Mediatorii celulari in alergologie

Stiglet Diana

Medicina dentara an II

prof. indrumator:

Sinitchi Georgeta

-Alergologie-

Sistemul imun

Sistemul imun, format din limfocite si anticorpi, are abilitatea unica si scop principal de a distinge intre self si non-self, adica intre macromoleculele produse de genele proprii ale individului si cele diferite de acestea.

Specificitate

O macromolecula patrunsa in organism actioneaza ca antigen si stimuleaza sistemul imun exclusiv impotriva acesteia sau a unei parti numite epitop.

Limfocitele B si T

Limfocitele care nu au venit in contact cu antigenele lor sunt numite naive. Limfocitele B naive se transforma in plasmocite care sintetizeaza anticorpi in cazul stimularii antigenice. Stimularea antigenica a limfocitelor T le induce diferentierea in celule T activate. Prototipul raspunsului imun umoral este polinoza, iar a celui celular reactia la tuberculina.

Limfocitele T helper

Limfocitele T helper si proteinele lor de semnal, citokinele, controleaza intregul raspuns imun. Acestea joaca un rol important in sinteza IgE si in recrutarea si activarea celulelor inflamatorii din reactia alergica IgE-mediata.

Limfocitele T citotoxice

Limfocitele T citotoxice sau efectoare distrug celulele care contin antigenul prin contact direct si eliberarea de citokine.

Protectia imunologica si boala imunologica.

Termenul de hipersensibilitate indica un raspuns specific amplificat anormal, dependent de reactia dintre antigen si anticorp sau limfocitele sensibilizate.

Practica clinica este importanta datorita distinctiei dintre protectia immunologica (impotriva infectieI) si boala imunologica (alergie si boli autoimune).

Definitia alergiei

Termenul de alergie este folosit in cazul

in care antigenul, care nu este nociv in sine, cauzeaza un raspuns si reactie imuna. Acestea duc la aparitia simptomelor si a bolii numai intr-o proportie redusa a indivizilor predispusi. In acest curs este tratata in special alergia IgE-mediata.

Antigenul care induce un raspuns IgE se numeste alergen. Stimularea antigenica a sistemului imun duce la un raspuns imun integrat cu implicarea atat a limfocitelor cat si a anticorpilor.

Tipurile I-IV ale reactiilor de hipersensibilitate:

Tipul I sau reactia IgE-mediata

Alergenul se cupleaza cu IgE fixat pe suprafata mastocitului si bazofilului. Acestea se degranuleaza si elibereaza histamina si alti mediatori chimici. Simptomele apar in cateva minute, de aceea tipul I de reactie este denumita si imediata. Reactia imediata este urmata de inflamatia eozinofilica, cauzata de secretia de citokine de catre limfocitele T si mastocite. Rinita alergica este un exemplu de boala de tip I.

Tipul II sau reactia citotoxica

Tipul II sau reactia citotoxica are loc intre antigenul fixat de celule si anticorpii circulanti de tip IgG si IgM. Reactiile transfuzionale, anemia hemolitica indusa-medicamentos sunt exemple de reactie de tip II.

Tipul III sau boala complexelor imune

Tipul III sau boala complexelor imune are loc intre antigenul circulant si anticorpi de tip IgG. Se mai numeste fenomen Arthus. Exemple clasice sunt boala serului si vasculitele imune .

Tipul IV sau reactia mediata-celular

Limfocitele T activate reactioneaza cu celulele ce contin antigenul si induce tipul clasic de hipersensibilizare intarziata in care simptomele apar la 24-48 ore dupa expunere la antigen. Reactia de tip tardiv apare ca o consecinta a unei infectii microbiene persistente, un exemplu cunoscut al acestui tip fiind reactia la tuberculina: mantoux si un alt exemplu : eczema alergica de contact.

Celulele prezentatoare de antigen

Limfocitul T nu poate recunoaste antigenul in solutie. Are nevoie sa fie prezentat de o celula prezentatoare de antigen (CPA) ca de exemplu macrofagele, celulele dendritice si celulele Langerhans. La nivelul pielii si cailor respiratorii cele mai importante sunt celulele Langerhans. Acestea capteaza antigenul, scindeaza molecula proteica in fragmente peptidice mici ce pot fi recunoscute de limfocitele T. Activarea limfocitelor T are loc in nodulii limfatici regionali .

Receptorii celulari

Receptorii celulari sunt necesari pentru ca limfocitele sa recunoasca specific antigenele. Receptorul de suprafata al limfocitelor T care recunoaste antigenul este numit receptor antigenic limfocitar T, iar cel de pe suprafata limfocitelor B este o imunoglobulina de membrana.

Markerii CD

Fiecarui receptor celular i s-a atribuit un numar CD, care este utilizat si pentru identificarea diferitelor tipuri celulare. De exemplu, limfocitele T sunt numite CD3+ fiindca au receptori CD3. Limfocitele B sunt numite CD20+, limfocitele citotoxice CD8+. Limfocitele CD4+ sunt cel mai bine cunoscute fiindca markerul CD4 este din nefericire receptor si pentru infectia cu HIV.

Citokinele

Citokinele sunt molecule de proteine solubile produse de o celula care modifica comportamentul sau proprietatile unei alte celule.Terminologie: Unele citokine mai sunt denumite inter-leukine (de la IL-1 la IL-7), altele granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), interferoni (IFN) si factorul de necroza tumorala (TNF).

Citokinele sunt substante de natura proteica care transmit informatii intre diferite celule. Exista numeroase citokine in organismul uman. Primele citokine descoperite au fost cele care transmiteau informatii intre celulele sistemului imun - leucocite. Ulterior a fost dovedit ca si alte celule au capacitatea de a sintetiza citokine - celule epiteliale, fibroblasti, etc. Citokinele au capacitatea de a influenta sistemului imun, dar pot influenta si alte organe sau sisteme - pielea, osul, maduva hematogena, hipotalamusul, ficatul, metabolismul lipidic.Citokinele sunt indispensabile pentru comunicarea intre sistemul nervos, sistemul endocrin si sistemul imun.

Citokinele se leaga de receptorii membranari specifici si declansaza la nivel intracelular o serie de evenimente, care au ca efect actiunea asupra nucleului. In acest fel influenteaza metabolismul termic, resorbtia si sinteza osoasa, fenomenele de cicatrizare, cresterea celulara si hemostaza, activitate imuna.

Citokinele intervin si in mecanismele inflamatiei si in apararea contra agentilor infectiosi, in apararea antitumorala, in socul septic.

Cele mai importante citokine sunt:- interleukinele - care se noteaza de la 1 la la 13- factorii de stimulare a hematopoiezei- interferonii- factorii de necroza tumorala- factorii de crestere- factori supresori

Tegumentul are capacitatea de a secreta mai multe citokine, care sunt produse de celulele epiteliale si de keratinocite- interleukine - epiteliul are capacitatea de a sintetiza interleukina 1, interleukina 3, interleukina 6 si interleukina 8- epiteliul poate sintetiza factorul de necroza tumorala alfa, precum si factorul de necroza tumorala beta- epiteliul sintetizeaza urmatorii factori de crestere - interleukina 3, factorul de crestere si stimulare a coloniilor granulocitare si monocitare, factorul de crestere si stimulare a coloniilor monocitare, factorul de crestere si stimulare a coloniilor granulocitare- factorii supresori secretati de catre epiteliu sunt - factorul de transformare si crestere alfa (TGF alfa), factorul de crestere si transformare beta (TGF beta).

Interleukina 1

Interleukina 1 este o citokina care are mai multe roluri. Poate fi sintetizata de catre celulele epiteliale care se gasesc la nivelul tegumentului sub influenta radiatiei ultraviolete, sinteza este crescuta de catre prezenta unor structuri bacteriene sau tumorale sau in urma actiuni stimulante a altor citokine (interleukina 6, factorul de necroza tumorala alfa, si interleukina 1 - mecanism de feedback pozitiv).

Efectele interleukinei 1 sunt numeroase:

- asupra limfocitelor T - stimuleaza activitatea metabolica si diviziunea acestora, are efect chemotactic pentru aceste celule, pe care le stimuleaza sa sintetizeze interleukina 2, interleukina 4, interferon si factori de stimulare a coloniilor- asupra limfocitelor B - le stimuleaza sa se transforme in plasmocite si sa produca anticorpi- asupra monocitelor - stimuleaza transformarea acestora in celule Langerhans, stimuleaza sinteza de interleukina 1 si interleukina 6- la nivelul ficatului - stimuleaza hepatocitele sa produca proteine de faza acuta- la nivelul osului - stimuleaza osteoclastele si fibroblastele- stimuleaza activitatea celulelor endoteliale si determina aparitia moleculelor de adeziune pe suprafata celulelor endoteliale, ceea ce stimuleaza trecerea leucocitelor in tesuturi- regleaza hematopoieza- la nivelul hipotalamusului - determina aparitia febrei si stimuleaza eliberarea de hormoni hipotalamici- la nivelul tegumentului - stimuleaza activitatea melanocitelor si secretia glandelor sudoripare

Interleukina 6

La fel ca si interleukina 1, interleukina 6 are mai multe roluri.

Sintezei este realizata de catre leucocite, celule epiteliale, fibroblaste, celule endoteliale, ca raspuns la diferiti stimuli. La nivelul tegumentului secretia ei este stimulata de catre radiatia ultravioleta sau de catre diverse traumatisme ale epiteliului si pielii.

Interleukina 6 are urmatoarele actiuni:- determina aparitia febrei prin actiune la nivelul hipotalamusului- este cel mai important mediator al inflamatiei- stimuleaza transformarea limfocitelor B in plasmocite si sinteza de anticorpi- activeaza limfocitele T- stimuleaza hematopoieza

Actiunile interleukinei 6 se suprapun, in buna masura, peste actiunile interleukinei 1.

Interleukina 8

Interleukina 8 are in principal roluri chemotactice - este un factor chemotactic pentru polimorfonucleare si pentru limfocitele T. Sintezei este stimulata de catre interleukina 1 si factorul de necroza tumorala alfa. Este sintetizata de catre monocite, fibroblasti, celule endoteliale.

Interleukina 3

Interleukina 3 are roluri de factori de

crestere pentru celulele suse primitive si stimuleaza formarea de celule imunocompetente la nivelul maduvei.

TGF - alfa - stimuleaza angiogeneza si favorizeaza procesele de vindecare.

TGF - beta - blocheaza sinteza de interleukina 1 si interleukina 2, inhiba cresterea tumorala si inhiba proliferarea celulelor normale, inhiba proliferarea si diferentierea celulelor precursoare hematopoietice.

Factorii de necroza tumorala (TNF alfa, beta)

Acesti factori au rol important in inflamatie si aparare imuna. au numeroase roluri:- rol in apararea antitumorala prin efect citostatic pe multe celule tumorale, blocheaza celulele leucemice- stimuleaza secretia de interleukina 1 si interleukina 6- impreuna cu interleukina 1 si interleukina 6 actioneaza asupra hipotalamusului si determina aparitia febrei- activeaza polimorfonuclearele si macrofagele- stimuleaza proliferarea celulelor endoteliale- stimuleaza expresia moleculelor MHC 1 si 2 precum si expresia moleculelor de adeziune pe suprafata keratinocitelor, celulelor endoteliale si fibroblastelor- stimuleaza limfocitele B pentru a se transforma in plasmocite si cresc sinteza de anticorpi- prezinta activitate antivirala- stimuleaza activitatea celulelor T

Rolul citokinelor:

Citokinele au rol in comunicarea intercelulara. Intr-un sistem imun functional celulele trebuie sa-si coordoneze activitatea similar cu sistemul nervos. Aceasta coordonare este efectuata de citokine, care actioneaza ca proteine-semnal. O serie de citokine actioneaza in colaborare, formand o retea de citokine, indispensabila derularii raspunsului imun si inflamatiei. Citokinele au un rol crucial in mecanismele de baza ale bolilor alergice.

Efecte ale citokinelor:

Citokinele actioneaza ca factori hematopoetici de crestere si factori chemotactici (chemokinE). Au rol regulator al raspunsului imun, efecte proinflamatorii si citotoxice. Celulele generatoare de citokine: Citokinele importante in bolile alergice sunt produse de limfocitele T (subclasa Th2), mastocite, eozinofile, celule epiteliale, dar si de alte tipuri de celule.

Limfocitele Th1 si Th2

Limfocitele Th1 si Th2 au profile citokinice diferite. Limfocitele Th1 sunt stimulate preferential de antigeni microbieni, iar limfocitele Th2 .de alergene (si parazitI). Limfocitele Th1 produc IL-2 si IFN- Limfocitele Th2 produc IL-4, IL-5 (IL-10 si IL-13), iar amandoua IL-3 si GM-SCF.In timp ce profilul citokinic al limfocitelor Th1 duce predominent la hipersensibilitate de tip intarziat si la siteza IgG, citokinele Th2 induc sinteza IgE si hipereozinofilia.

IgEImunoglobulinele

IgE este produsa de limfocitele B si plasmocitele din caile respiratorii, tractul gastro-intestinal si nodulii limfatici regionali. Concentratia lor este foarte mica, sub 0.0001% din imunoglobulinele circulante. Formarea initiala a IgE depinde de semnalele de la limfocitele Th2 si , produs de limfocitele Th1, poate antagoniza acest IL-4.

Receptorii de IgE

Injectarea IgE poate sensibiliza pielea la alergen pentru perioade mai lungi. Aceasta capacitate de sensibilizare cutanata este datorata faptului ca IgE se leaga de mastocite si bazofile, care au receptori cu R1). Receptorii cu afinitate scazutaafinitate ridicata pentru IgE (Fc R2) sunt prezenti pe suprafata altor celule (limfocite T,(Fc eozinofile, CPA), dar rolul lor in reactia alergica este incert. Secventa exacta a aminoacizilor IgE si a receptorilor este cunoscuta.

Mastocitele si bazofilele

Aceste celule intra primele in reactia alergica mediata de IgE avand receptori cu afinitate ridicata pentru IgE si fiind capabile de a sintetiza si elibera histamina si alti mediatori. Rolul lor este foarte important in declansarea simptomelor rinitei alergice si urticariei, dar in astm si dermatita atopica rolul lor pare sa fie mai putin semnificativ.

Caracteristici celulare

Mastocitul este o celula tisulara, localizata preponderent la nivelul pielii, cailor respiratorii si tractului gastro-intestinal. Caracteristica lor principala este densitatea mare de granule care contin histamina, leucotriene si prostaglandine. Bazofilul actioneaza ca un `mastocit circulant`, care mediaza reactiile alergice sistemice.Hematopoeza. Precursorii mastocitelor si bazofilelor sunt formate in maduva osoasa sub influenta citokinelor IL-3 si GM-CSF.

Degranularea

Alergenele cauzeaza activarea si degranularea celulelor R1. Degranularea prin interactiunea cu IgE, fixat de receptorii Fc eliberarea mediatorilor se poate produce si prin factori non-imunologici. Mai importanti sunt: trauma mecanica si termica, veninuri, activarea cascadei complementului, unele citokine, medicamente si substante bioactive (plasma-expanderi, miorelaxante, morfina, substante iodate de contrast, codeina). Degranularea mastocitara are loc nu numai in afectiuni alergice, dar si in astmul si rinita non-alergice, polipoza nazala si urticarie. Mecanismului principal de declansare este necunoscut.

Concluzie…

Mediatorii celulari au rol important in ALERGOLOGIE!

Bibliografie:

www.sfatulmedicului.ro

www.dictionarmedical.ro

www.google.com

www.wikipedia.org/citokine

Imagini-www.google.ro