MEDICAMENTE CU ACTIUNE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

Sistemul nervos vegetativ (SNV) face parte integrantă din sistemul nervos cerebro-spinal, fiind alcătuit din totalitatea formaţiunilor implicate in activitatea viscerelor.

In cadrul său se disting două unităţi morfo-functionale majore: sistemul parasimpatic şi sistemul simpatic; ele au o organizare asemănătoare şi anume:1. au originea în centrii situaţi în axul

cerebro-spinal la diferite nivele;2. de aici pleacă fibrele preganglionare

mielinice, care fac o sinapsă obligatorie în ganglionii nervoşi situaţi în afara axului cerebro-spinal;

3. fibrele postganglionare amielinice formează plexuri în jurul viscerelor, vaselor şi glandelor pe care le inervează.

Condiţii normale:

inima, ochii, tractul gastro-intestinal, vezica urinară, bronhiile şi glandele salivare

control parasimpatic

vasele sanguine

control simpatic

Sistemul parasimpatic părăseşte SNC pe calea nerviilor cranieni III, VII, IX şi X şi a nervilor spinali sacriali (S2, S3). Fibrele lor preganglionare sunt mult mai lungi decat cele postganglionare, deoarece sinapsa lor are loc într-un ganglion situat în vecinătatea organului inervat.

SNC Fibra preganglionara Ach Fibra Ach lunga postganglionara scurta

Sistemul simpatic părăseşte măduva la nivel toracic şi lombar.

Majoritatea fibrelor preganglionare sunt relativ scurte, ganglionii fiind situaţi lingă coloana vertebrală, în lanţurile paravertebrale sau prevertebral; în schimb, fibrele postganglionare care ajung la ţesutul inervat sunt relativ lungi.

SNC Fibra preganglionara Ach Fibra NA scurta postganglionara lunga

Funcţionalitatea SNV este condiţionată de prezenţa neurotransmiţătorilor, adică a mediatorilor chimici, care transmit impulsurile nervoase prin sinapse: acetilcolina (Ach) şi noradrenalina (NA).

Acetilcolina - se eliberează la nivelul tuturor terminaţiilor nervoase preganglionare si la nivelul terminaţiilor postganglionare parasimpatice (terminaţii nervoase colinergice);

- acţioneaza asupra receptorilor colinergici.

Noradrenalina (norepinefrina - NE) - este mediatorul eliberat de majoritatea neuronilor postganglionari simpatici, ea acţionand asupra receptorilor adrenergici (excepţie fibrele simpatice care inervează glandele sudoripare şi vasele din muşchiul scheletic, care sunt colinergice).

SNC ------------<Ach----------NA +ASNC-------------<Ach-------------------Glande sudoripare Transpiratie Ach

Substanţele medicamentoase care influenţează activitatea sistemului nervos vegetativ pot favoriza acţiunea acestor mediatori chimici, sau, dimpotrivă, o pot inhiba; ele pot interfera transmisia neuro-umorală în diferite etape:

• sinteza, depozitarea şi eliberarea neuro-transmiţătorului;

• interacţiunea transmiţător-receptor;• distrugerea enzimatică a neuro-transmiţătorului;• transportul transmiţătorului în cellule;• revenirea membranei celulare după interacţiunea

transmiţător-receptor.

SUBSTANTE CARE ACTIONEAZA IN DOMENIUL COLINERGIC

Domeniul colinergic include neuronii, respectiv sinapsele, care folosesc ca mediator chimic acetilcolina (adică toate sinapsele ganglionare şi terminaţiile SNV, cu excepţia terminaţiilor adrenergice postsinaptice).

Ach este sintetizată din colină si acetat activ (provenit de la acetilcoenzima A) sub influenţa catalitică a acetilcolin-transferazei:

Acetilkinaza

CoA – fosfat + acetat activ AcetilCoA + fosfat

Acetiltransferaza

AcetilCoA + colina Acetilcolina + CoA

Apoi, Ach este depozitată în veziculele de stocaj din terminaţiile colinergice, de unde poate fi eliberată de un potenţial de acţiune; după eliberare, Ach străbate fanta sinaptică şi se fixează pe receptorii specifici, pe care îi acţionează, producand efectele caracteristice.

Se descriu 2 tipuri de receptori colinergici:

• receptori muscarinici • denumiţi aşa, deoarece muscarina (un alcaloid toxic

din ciuperca Amanita muscaria) este agonistul clasic pentru aceşti receptori (antagonistul tipic este atropină);

• sunt divizaţi în 4 subtipuri: Ml, M2, M3, M4;• acţionarea lor determină:

– deschiderea electivă a unor canale pentru K+ cu efluxul acestor ioni, hiperpolarizare şi inhibiţie (ceea ce explică vasodilataţia şi deprimarea miocardului);

– închiderea canalelor K+, cu favorizarea depolarizării şi excitaţie (ceea ce determină contracţia musculaturii netede şi creşterea secreţiilor exocrine);

• Receptorii M1 localizati in SNC, neuronii postganglionari simpatici, stomac

• Receptorii M2 localizati in special la nivelul miocardului si a musculaturii netede

• Receptorii M3, localizati la nivelul vaselor sanguine, a glandelor exocrine si musculaturii netede

• Suptipurile M4 si M5 sunt localizate predominant in SNC.

• Atropina actioneaza ca antagonist al acestor receptori.

• receptori nicotinici • denumiţi aşa de la nicotină, agonistul clasic

pentru aceşti receptori, care iniţial stimulează şi apoi blochează sinapsele ganglionare şi neuro-musculare;

• sunt divizaţi în 2 subtipuri: N1 (ganglionari) - NN

si N2 (neuromusculari)- NM;• s-a evidentiat existenta unui receptor cerebral NC

• acţionarea lor deschide canalul ionic central ceea ce determină un influx masiv de Na+, cu depolarizare şi excitaţie, respectiv, contracţia musculaturii striate, stimularea ganglionilor vegetativi şi a celulelor medulo-suprarenale.

• Receptorii ganglionari sunt blocati de catre ganglioplegice (ex. hexametoniu), iar cei musculari de curarizante (ex. decametoniu).

Acţiunea Ach este reversibilă şi de scurtă durată, ea fiind inactivată rapid (în 3-4 microsecunde) de o enzimă cu specificitate mare, acetilcolinesteraza; această enzimă hidrolizează Ach (în colină inactivă şi acid acetic) mult mai rapid decat colinesteraza plasmatică nespecifică.

Medicamentele cu acţiune asupra SNV parasimpatic se clasifică în:

I. Parasimpatomimetice:1. directe: a) esterii colinei:

» Acetilcolina» Carbacolul» Metacolina» Betanecolul

b) alcaloizi: » Pilocarpina

2. indirecte: a) reversibile – lent: FizostigminaNeostigmina

- rapid: Edrofoniu

b) ireversibile – Compusi organo-fosforici

II.Parasimpatolitice

1) naturale: - Atropina

- Scopolamina

2) de sinteza: • midriatice:

» Homatropina» Tropicamida» Ciclopentolat

• antispastice: » Propantelina» Pirenzepina» Oxifenoniu» Metilscopolamina» Clicopirolat

PARASIMPATOMIMETICE

Parasimpatomimeticele produc efecte asemănătoare cu cele ale excitării nervilor parasimpatici; ele pot fi directe indirecte.

PARASIMPATOMIMETICELE DIRECTE (agonisti colinergici)

Aceste medicamente actioneaza direct, prin fixarea pe receptorii colinergici pe care îi activează producand efectele specifice.

Ele posedă caracteristici fizice şi chimice care permit interacţiunea cu receptorii acetilcolinei, compuşii de sinteză avand o acţiune mai selectivă şi mai prelungită.

ACETILCOLINA - Ach. exogenă are următoarele efecte:

• muscarinice (consecutive stimulării receptorilor de pe membrana post-sinaptică a celulelor inervate de P.S.)

• efecte cardio-vasculare:– sunt similare cu efectele stimulării vagale;– constau în: efect inotrop negativ şi cronotrop negativ,

vasodilataţie (dozele mari iv. cresc presiunea sanguină datorită eliberării catecolaminelor din medulosuprarenală şi activării ganglionilor simpatici).

• efecte asupra altor sisteme:– creşterea motilitatii si activitatii secretorii gastro-intestinale;– contractia musculaturii netede in uter, uretere, vezica si

bronchiole, precum si a muschilor constrictori ai irisului;– stimularea glandelor salivare, sudoripare si lacrimale.

• nicotinice: stimularea ganglionilor vegetativi, a plăcii terminale motorii sau a unor structuri receptoare senzitive (ex. chemoreceptorii glomusului carotidian).

Farmacocinetica Ach - prezintă anumite particularităţi legate de caracterul polar al moleculei şi de structura sa liniară şi flexibilă:

• absorbţia digestivă inexistentă• acţiune limitată la suprafaţa membranelor celulare• adaptarea la toate tipurile de receptori colinergici• imposibilitatea traversării barierei hemato-

encefalice şi deci lipsa efectelor centrale• inactivare rapidă

Utilizări terapeutice - limitate (din cauza acţiunii intense, brutale, neselective şi de scurtă durată) ca miotic în chirurgia cataractei.

COMPUŞII DE SINTEZĂ cu structură asemănătoare Ach – includ metacolina, carbacolul şi betanecolul.

• METACOLINA (acetil-B-metilcolina) - se comportă ca un compus cu acţiune muscarinică pură; are efecte similare Ach (asupra sistemului cardio-vascular şi altor sisteme), dar mai persistente (deoarece este hidrolizată numai prin aceticolinesterază). Este utilizată în diferite afecţiuni vasculospastice.

• CARBACOLUL (carbamilcolina) - posedă toate proprietăţile Ach (exercită atat efecte nicotinice cat şi muscarinice); este utilizat ca miotic în oftalmologie.

• BETANECOLUL - are mai ales acţiune muscarinică şi este utilizat terapeutic pentru distensie abdominală, reflux esofagian si distensia vezicii urinare.

Esterii colinei sunt contraindicaţi în astm bronşic, ulcer peptic, boli cardiace severe, hipertiroidism; nu se asociaza cu neostigmina.

• PILOCARPINA - este un alcaloid cu acţiuni similare metacolinei; aplicată local, în sacul conjunctival, produce mioză şi scăderea presiunii intraoculare ceea ce explică utilizarea sa (în soluţie 0,5-4%) în tratamentul glaucomului. Pe cale sistemica se foloseşte ca antidot în intoxicaţia acută cu atropină.

PARASIMPATOMIMETICE INDIRECTE

Parasimpatomimeticele indirecte sunt denumite şi anticolinesterazice deoarece acţionează prin inhibiţia colinesterazelor (enzime care hidrolizează Ach), ceea ce duce la intensificarea şi prelungirea efectelor Ach în sinapsele colinergice.

Sunt de 3 tipuri:

• lent reversibile: fizostigmina şi neostigmina• rapid reversibile: edrofoniul• ireversibile: compuşii organo-fosforici.

Contrul estofofil Centrul anionic

Colinesteraza

FIZOSTIGMINA (ezerina)- este un alcaloid natural cu proprietăţi farmacologice asemănătoare acetilcolinei:– produce mioză;– determină fasciculaţia, apoi paralizia muşchiului

scheletic (in doze mari) datorita acumulării Ach la sinapsa neuro-musculară.

• Se absoarbe bine din tractul gastro-intestinal, tesutul subcutanat şi mucoase.

• Se întrebuinţează in tratamentul glaucomului şi ca antidot în intoxicaţia cu atropină, fenotiazină şi antidepresive triciclice.

NEOSTIGMINA (Miostin, Neoezerină) - este un compus de sinteză analog ezerinei, dotat cu proprietăţi muscarinice şi nicotinice similare Ach: stimulează musculatura netedă gastro-intestinală şi vezicală, precum şi musculatura striată.

• Acţionează atat prin blocarea acetilcolinesterazei, cat şi direct asupra receptorilor nicotinici.

• Anulează blocada neuro-musculara produsă de substanţele curarizante antidepolarizante (d-tubocurarina); mecanismul acţiunii implică eliberarea unor cantităţi crescute de Ach din terminaţiile nervoase, inhibiţia colinesterazei şi o acţiune directă asupra receptorilor colinergici din musculatura scheletică.

• Neostigmina nu se absoarbe bine după administrarea orală si nu străbate bariera hemato-encefalică, ceea ce diminuă toxicitatea consecutivă inhibiţiei acetilcolinesterazei cerebrale. Este distrusa de esterazele plasmatice si excretata urinar.

Utilizările sale terapeutice includ:• tratamentul ileusului paralitic şi al atoniei vezicii

urinare• tratamentul simptomatic al miasteniei gravis• anularea efectelor substanţelor curarizante

antidepolarizante (=antidot în intoxicaţia cu aceste substanţe).

• Ca reacţii adverse neostigmina poate provoca colici intestinale şi diaree.

• Este contraindicată în timpul sarcinii, în insuficienţă cardiacă, la astmatici şi la parkinsonieni.

EDROFONIUL - analog al neostigminei - are acţiuni similare acesteia; se deosebeşte prin:

• durata mai scurtă de acţiune• stimularea sinapsei neuro-musculare fără

afectarea organelor efectoare muscarinice (in doze mari)

Este utilizat în diagnosticul miasteniei gravis şi ca antidot în intoxicaţia cu substanţe curarizante.

ALTE ANTICOLINESTERAZICE ASEMĂNĂTOARE FIZOSTIGMINEI sunt:

• PIRIDOSTIGMINA si AMBENONIUM - utilizate în tratamentul simptomatic al miasteniei gravis.

• DEMECARIUM- utilizat în tratamentul glaucomului cronic.• COMPUŞII ORGANO-FOSFORICI

• Compuşii organo-fosforici (di izo-propilfluorofosfatul (DFP), ecotiopatul şi parationul) sunt anticolinesterazice cu acţiune ireversibilă sau greu reversibilă.

• Acţionează prin formarea unei legături covalente între atomul lor de fosfor şi centrul esterofil al colinesterazelor, complexul rezultat fiind ireversibil.

• Au utilizări terapeutice limitate in tratamentul unor tipuri de glaucom (produce mioza persistentă).

• Sînt foarte toxici: se absorb uşor prin tegumente şi mucoase; pot produce efecte sistemice, chiar în cazul aplicării unor cantităţi mici, în sacul conjunctival; în plus, pătrund cu uşurinţă în creier.

• Intoxicaţia cu aceşti compuşi survine atunci cand nivelul colinesterazelor serice scade sub 25-30%; se manifestă prin aşa numita criză colinergică, a cărei simptomatologie variază cu doza şi calea de absorbţie:

• anorexie, greţuri, vărsături, diaree;• hipersalivaţie, hipersecreţie bronşică, transpiraţii profuze, creşterea

secreţiei lacrimale;• anxietate, confuzie mintală şi convulsii, urmate de deprimare vaso-

motorie;• fasciculaţii şi slăbiciune musculară (inclusiv muşchii respiratori)

• In caz de supravieţuire, o serie de simptome reziduale (paralizia extremităţilor, coşmaruri, oboseală) pot persita luni de zile. Tratamentul intoxicaţiei implică:

• îndepărtarea toxicului• bronhoaspiraţie• respiraţie artificială• administrarea de:

– atropină în doze mari, iv. (2 mg repetat -la 3-8 minute)– toxogonină sau pralidoximă (- reactivatori ai colinesterazelor, care

acţionează numai asupra enzimelor recent inhibate - în primele ore)

– trimetadionă (anticonvulsivant).

PARASIMPATOLITICE

• Parasimpatoliticele (blocante colinergice, anticolinergice) împiedică efectele excitării nervilor parasimpatici, ca şi efectele muscarinice ale Ach; acţiunea se realizează prin mecanism de competiţie cu Ach la nivelul receptorilor muscarinici, pe care îi blochează.

• Sunt reprezentate de alcaloizi naturali (atropină, scopolamina), şi de compuşi de sinteză.

• ATROPINA - este un alcaloid obţinut din planta Atropa belladonna; componenta activă este un amestec racemic dl-hiosciamină, un ester al acidului tropic cu baza organică tropina.

Are următoarele efecte farmacologice:• asupra inimii: iniţial încetineşte frecvenţa cardiacă, datorită

stimulării centrului cardio-inhibitor, apoi produce tahicardie cu creşterea debitului cardiac şi scurtarea intervalului P-R; in doze mari produce numai tahicardie;

• asupra presiunii sanguine - are efect redus după administrarea orală sau i.m., iar după injecţia iv. creşte rezistenţa periferică totală. Creste presiunea arterială datorită creşterii frecvenţei cardiace şi debitului cardiac; are efect, vasodilatator direct asupra vaselor mici;

• asupra SNC - exercita un efect redus în doze terapeutice, în schimb dozele mari pot produce halucinaţii si comă; are acţiune antiparkinsoniană {influenţează tremorul) prin mecanism antimuscarinic central;

• asupra musculaturii netede - atropina scade amplitudinea şi frecventa contracţiilor peristaltice şi reduce tonusul stomacului, intestinului subţire şi colonului. De asemenea, relaxează musculatura netedă a tractului biliar, scade tonusul vezicii urinare şi ureterului, creşte tonusul sfincterului vezical;

• asupra ochiului - provoacă midriază (datorită paraliziei muşchiului circular al irisului), cicloplegie, adică paralizia muşchiului ciliar (cu aplatizarea cristalinului şi împiedicarea vederii de aproape) şi creşte presiunea intraoculară; creşterea presiunii intraoculare este consecutivă midriazei şi cicloplegiei, datorandu-se îngreunării scurgerii umorii apoase prin trabeculum.

• asupra secreţiilor glandelor exocrine - atropină are un efect inhibitor (scade secreţia salivară, gastrică - atat în faza psihică, cat şi în cea gastrică - sudoripară, nazală, bronşică);

• asupra bronhiilor - produce uşoară bronhodilataţie.

• Mecanismul acţiunii - atropină acţionează reversibil prin mecanism de competiţie cu Ach la receptorii muscariniei; în concentraţii foarte mari blochează Ach la sinapsele ganglionare şi terminaţiile nervoase motorii. De asemenea, antagonizează acţiunea Ach în SNC.

• Farmacocinetica atropinei - se absoarbe rapid, dar puţin cand este administrată oral; dispare rapid din singe şi este excretată urinar.

• Utilizări terapeutice - atropina este intrebuinţată în:– oftalmologie - pentru examenul fundului de ochi şi în tratamentul

iritelor (profilaxia aderenţelor între iris şi cristalin);– preanestezie (reduce secreţiile traheo-bronşice, stimulează

respiraţia);– infarct miocardic (pentru tratamentul bradicardiel sinusale sau

blocului A-V;– profilaxia bolii de miscare;– colica renala sau biliara (in combinatie cu un opioid);– tratamentul intoxicatiei cu anticolinesterazice si

parasimpatomimetice directe.

• Se administrează de obicei subcutanat ca atropină sulfurică 1%0 0,25-1 ml (adică 0,25-1 mg o dată); se poate da şi oral sau i.v., în urgenţe; iar în oftalmologie se aplica în sacul conjunctival colir 0,5-1%.

• Efectele adverse - includ: uscăciunea gurii, midriază şi fotofobie, puls rapid, roseaţa tegumentelor, febră (mai ales la copii), agitaţie, stare confuzională şi dezorientare, constipaţie, retenţie de urina.

• Antidotul în intoxicaţia cu atropină este fizostigmina sau pilocarpina.

SCOPOLAMINA (hioscina) - este un alcaloid, ester al acidului tropic cu baza organică scopina.

• Are efecte antimuscarinice ca şi atropină; se deosebeşte de aceasta prin următoarele:– durata de acţiune mai scurtă– efect sedativ asupra SNC– intensitate mai mare a unor efecte: antivomitiv,

antisecretor, midriatic

• Utilizările terapeutice, ca şi efectele adverse sînt în general similare cu ale atropinei; se recomandă îndeosebi în boala de mişcare şi preanestezie.

SUBSTITUENTII SEMISINTETICI SI SINTETICI DE ATROPINĂ - pot fi:

1. cu acţiune predominant antispastică şi antisecretorie gastrică

Aceşti compuşi au în structura lor fie o funcţie amină terţiară, ca şi produşii naturali (ex. oxifenciclimina), fie o funcţie amoniu cuaternar (butilscopolamina, -propantelina); se caracterizează prin:

• proprietatea de reducere a secretiei gastrice, mai ales la sanatosi dar si la ulcerosi (in proportie mai mica); intarzie evacuarea gastrica si in felul acesta faciliteaza actiunea antiacidelor;

• actiune asupra durerii ulceroase, fara sa favorizeze cicatrizarea ulcerului;

• mod de administrare care comporta cel putin 3 prize zilnice, de preferinta inainte de masa;

• durata de actiune mai lunga decît a atropinei şi efecte adverse mai rare şi de intensitate mai mică.

• Compuşii aminici trec prin membrane, se absorb bine din tubul digestiv şi au efecte semnificative clinic asupra SNC.

• OXIFENCICLIMINA (Daricon) - are acţiune antisecretorie gastrică persistentă fiind recomandată in boala ulceroasă.

• Compuşii cu structura de amoniu cuaternar - străbat greu barierele naturale, deci se absorb puţin după administrare orală şi nu au nici un. efect central. Deseori la doze terapeutice auefect ganglioplegic, iar în supradozaj efecte curarizante.

• BUTILSCOPOLAMINA (Scobutil) - este un antispastic-antisecretor gastric, eficace mai ales pe cale injectabilă; se utilizează in afecţiuni spastice la nivelul tractului gasţro-intestinal, biliar şi urinar şi în boala ulceroasă.

• PROPANTELINA (Pro-banthine®) - este utilizată în boala ulceroasă (pentru acţiunea antisecretorie gastrică), în spasmul vezical si în enurezis.

• PIRENZEPINA (Gastrozepin+) - compus cu structură triciclică care nu poate străbate bariera hemato-encefalică; se elimină în cea mai mare parte pe cale extrarenală şi suferă în proporţie însemnată efectul primului pasaj hepatic. Acţiunea sa constă in inhibiţia marcată şi prelungită a secreţiei gastrice, deoarece blochează electiv receptorii muscarinici M1 din plexurile intramurale gastrice; este indicată în boala ulceroasă.

2. cu acţiune predominant midriatică:

• HOMATROPINA - aplicată în sacul conjunctival provoacă efecte similare atropinei, dar cu o durată mai scurtă (12-14 ore).

• Preparate cu acţiune similară sunt tropicamida şi ciclopentolatul.

• SUBSTANŢE GANGLIONARE

Aceste substanţe acţionează la nivelul ganglionilor vagetativi producand fie stimularea acestora (nicotinice) fie paralizia lor (ganglioplegice).

• NICOTINA - este un alcaloid natural, reprezentant al nicotinicelor.

- are următoarele efecte farmacologice:• stimulează SNC-ul producand în fiincţie de doză

tremurături sau convulsii, stimularea sau deprimarea respiraţiei, eliberarea ADH

• stimuleaza ganglionii simpatici- şi medulara suprarenală cu tahicardie, creşterea presiunii sanguine şi a rezistenţei periferice totale

• stimulează ganglionii parasimpatici cu creşterea motilităţii intestinale

• iniţial stimulează, apoi inhibă secreţiile salivare si bronşice.

• Mecanismul acţiunii: nicotina interacţionează cu receptorii colinergici de pe membrana postsinaptică a ganglionilor vegetativi, producand iniţial o stimulare a acestora şi eliberarea de catecolamine din medulara suprarenală, apoi, în doze mari, o blocare prelungită a ganglionilor şi împiedicarea eliberării catecolaminelor.

• Nicotina nu are utilizări terapeutice, avînd un grad crescut de toxicitate.

• TRIMETAFANUL• este un blocant ganglionar cu durată de acţiune

foarte scurtă: scade brutal presiunea arterială, consecutiv paraliziei ganglionilor simpatici

• utilizat în urgenţe hipertensive şi în chirurgie, pentru realizarea "hipotensiunii controlate", în perfuzie intravenoasă

• poate să producă hipotensiune ortostatică excesivă, constipaţie şi retenţie urinară (secundare paraliziei ganglionilor parasimpatici)

• MECAMILAMINA • blocant ganglionar • poate fi utilizată în tratamentul hipertensiunii, pe cale

orală.

BLOCANTELE NEUROMUSCULARE • Blocantele neuro-musculare (curarizantele) fac

parte (alături de miorelaxantele centrale) din categoria relaxantelor musculaturii scheletice; ele actioneaza prin blocarea transmisiei la sinapsa neuro-musculara.

• Pe baza mecanismului de actiune pot fi divizate in:• curarizante antidepolarizante:• d-tubocurarina• flaxedilul• pavulonul• curarizante depolarizante: • succinilcolina

• CURARIZANTELE ANTIDEPOLARIZANTE

• acţionează prin mecanisme de competiţie cu acetilcolina la nivelul receptorilor nicotinici (N2) pe care îi blochează, împiedicînd astfel depolarizarea plăcii motorii.

• Se mai numesc şi pahicurare deoarece au molecule voluminoase.

• CURARIZANTELE DEPOLARIZANTE - acţionează ca agonişti la nivelul plăcii motorii: datorita asemănării structurale cu acetilcolina se fixează pe receptorii colinergici şi produc depolarizarea prelungită a plăcii motorii.

• Se mai numesc şi leptocurare, deoarece au moleculă mică, subţire, flexibilă.

• Utilizări terapeutice:– ca adjuvante ale anestezicelor generale:– pentru relaxarea musculaturii scheletice lîn

intervenţiile pe abdomen)– pentru facilitarea intubaţiei endotraheale (mai ales

succinilcolina, a cărei acţiune se instalează rapid)– pentru prevenirea traumatismelor în electroşoc– pentru reducerea unor fracturi

• Se administrează iv.

• Efecte adverse: • toate pot să producă:

• apnee prelungită• perceperea durerii (pacientul rămane conştient)

• cele depolarizante:• dureri musculare, mai ales la tineri• hipertermie malignă (succinilcolina în asociere cu

halotanul)

• cele antidepolarizante:• eliberare de histamină cu bronhospasm (d-tubocurarina)• tahicardie şi creşterea presiunii arteriale (flaxedilul, în

măsură mai mică pavulonul).

SUBSTANŢE CARE ACŢIONEAZĂ IN DOMENIUL ADRENERGIC

• Domeniul adrenergic are ca mediator chimic noradrenalina sau adrenalina.

• Aceste catecolamine sunt sintetizate în organism pornind de la un aminoacid - tirozina (fig. nr. 1), care pătrunde din circulaţie în terminaţia nervoasă unde este convertită mai întîi, prin tirozin-hidroxilază (TH) în DOPA şi apoi, prin DOPA-decarboxilază (DD) în dopamină (DA). Dopamina intră în veziculele terminaţiei nervoase, unde este convertită, prin dopamin β-hidoxilaza (DBH) în norepinefrină (NE) care este depozitata în vezicule. In medulara suprarenală NE este metilată în epinefrină.

• In timpul transmisiei impulsului nervos prin sinapsa neuro-efectoare, terminaţia nervoasă este depolarizată printr-un potenţial de acţiune. Granulele de stocaj fuzionează cu membrana şi neuro-transmiţartorul NE, este eliberat în sinapsă prin exocitoză. Odată eliberată NE activează receptorii postsinaptici α1, β1 si β2 de pe celulele efectoare (producand răspunsul electorului), ca şi receptorii presinaptici de pe terminaţia nervoasă (tabel nr. 1).

Figura 1

• Efectele α1 sunt atribuite deschiderii canalelor membranare pentru Ca2+, efectele α2 - inhibării adenilat ciclazei, iar efectele β-adrenergice activării adenilatciclazei (cu creşterea cantităţii de AMPc).

• Inactivarea NE se face prin mai multe mecanisme: • reintrarea NE în nervul terminal (proces denumit

recaptare -1)• intrarea NE în celulele efectoare (recaptare - 2) • metabolizarea NE:• în celulele efectoare - prin catecol-0-

metiltransferază (COMT) - în normetanefrină• în mitocondriile celulei nervoase - prin

monoaminooxidază (MAO) - mai întai în aldehidă şi apoi în glicol sau acid vanililmandelic, care sunt excretaţi urinar.

Figura 1

Medicamentele care influenţează S.N. Simpatic acţionează în etape specifice acestor procese: (tabel2)

SimpatomimeticeDirecte:

a) Neselective • adrenalina (epinefrina)• noradrenalina (norepinefrina)• dopamine

b) α- adrenergice – α1 adrenergice• fenilefrina• metaraminol• metoxamina- a2 adrenergice• clonidina• agonisti partiali• alcaloizi de secara cornuta

c) β – adrenergice – nespecifice (β1, β2)• izoprenalina• orciprenalina- β1adrenergice• dobutamina- β2 adrenergice• salbutamol• terbutalina• fenoterol

Indirecte:

Efedrina

Adrenolitice: a) α – adrenolitice

• prazosin (blocant – α1)• fenoxibenzamina (blocant –

α1)• fentolamina (blocant – α1,

α2)• tolazolin (blocant – α2)

b) β – adrenolitice• β1 –blocante

- acebutolol- alprenolol- atenolol

• β1, β2 –blocante- propranolol- pindolol- nadolol- timolol

• β2 –blocant- butoxamina

SimpatoliticeNeurosimpatolitice: a) centrale

- α – metildopa- rezerpina

b) periferice- guanetidina- guanadrel- rezerpina- bretilium

SIMPTOMATICELE

• Simptomaticele (adrenergice, agonisti adrenergici) produc efecte asemanatoare celor ale stimularii nervilor simpatici.

• Dupa mecanismul de actiune pot fi:

• directe

• indirecte

SIMPATOMIMETICE DIRECTE

• Aceste medicamente acţionează direct adrenergici alfa şi beta. Ele pot fi: neselective sau cu efecte predominant alfa sau beta adrenergice.

1. SIMPATOMIMETICELE DIRECTE NESELECTIVESunt reprezentate de catecolamine (adrenalină, noradrenalină şi dopamină) care acţionează atat asupra receptorilor α, cat şi asupra receptorilor β.

• ADRENALINA (EPINEFRINA) – are urmatoarele efecte farmacologice:

• asupra presiunii sanguine:• dozele mari (i.v.) cresc presiunea sanguina, mai ales

sistolica prin: • vasoconstrictie (efect α);• cresterea contractiei ventriculare (efect β);• cresterea initiala a frecventei cardiace, care apoi va fi

incetinita printr-un reflex vagal compensator.• dozele mici scad presiunea sanguină, deoarece

receptorii β 2 (vasodilatatori) sunt mult mai sensibili la epinefrină decat receptorii α (vasoconstrictori)

• asupra vaselor (arteriole mici şi sfinctere precapilare):

• scăderea fluxului sanguin cutanat• creşterea fluxului sanguin la muşchii scheletici (la

concentraţii mici) şi a fluxului sanguin hepatic şi coronar;

• creşterea rezistenţei vasculare renale cu scăderea fluxului sanguin renal;

• creşterea presiunii pulmonare arteriale şi venoase.

• asupra inimii:• o uşoară creştere iniţială a frecvenţei cardiace (efect

β 1) urmată de un reflex vagal compensator;• creşterea debitului cardiac;• tendinţa de producere a aritmiilor

• asupra musculaturii netede:• relaxarea musculaturii netede bronşice şi gastro-

intestinale, contracţia sfincterelor digestive;• relaxarea muşchiului detrusor vezical, contracţia

sfincterului şi a trigonului• contracţia sau relaxarea uterului în funcţie de starea

fiziologică

• asupra metabolismului:• creşterea glucozei şi lactatului prin glicogenoliza

hepatică şi musculară• inhibiţia secreţiei de insulina• creşterea AGL,- mediata de AMPc• creşterea consumului de O2

• Farmacocinetica epinefrinei• absorbţie - redusă dupa administrarea orală• lentă subcutan• metabolizare hepatică; majoritatea este metabolizată prin COMT

şi MAO, metaboliţii fiind excretaţi urinar.

• Utilizări terapeutice:• şoc anafilactic• bronhospasm• asociere cu anestezicele locale (prelungeşte durata anesteziei

prin infiltraţie)

• Se administrează subcutanat 0,25-0,5 mg o dată (soluţie 1%0) sau i.v., diluată, cu multă prudenţă.

• Efectele adverse includ: anxietate, cefalee, aritmii cardiace (mai ales în prezenţa digitalicelor şi halotanului), hemoragie cerebrală (prin efecte vasopresoare), edem pulmonar (datorită hipertensiunii pulmonare).

NORADRENALINA (NOREPINEFRINA)

- acţionează asupra receptorilor α şi β adrenergici (foarte puţin asupra receptorilor β2 adrenergici)

- injectată i.v. produce contracţia musculaturii netede vasculare cu creşterea presiunii sistolice şi diastolice

- creşterea rezistenţei vasculare periferice produce un reflex vagal compensator, care încetineşte frecvenţa cardiacă. Debitul cardiac poate să scadă, deşi fluxul sanguin coronar este crescut.

- este utilizată în. tratamentul hipotensiunii din timpul anesteziei, dacă perfuzia tisulară este bună.

- se administrează în perfuzie iv. (preparatul Norartrinal 4%0), soluţie diluată, sub controlul presiunii arteriale;

- produce aceleaşi efecte adverse ca şi adrenalina; prezintă, mai ales , risc de ischemie locala;

• DOPAMINA - este un important neurotransmiţător în SNC, care stimulează atat receptorii adrenergici (β1, α) cat şi dopaminergici.

• acţiunea sa se manifestă prin: • - creşterea forţei de contracţie a inimii• - reducerea rezistenţei arteriale în teritoriul mezenteric şi renal• - vasoconstricţie cu reducerea funcţiei renale - în doze mari

• utilizată în insuficienţa cardiacă congestivă cronică refractară şi în şocul cardiogen şi septic.

• efectele adverse includ: activitate simpatomimetică excesivă (în caz de supradozaj), hipertensiune arterială, aritmii, dureri anginoase (de scurtă durată, deoarece dopamina este rapid metabolizată).

ALFA ADRENERGICELE• Constituie un grup de medicamente

adrenergice care acţionează predominant asupra receptorilor α -adrenergici.

• Au efecte similare norepinefrinei, dar mai prelungite şi de intensitate mai redusă; produc vasoconstricţie, cresterea presiunii arteriale si bradicardie reflexa.

Fenilefrina - este utilizată ca agent presor (în şoc), ca decongestionant nazal sau in tahicardia paroxistică atrială.

• poate produce aritmii cardiace (în doze mari), efecte sistemice în cazul aplicării locale)

• Metoxamina si Metaraminolul - sunt utilizate în stări hipotensive (datorită efectului presor puternic, consecutiv creşterii rezistenţei periferice totale).

• Nafazolina (Rinofug+) - se foloseşte exclusiv ca decongestionant nazal în rinitele acute.

• BETA ADRENERGICELE• Aceste medicamente acţionează direct asupra receptorilor – β

adrenergici.

• Izoprenalina - acţionează asupra receptorilor β1 şi β2 adrenergici producand:

• efecte cardio-vasculare:• efect inotrop şi cronotrop pozitiv• creşterea presiunii sanguine sistolice• scăderea presiunii diastolice, dar• creşterea debitului cardiac- (datorită creşterii întoarcerii

venoase şi efectelor stimulante cardiace)• reducerea rezistentei vasculare periferice in muschii scheletici

si in patul vascular renal si mezenteric• relaxarea musculaturii netede bronsice şi gastro-intestinale• eliberarea AGL, hiperglicemie

• utilizată în: • astmul bronşic (preparatul Bronhodilatin+ administrat inhalator

sau sublingual)• unele forme de colaps (preparatul Izoprenalin+ iv.)

• poate produce efecte adverse similare adrenalinei; în caz de supradozaj pe cale inhalatorie poate induce aritmie ventriculară

• BETA-2 ADRENERGICELE SELECTIVE (Salbutamol, Terbutalina, Bitolterolul)

• acţionează ca agonişti β2 adrenergici producand relaxarea musculaturii netede bronsice

• sunt utilizate în astmul bronşic; se administrează pe cale inhalatorie (aerosoli), orală sau injectabilă.

• produc aceleaşi efecte adverse ca si adrenalina

• Salbutamolul (Albuterol) - administrat pe cale inhalatorie este mult mai bronhoselectiv, decat izoprenalina; acţiunea sa se instalează rapid şi durează 3-4 ore,

• Terbutalina (Bricanyl) - are o durată de acţiune mai lungă, dar şi mai multe efecte adverse.

• SIMPATOMIMETICE INDIRECTE • Simpatomimeticele indirecte actioneaza prin eliberarea

noradrenalinei depozitate în terminaţiile nervoase simpatice.

• EFEDRINA • este un alcaloid cu acţiune îndeosebi indirectă; dar, în acelaşi

timp, stimulează direct receptorii adrenergici• are efecte similare epinefrinei, dar mai persistente (fiind mai

rezistentă la COMT şi MAO):• vasoconstricţie periferică, cu creşterea presiunii arteriale• stimulare cardiacă• relaxarea musculaturii netede (mai ales bronşice)• stimulare psiho-motorie

• utilizată în:• astm bronsic• alergii diverse• rahianestezie, ca agent presor• decongestionant nazal

• se administrează oral, subcutanat sau în instilaţii nazale• poate produce tahifilaxie, insomnie, agitaţie; necesită prudenţă la

bolnavii cardio-vasculari sau hipertiroidieni.

SIMPATOLITICE

• Simpatoliticele (antiadrenergicele) inhibă funcţia sinapselor adrenergice.

• Se clasifică în: - blocante adrenergice

- neurosimpatolitice

• BLOCANTELE ADRENERGICE• Blocantele adrenergice (adrenoliticele)

blochează direct receptorii adrenergici, împiedicand efectele substanţelor simpatomimetice şi parţial pe cele ale stimulării nervilor simpatici.

• ALFA-BLOCANTELE• Medicamentele α-blocante (sau α -

adrenolitice selective) inhibă competitiv catecolaminele la nivelul receptorilot α -adrenergici, consecutiv blocării acestora.

• Fentolamina si Tolazolinul • acţionează prin blocarea reversibilă a receptorilor α -adrenergici • au aceleaşi efecte (dar fentolamina este mai potentă}:• vasodilataţie, datorită diminuării controlului simpatic vasomotor• scăderea rezistentei vasculare periferice• stimulare cardiacă reflexă• stimularea secreţiilor exocrine

• sunt utile în:• sindrom Raynaud (tolazolinul)• controlul episoadelor hipertensive acute date de simpatomimetice si• diagnosticul feocromocitomului (fentolamina)

• se administrează cu prudenţă la cei cu ulcer peptic şi la coronarieni

• pot produce aritmii şi dureri anginoase

• PRAZOSINUL (Minipress®) - blochează selectiv receptorii α1-adrenergici postsinaptici din musculatura netedă vasculară, producand vasodilataţie arterială şi venoasă) şi hipotensiune arterială; se utilizează în tratamentul hipertensiunii arteriale.

• ALCALOIZII DE SECARĂ CORNUTĂ ŞI COMPUŞII ASEMĂNĂTORI

• sunt reprezentaţi de ergotamina, ergotoxină si ergometrină, iar compuşii de sinteză bromocriptină şi metisergida.

• Se comportă ca α -blocanţi adrenergici slabi şi ca antagonisti ai serotoninei, dar şi ca agonişti parţiali la nivelul receptorilor triptaminergici şi dopaminergici.

• Au acţiune • - stimulantă directă asupra musculaturii

netede• - produc vasoconstrictie cu creşterea

semnificativă a presiunii sanguine• - stimulează SNC

• Se utilizează în tratamentul:• migrenei - datorită vasoconstricţiei în teritoriul

carotidian (ergotamina tartrat, dihidroergotamina şi metisergida)

• hipertensiunii arteriale (scade presiunea arterială prin mecanism central şi prin antagonizarea NE la nivelul receptorilor) şi în tulburările vasculare cerebrale şi periferice (creşte fluxul sanguin şi aportul de 02 la aceste teritorii) - dihidroergotoxina (preparatul Dh-ergotoxin®)

• profilactic - al hemoragiilor post-partum (ergometrina – datorita proprietatilor ocitocice)

• maladie Parkinson (bromocriptina – datorita stimularii dopaminergice centrale).

• Pot produce efecte adverse: greţuri, vărsături, gangrena (prin vasoconstricţie şi consecutiv insuficienţă vasculară).

BETA-BLOCANTELE

• Beta-blocantele (beta-adrenoliticele) împiedică selectiv efectele beta ale simptomimeticelor şi ale excitării fibrelor simpatice, consecutiv blocării receptorilor β-adrenergici din structurile efectoare inervate de simpatic; ele se comporta ca antagonisti competitivi.

• Prezintă următoarele efecte:• antiaritmic: diminua acţiunea aritmogena a stimulilor

simpatici şi a catecolaminelor; diminua automatismul sinusal (bradicardie) şi cel ectopic; întarzie conducerea A-V, măresc perioada refractară a fibrelor miocardice

• antianqinos: diminua frecvenţa şi intensitatea crizelor dureroase în angina pectorală (scad consumul de oxigen miocardic, consecutiv efectului inotrop şi cronotrop negative).

• antihipertensiv: scad presiunea arterială crescută in boala hipertensivă prin scăderea DC (prin reducerea controlului adrenergic cardio-stimulator) , scăderea secreţiei de renină (prin blocarea receptorilor β -adrenergici de la nivelul zonelor juxtaglomerulare) şi prin acţiune centrală.

Se deosebesc intre ele prin intensitatea efectelor β-blocante si prin 3 proprietati esentiale (fig. nr. 2) :

1. efect antiaritmic de tip "chinidinic" supraadăugat efectului β -blocant (ex. propranololul)

2. cardio-selectivitate - adică acţiune pe receptorii β1cardiaci

3. activitate simpatomimetică intrinsecă.

Figura2

• Principalii reprezentanţi:

• PROPRANOLOLUL (Inderal) - este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale, în profilaxia anginei pectorale, aritmiilor ventriculare şi supraventriculare, în cardiomiopatia obstructivă hipertrofică, în hipertiroidism şi anxietate;

• poate induce insuficienţa cardiacă (mai ales la cei cu funcţia miocardică compromisă) , bronhoconstrictie, alergie, iar în cazul tratamentului prelungit oboseală, deprimare, insuficientă arterială periferică;

• se administrează obişnuit oral, dozele zilnice variind între 40 şi 240 mg (datorită particularităţilor de biotransformare, concentraţiile plasmatice pot varia de 20 de ori)

• TIMOLOLUL (Timoptic®) - este un antagonist β-adrenergic neselectiv de 5-10 ori mai potent decît propranololul

• scade presiunea intraoculară (prin reducerea producerii umorii apoase) fiind indicat în tratamentul glaucomului.

• NADOLOLUL (Corgard®) - β-blocant neselectiv, similar propranololului.

• PINDOLOLUL (Visken®) - (β-blocant neselectiv, care are şi un grad de activitate simpatomimetică intrinsecă (α-adrenergic)

• ACEBUTOLOLUL (Sectral®) - este un (β-blocant cu uşoară acţiune simpatomimetică intrinsecă (nu produce bradicardie), blochează mai ales receptorii β1– poate să producă artralgii, mialgii.

• METOPROLOLUL (Lopressor®) - antagonist β1 adrenergic selectiv, utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale

• ATENOLOLUL (Tenormin®) - antagonist β1-adrenergic selectiv, care se administrează o dată/zi,

• LABETALOLUL - β-blocant neselectiv, care posedă, şi activitate α1-blocantă– este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale,

inclusiv în urgenţe hipertensive (se injectează iv.)

• NEUROSIMPATOLITICELE

• Neurosimpatoliticele inhibă activitatea simpatică prin acţiune centrală sau periferică, fiind utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale (sunt prezentate la medicaţia antihipertensivă)

• NEUROSIMPATOLITICELE CENTRALE (Clonidina, Metildopa) – stimuleaza formatiuni α–adrenergice centrale, cu funcţii inhibitoare asupra controlulul nervos simpatic al circulaţiei.

• NEUROSIMPATOLITICELE PERIFERICE (Guanetidina, Rezerpina) – blochează terminatiile simpatico periferice, interferand disponibilitatea mediatorului chimic pentru transmisia impulsului nervos, ceea ce duce la diminuarea sau înlăturarea influentelor simpatice vasomotorii.