi
angiotensina plasmatică
− sistemele renină-angiotensină tisulare paracrine -
(vase miocardice şi alte ţesuturi)
scaderea angiotensinei II:
↓ vasoconstricţia arterială directă şi indirectă
↓ secreţia de aldosteron
enzima de conversie - identică cu o kininază responsabilă
de inactivarea bradikininei - acumularea de BK
stimulează eliberarea de oxid nitric NO de către endoteliul
vascular
•contribuie la efectul vasodilatator - alături BK şi PGI2
cresc nivelele circulante de factor natural reglator al
celulelor stem - N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolină (Ac-SDKP)
•contribuie la efectul cardioprotector
Mechanism of Action of
Angiotensin II Receptor Antagonists
Angiotensinogen
Angiotensin I
Angiotensin II
AT1 receptor
Bradykinin
Inactive
peptides
Vasodilation
Attenuate growth and
disease progression
ACE
inhibitors
Alternate
pathways
AIIRAs
?
?
Efecte farmacologice
1. scad TA crescută - diastolica
• arteriolodilataţie (↓ RVP)
• fără modificarea semnificativă a FC sau DC
• gradul în care IEC scad TA crescută - depinde de
activitatea reninică plasmatică (ARP)
• iniţierea tratamentului cu doze mici de IEC şi creşterea lor
treptată
• insuficienţă cardiacă, restricţie de sodiu, tratament diuretic!
2. cresc fluxul sanguin renal
• fluxul sanguin cerebral, coronarian - neinfluenţate
3. cresc complianţa arterelor mari – scăderea TA sistolice
4. efect de protecţie vasculară - întârzie evoluţia ATS şi previn
ruptura plăcii ateromatoase
5. ameliorează performanţele cardiace - scad postsarcina
6. efect protector miocardic - previn hipertrofia ventriculară
stângă şi întârzie apariţia insuficienţei cardiace
7. efect antiproliferativ vascular - produc regresia
modificărilor structurale produse de HTA
8. Modifică funcţia secretorie a endoteliului vascular - cresc
eliberarea de BK, PG (PGI2, PGE2), NO
9. PostIMA - împiedică remodelarea patologică a miocardului
ventricular, scad riscul aritmiilor ventriculare şi mortalitatea
10. Efectul benefic al IEC în disfuncţia ventriculară stângă
• diferite grade – asimptomatică NYHA IV
• previne şi întârzie progresia insuficienţei cardiace
• scade incidenţa evenimentelor cardiovasculare majore
• reduce perioadele de spitalizare necesare
• ameliorează calitatea vieţii la aceşti pacienţi
Indicaţii
în toate formele de HTA
monoterapie - HTA moderată
HTA severa - asociere cu: β-blocante, diuretice, blocanţi de
Ca, inhibitori simpatici cu acţiune centrală
medicaţie de elecţie
1. hipertensivii vârstnici
2. HTA cu activitate reninică plasmatică (ARP) crescută
3. bolnavi care asociază HTA şi I.C. sau disfuncţie
ventriculară stângă
4. HTA cu IMA în antecedente
5. HTA cu HVS
6. HTA asociată cu boli vasculare periferice,
7. HTA cu nefropatie diabetică
8. HTA asociată cu astm bronşic
9. HTA şi hipercolesterolemie
10. I.C. cu ritm sinusal - prima linie de tratament
11.IMA - scad mortalitatea dacă sunt administraţi cât mai
precoce după debutul infarctului
• beneficii mai mari - bolnavii cu IMA + DZ sau HTA
• timp de câteva săptămâni
• la cei cu risc (infarct extins, insuficienţă cardiacă
după IMA) - cronic
Reacţii adverse
antihipertensivele cu cele mai puţine efecte adverse
nu alterează calitatea vieţii
efecte secundare dependente de efectul farmacodinamic
•hipotensiune în HTA cu hiperreninemie
• are caracter ortostatic - asocierea de diuretice în
tratament, IEC sunt administrate în doză mai mică
hipotensiunea ortostatică frecventă la prima
doză
insuficienţă renală funcţională - stenoză
bilaterală de arteră renală sau ↓ RFG de alta
cauză
hiperkaliemie prin hipoaldosteronism
Efecte adverse dependente de molecula IEC
rash tegumentar
tuse seacă (mai ales la enalapril)
cefalee
greaţă, diaree
proteinurie prin glomerulopatie membranoasă
disgeuzie (gust metalic), mai ales la IEC cu
grupări sulfhidril
neutropenie, mai ales la pacienţii cu
colagenoze sau boli renoparenchimatoase
angioedem sever 0.1%,
efecte teratogene
hipotensiune, insuficienţă renală, moarte
subită la nou născut dacă mama a urmat
tratament cu IEC
Contraindicaţii
1. HTA prin stenoză bilaterală de arteră renală
2. HTA în sarcină
3. HTA din insuficienţa renală cronică avansată
4. Nu se asociază cu diuretice antialdosteronice
şi cu suplimente de potasiu
Interacţiuni medicamentoase
Nu se asociază cu
•alcool - risc de hipotensiune
•tutun - scade efectul IEC
•sare fără sodiu - risc de hiperpotasemie
Prudenţă la asocierea cu AINS, K oral, beta-blocante
Monitorizarea tratamentului
Tratamentul - se începe cu doze mici
dozele se cresc în decurs de câteva zile (pacienţii spitalizaţi) şi
în câteva săptămâni la pacienţii trataţi ambulator.
Monitorizarea tratamentului include:
Măsurarea TA
Electroliţii serici
Creatinina plasmatică
Reprezentanti
Generatia I: Captopril
Generatia II: Enalapril - promedicament, Lisinopril
Generatia III: Ramipril, Fosinopril, Trandolapril, Perindopril, Moexipril, Quinapril….
Mesaje cheie Indicate - toate formele de HTA, in monoterapie sau
tratament asociat
bine suportate
daca se asociaza cu diuretice, se reduce doza de IEC
se incepe tratamentul cu doze mici !!
pot produce IR daca scade RFG, favorizata de AINS
ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR
PENTRU ANGIOTENSINA II
(SARTANII)
acţionează blocând competitiv receptorii specifici pentru
angiotensina II de tip 1
produc - vasodilataţie şi scăderea TA
receptorii pentru angiotensina II - AT1 şi AT2
•AT1 - situaţi mai ales în vase şi miocard - creier, rinichi
•AT2 - glanda MSR, rinichi şi SNC, implicaţi în proliferarea
vasculară
sartanii - afinitate mult mai mare pentru receptorii de tip AT1
comparativ cu cei AT2
Mecanismul de actiune al IEC (a) si al sartanilor (b)
Cord
– hipertrofie miocardica
– fibroza interstitiala
Coronare
– disfunctie endoteliala cu ↓ elib NO
– coronaroconstrictie prin eliberare de NA
– formare de radicali liberi (via NADH)
– raspuns inflamator / instabilitatea placilor ateromatoase
– stimularea captarii de LDL-C
Adapted from Opie and Gersh. Drugs for the Heart, 2001.
Efectele potential patogene ale Angiotensinei II
Rinichi
– presiunii intraglomerulare
– pierderii de albumine
– fibroza glomerulara
– reabsorbtiei de Na
– ↓fluxului sanguin renal
Glande suprarenale
– aldosteron
Sistemul coagularii
– fibrinogen
– PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) relativ la PTA
Adapted from Opie and Gersh. Drugs for the Heart, 2001.
• Sartanii (BRA) - inhibă efectele angiotensinei II
•contracţia muşchilor netezi vasculari
•răspunsurile presoare rapide şi lente
•eliberarea de vasopresină
•secreţia de aldosteron
•eliberarea de catecolamine din MSR
•creşterea tonusului simpatic
•modificări ale funcţiei renale
•hipertrofie şi hiperplazie celulară
Reacţii adverse - 2 tipuri
dependente de inhibiţia efectelor angiotensinei II
− hipotensiune - la pacienţii cu hipovolemie, tratamentul
se începe tot cu doze mici, crescute treptat.
− hiperpotasemie
− insuficienţă renală (mai ales în stenoza bilaterală de
arteră renală)
dependente de moleculă
− tusea - mult mai rară decât la IEC
− angioedem (foarte rar)
Indicaţii
HTA formă medie şi severă
•mai puţin eficienţi la pacienţii din rasa neagră şi la cei
cu renina serică scăzută
•efectul maxim- după 1 lună de tratament
•daca nu sunt eficienti în monoterapie - asocierea unui
diuretic tiazidic
Contraindicaţii
•sarcină
LOSARTAN (Cozaar®) cpr. 12,5 mg şi 50 mg
eficienţă ~ enalaprilul
antiagregant plachetar
Bd redusă
se metabolizează hepatic - metabolit mai activ decât
losartanul, T1/2 - 9 h
Reacţii adverse – ameţeli, insomnie, dureri musculare,
congestie nazală
Contraindicaţii – sarcină
Doza: 25-100 mg/zi în 1-2 prize
VALSARTANUL (Diovan®) cpr.80 mg şi 160 mg
•asemănător losartanului
•absorbţia - redusă în prezenţa alimentelor
•80-320 mg/zi
IRBESARTANUL (Aprovel®) cpr.150 şi 300 mg
•reduce progresia bolilor renale - independent
de scaderea TA
•sigur si bine tolerat
•se elimină renal (20%) şi biliar (80%)
•dozajul - nu trebuie redus în IR şi IH moderată
•doza -150-300 mg/zi într-o singură priză
TELMISARTAN (Micardis® Pritor®) cpr. 40 mg şi 80 mg
•T1/2 foarte lung - 24h
•40-80 mg/zi o singură dată
CANDESARTAN (Atacand®) cpr. 4 mg, 8 mg şi 16 mg
•cel mai puternic inhibitor al receptorilor AT1
•promedicament - activat în timpul absorbţiei intestinale
•4-32 mg într-o singură administrare.
Inhibitorii directi ai reninei
Renina – proteaza aspartica (impreuna cu pepsina, cathesina si chimosima), produsa prin clivarea pro-reninei
are specificitate mare pt angiotensinogen
in absenta reninei – nu se pot sintetiza nici ATI nici ATII
actioneaza pe rec pt pro-renina/renina
ALISKIREN – inhhibitor competitiv cu inalta specificitate al reninei
Eficacitate comparabila cu a altor medicamente anti HTA (IEC, HCT)
Bine suportat
R. adv: diaree la doze mari
Adm: oral in o doza/zi
Se poate asocia cu diureticele, BCC, sartanii
In unele tari – nu este aprobat inca pt tratamentul HTA
Beta - blocantele situate în prima linie de tratament antihipertensiv.
eficacitate în tratamentul HTA, cardiopatia ischemică, aritmii
Mecanism de acţiune
blochează competitiv şi reversibil receptorii β împiedicând acţiunile catecolaminelor pe aceşti receptori
blocarea receptorilor β presinaptici (β2) - inhibă eliberarea de noradrenalină
Clasificare
•după afinitatea faţă de receptori
− selective (blochează numai receptorii β1)
− neselective (blochează toate tipurile de receptori β)
•după acţiunea lor pe receptorii β
− antagonişti compleţi - propranololul, atenololul,
metoprololul
− antagonişti parţiali - activitate simpatică intrinsecă
(ASI).
− acţiune de stabilizare membranară de tip anestezic
local - unele β-adrenolitice
Efectele farmacologice ale β adrenoliticelor1. Efecte cardiovasculare
negativează toate proprietăţile miocardului,
efect cronotrop negativ
efect inotrop negativ
scad forţa de contracţie a miocardului, debitul cardiac, lucrul inimii şi consumul de oxigen al miocardului
exista posibilitatea declanşării insuficienţei cardiace la bolnavii cu rezerva contractilă scăzută
Efect batmotrop negativ - scad excitabilitatea
miocardului
efect dromotrop negativ - încetinesc
conducerea atrioventriculară a impulsurilorşi
prelungesc intervalul PR
Scăderea TA crescute - administrare cronică
Mecanisme:
− scăderea debitului cardiac
− inhibiţia secreţiei de renină (efect β1)
− SNC (↓ tonusului simpatic prin inhibiţie simpatică centrală)
− blocarea receptorilor β presinaptici
nu are caracter ortostatic
iniţial rezistenţa periferică - crescută
administrare cronică - rezistenţa periferică scade, în 1-2 săpt
normotensivi - scăderea TA este minimă
2. Efecte asupra aparatului respirator.
creşterea rezistenţei la fluxul aerian în căile respiratorii -la pacienţii cu astm bronşic,
declanşează bronhospasm şi criza de astm bronşic
indivizii normali - nesemnificativă.
folosirea β adrenoliticelor selective pe receptorii β1 – nu este considerată sigură
nu există nici un β-blocant capabil să evite complet riscul declanşării crizei de astm bronşic
strict contraindicate în astmul bronşic!
3. Efecte asupra ochiului
•unele β-adrenolitice - sistemic sau local reduc
presiunea intraoculară crescută - ↓ secreţia umorii
apoase
4. Efectul anxiolitic
•mai pregnant pentru cele liposolubile care pătrund bine
în SNC
•reduc tremorul provocat de stimularea receptorilor β2
musculari şi manifestările vegetative ale emoţiilor
5. Efecte metabolice
antagonizează efectele metabolice ale catecolaminelor
inhiba lipoliza şi glicogenoliza hepatică
pacienţii diabetici - creşte riscul hipoglicemiei induse de
exerciţiu
prudenţă la pacienţii cu diabet insulino - dependent –
maschează tahicardia produsă de hipoglicemie
modifică profilul lipemic al plasmei in administrare cronica
• VLDL si HDL colesterolul
6. Alte efecte nelegate de blocarea receptorilor β
Efectul de tip anestezic local
•descris la unele β-adrenolitice, prin blocarea canalelor de
Na
•la concentraţii terapeutice - lipsit de relevanţă clinică.
•nu sunt folosite în glaucom
Activitatea simpatică intrinsecă
•prezentă la unele β-adrenolitice - oxprenolol - agonist
parţial la nivelul receptorilor β
Farmacocinetică
bine absorbite după administrare orală
vârfuri plasmatice - după 1-3 ore
Propranololul
•fenomenul primului pasaj hepatic
•biodisponiobilitate mică
•procesul de metabolizare hepatică este saturabil.
•diferenţa de doze dintre calea orală (80-120 mg) şi cea
intravenoasă (5 mg)
T1/2 - între 3-6 ore
•Exceptie - esmololul cu un T½ foarte scurt (aproximativ
10’) şi nadololul cu T1/2 de 14-24 ore
rapid distribuite în ţesuturi
liposolubile – propranolol, metoprolol
•se absorb complet din intestinul subţire
•se elimină preponderent prin ficat
•T1/2 relativ scurt
•variaţii ale concentraţiei plasmatice între diferiţi indivizi
•traverseaza BHE – patrund in SNC
hidrosolubile – atenolol, nadololul
•nu trec prin BHE şi nu au efect adverse nervos centrale
•se elimină renal
•T1/2 mai lung
•concentraţie plasmatică mai puţin variabila
Reacţiile adverse ale β-adrenoliticelor
1. declanşarea insuficienţei cardiace (rezervă miocardică
scăzută)
• βB cu ASI sau proprietăţi vasodilatatoare - mai sigure
• administrarea cronică a unor β-blocante în doze mici în
unele forme de IC - creşte rata supravieţuirii la anumiţi
pacienţi
2. bradicardie, bloc atrioventricular
3. extremităţi reci, agravarea bolilor vasculospastice
4. bronhospasm - pot declanşa criza de astm bronşic chiar în
doze mici.
5. SNC - oboseală, tulburări de somn (insomnie, coşmaruri),
depresie, mai ales cele cu liposolubilitate crescută
6. tulburări de dinamică sexuală şi disfuncţii sexuale
7. maschează reacţiile hipoglicemice la diabeticii insulino-
dependenţi şi întârzie revenirea din hipoglicemia insulinică
• se preferă β-adrenoliticele selective
8. favorizează apariţia aterosclerozei, mai ales cele
neselective
9. intreruperea bruscă a tratamentului - fenomene de
rebound
• crize de angină pectorală, declanşarea IMA, aritmii sau
moarte subită
• întreruperea tratamentului β-blocant - treptat, prin
reducerea progresivă a dozelor!
Intoxicaţia acută cu β-adrenolitice
Manifestari
•hipotensiune arterială
•bradicardie, bloc atrio-ventricular
•convulsii
Tratamentul
•atropină şi glucagon i.v. - combaterea bradicardiei
•stimularea electrică temporară a cordului (pace-maker)
•izoprenalină sau α-agonişti - creşterea TA
•anticonvulsivante
Indicaţiile clinice ale β-adrenoliticelor
1. Hipertensiunea arterială
• bolnavi tineri sau la cei cu renina plasmatică crescută
•prima indicaţie - la bolnavii hipertensivi cu tahicardie,
sindrom hiperkinetic sau anxietate
•bolnavii hipertensivi care asociază aritmii
supraventriculare
•HTA perioperatorie
•HTA asociată cu cardiopatie ischemică sau infarct
miocardic acut
•bolnavi trataţi cu vasodilatatoare directe - pentru
contracararea reacţiilor de stimulare simpatică
2. Cardiopatia ischemică
3. Infarctul miocardic acut
4. Aritmii ventriculare şi supraventriculare
5. Cardiomiopatia obstructivă hipertrofică
6. Insuficienţa cardiacă
7. Feocromocitom
8. Hipertiroidism -
9. Migrenă
10. Prolaps de valvă mitrală
11. Anevrism disecant de aortă
12. Glaucom
13. Hipertensiunea portală
Contraindicaţiile beta adrenoliticelor
Astm bronşic
Angină vasospastică Prinzmetal
Bloc atrioventricular
Bradicardie < 55 bătăi/minut
Insuficienţă cardiacă necontrolată
Boli vasculospastice
Depresie
Prudenţă în
Bronhopneumopatie obstructivă cronică
Insuficienţă cardiacă compensată
Diabetici
Nu se administrează adrenalină, simpatomimetice directe
Sarcină
Reprezentantia) Beta adrenolitice neselective PROPRANOLOLUL
prototipul medicamentelor beta blocante.
lipsit de ASI, acţiune chinidinică slabă
liposolubil
primul pasaj hepatic - eliminare↓ în boli hepatice
Doza in HTA: 80-120 mg/zi maxim 320 mg/zi
CARVEDILOLUL (Dilatrend®) cpr. 12,5 mg. şi 25 mg
•beta adrenolitic neselectiv cu acţiune α1-blocantă
•proprietăţi antioxidante - benefic în IC
•HTA - 12,5 mg/zi în două prize - 25 mg/zi
•SOTALOLUL (Darob®, Sotalex®) cpr. 80 şi 160 mg
•neselectiv pur, fără acţiune chinidinică şi ASI.
•acţiune de blocant al canalelor de K - antiaritmic.
•HTA - 160 mg/zi - maxim 600 mg/zi în 1-2 prize.
b) Beta adrenoliticele selective ATENOLOLUL - Atenolol+, Tenormin®, Vascoten®, Atenil®,
Blocotenol® - cpr. 50 mg şi 100 mg. beta - 1 adrenolitic “pur”, fără ASI si efect anestezic local hidrosolubil – efecte ↓ SNC metabolizare în proporţie redusă eliminat renal - neschimbat T1/2 - 8 ore, tendinţa de cumulare în insuficienţă renală 50-100 mg/zi în doză unică dimineaţa
METOPROLOLUL (Betaloc®, Betaloc-zok®,
Egiloc®) cpr. 50 mg, 100 şi 200 mg
fara ASI, efect anestezic local slab
se absoarbe complet
fenomenul primului pasaj hepatic - variaţii ale concentraţiei plasmatice pentru aceeaşi doză între diferiţi indivizi
metabolizat extensiv în ficat, se elimină urinar
T1/2 - 4 ore
scade mortalitatea în IMA şi reduce riscul de recidivă a infarctului
creşte şi supravieţuirea în insuficienţa cardiacă
50-300 mg/zi în 1-2 prize, după mese
BISOPROLOLUL (Concor®) cpr. 5 mg şi 10 mg.
•β1 adrenolitic
•T1/2 lung - 10-12 h - o dată pe zi
•se elimină renal sub formă de metaboliţi activi sau
nemodificat (50%)
•5-10 mg/zi
NEBIVOLOLUL (Nebilet®) cpr. 5 mg.
•5 mg/zi în doză unică
•Elibereaza NO, vasodilatator
•Doza se reduce în insuficienţă renală, la vârstnici - 2.5 mg/zi
Mesaje cheie Beta blocantele - primă opţiune sigură şi eficace în HTA.
scad riscul evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii hipertensivi şi normotensivi.
intreruperea tratamentului - gradat.
de elecţie tineri
în prezenţa sindromului hiperkinetic,
HTA şi cardiopatie ischemică
hipertensivi trataţi cu vasodilatatoare directe.
vârstnicii - suportă mai greu reacţiile adverse ale BB,
în acelaşi timp: prevenţia AVC, a insuficienţei cardiace şi a infarctului miocardic acut este cel mai bine realizată de beta blocante la varstnici
Contraindicate: bradicardie, BAV, AB
agravează insuficienţa cardiacă necontrolata