Z Rheumatol 2007 · 66:337–340DOI 10.1007/s00393-007-0157-5Online publiziert: 12. April 2007© Springer Medizin Verlag 2007

P. Oelzner1 · F. Buttgereit2, 3 · W. Demary3, 4 · H. Franck3, 5 · P. Kern3, 6 · G. Hein1, 3

1 Selbständiger Funktionsbereich Rheumatologie & Osteologie, Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Jena2 Med. Klinik III, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Mitte3 Mitglieder der Kommission Osteologie der DGRh4 Gemeinschaftspraxis Dr. von Hinüber/Dr. Demary, Hildesheim5 Praxis für Rheumatologie/Endokrinologie, Bonn6 Frank von Prümmer Klinik, Bad Brückenau

Mechanismen des Knochenmasseverlustes bei rheumatoider ArthritisDarstellung anhand einer Kasuistik

Kasuistiken

Die systemische, gelenkferne Osteoporo-se ist eine häufige Begleiterkrankung der rheumatoiden Arthritis (RA). Longitudi-nalstudien zeigen, dass der systemische Knochenmasseverlust bereits im frühen Stadium der Erkrankung beginnt [2]. Nach osteodensitometrischen Befunden kann der Knochenmasseverlust im Bereich der Wirbelsäule und des Trochanter major in den ersten beiden Jahren der Erkrankung bis zu 10% betragen [5]. Das relative Risiko für Schenkelhalsfrakturen liegt einer Stu-die der Mayo-Klinik zufolge bei 1,5, für Be-ckenringfrakturen bei 2,56 [8]. Bei 34% der weiblichen Patienten mit Glukokortikoid-Therapie von mindestens 5 mg Prednisolo-näquivalent täglich wurden innerhalb von 5 Jahren Frakturen beobachtet [11]. Oste-oporotisch bedingte Wirbelkörperdefor-mitäten wurden in 21% bei postmenopau-salen Frauen mit RA im Vergleich zu le-diglich 5% bei altersgleichen Kontrollen [1, 16] beobachtet. Die Inzidenz von Wirbel-körperdeformitäten wird mit 2,9–6,7 auf 100 Patientenjahre angegeben [17].

Bedingt durch Akzeleration des funk-tionellen Defizits, Schmerzen, Kompli-kationen bei und nach der Implantati-on von Endoprothesen, Spontanfrak-turen usw. tragen periartikuläre und sys-temische Osteoporose erheblich dazu bei,

den Krankheitsprozess der RA zu kom-plizieren und die Behandlungskosten zu vermehren. Während die periartikuläre Osteoporose pathogenetisch unmittelbar mit der Arthritis verknüpft ist, stellt die gelenkferne systemische Osteoporose ein pathophysiologisch heterogenes Krank-heitsbild dar.

Anhand einer Kasuistik, die bewusst der Zeit vor Einführung der potenten Bisphosphonate und vor der Verfügbar-keit der Osteodensitometrie entlehnt wird, sollen Grundzüge der Pathogenese des Knochenmasseverlustes bei RA dar-gestellt werden.

Sie soll insbesondere die pathogene-tisch bedeutsamen Vernetzungen beim Knochenmasseverlust der RA deutlich machen.

Fallbeschreibung

Eine zum damaligen Zeitpunkt 54-jäh-rige Patientin wurde aufgrund einer hoch floriden RA stationär aufgenommen. Die Diagnose der RA war 4 Jahre zuvor ge-stellt worden. Etwa 6 Monate vor statio-närer Aufnahme war die Patientin auf ei-ne kombinierte Therapie mit Azathioprin und Glukokortikoiden eingestellt worden. Die kumulative Glukokortikoid-Dosis be-

trug zum Zeitpunkt der stationären Auf-nahme 2,8 g.

Etwa 2,5 Monate vor stationärer Auf-nahme war die Patientin in einem auswär-tigen Krankenhaus aufgrund eines perfo-rierten Ulcus duodeni nach kombinierter Therapie mit nichtsteroidalen Antirheu-matika und Prednisolon mit schwerer fi-brinös-toxischer Peritonitis behandelt worden. Wegen multipler intraabdomi-neller Abszesse mussten eine Relaparo-tomie sowie eine Dünndarmteilresektion erfolgen. In diesem Zusammenhang war die Patientin Intensivtherapie-pflichtig und unter Mitberücksichtigung des Auf-enthaltes in unserer Klinik etwa 2,5 Mo-nate immobilisiert.

Zum Zeitpunkt der stationären Auf-nahme fanden wir eine bettlägerige Pati-entin in reduziertem Allgemeinzustand. Die Lungengrenzen waren beidseits hoch-stehend und nicht atemverschieblich. Das Herz perkutorisch beidseits deutlich ver-breitert. Über dem Herzen war ein Proto-systolikum über der Herzbasis auskultier-bar. Die Leber war am rechten Rippenbo-gen tastbar, die Milz nicht palpabel. Eine floride Arthritissymptomatik war im Be-reich der Ellenbogen-, Hand-, MCP-, PIP-, Knie- und Sprunggelenke beidseits nach-weisbar.

337Zeitschrift für Rheumatologie 4 · 2007  | 

Die Röntgenaufnahme des Thorax zeigte eine vermehrte zentrale und peri-phere Lungenzeichnung sowie Pleuraer-güsse beidseits.

Paraklinisch konnten ausgeprägte Ent-zündungszeichen nachgewiesen werden [CRP 206 mg/l, BSG 130 mm/h (letzteres sicher teilweise bedingt durch eine An-ämie mit einem Hb von 6,4 und einem Hk von 0,33), geringe Leukozytose von 12.300/mm3, erhebliche Thrombozytose von 572.000/mm3]. Der lösliche Interleu-kin-2- (IL-2-)Rezeptor (400 pg/ml) sowie IL-6 (228 pg/ml) waren massiv erhöht. Die harnpflichtigen Substanzen, Elektro-lyte, Transaminasen, GGT, Gerinnungs-parameter sowie Urinstatus waren unauf-fällig.

Von den Knochenstoffwechselparame-tern waren folgende Befunde auffällig:F25-OHD3-Spiegel mit 15 ng/ml im

unteren Grenzbereich,F1,25-(OH)2D3-Spiegel mit <5 pg/ml

stark vermindert,Fintaktes Parathormon mit 9,0 ng/l

leicht vermindert,FAlbumin-korrigiertes Kalzium mit

2,71 mmol/l im oberen Normbereich,FErhöhung der gesamten alkalischen

Phosphatase auf 4,75 μmol/l*s.

Dabei waren sowohl das Knochenisoen-zym (2,46 μmol/l*s) als auch das Leberi-soenzym (2,29 μmol/l*s) erhöht.

Die Kalziumausscheidung im 24-Stun-den-Sammelurin lag mit 6,5 mmol/Tag im oberen Normbereich. Im Morgenu-rin fand sich eine mit 368 (Normwert: 41,14±19,91 nmol/mmol Kreatinin) bzw. 46 (Normwert: 10,16±6,05 nmol/mmol Kreatinin) extrem erhöhte Ausscheidung von Pyridinolin- und Desoxypyridinolin-Cross-Links.

Ein wegen der extrem erhöhten Ent-zündungswerte und anfänglich nach bild-gebenden Untersuchungen zunächst ver-muteter intraabdomineller Abszess konn-te letztlich ausgeschlossen werden.

Aufgrund der massiven entzündlichen Aktivität der RA wurde eine Methylpred-nisolon-Pulstherapie eingeleitet, anschlie-ßend Prednisolon in absteigender Dosie-rung, und die Patientin auf eine immun-suppressive Therapie mit Azathioprin ein-gestellt.

Zusammenfassung · Abstract

Z Rheumatol 2007 · 66:337–340 DOI 10.1007/s00393-007-0157-5© Springer Medizin Verlag 2007

P. Oelzner · F. Buttgereit · W. Demary · H. Franck · P. Kern · G. HeinMechanismen des Knochenmasseverlustes bei rheumatoider Arthritis. Darstellung anhand einer Kasuistik

ZusammenfassungAm Beispiel einer postmenopausalen Patien-tin mit einer hoch aktiven rheumatoiden Ar-thritis (RA) werden differente Einflussfaktoren auf den Knochenstoffwechsel und den Kno-chenmasseverlust bei RA beschrieben und diskutiert. Dabei wird besonderes Augen-merk auf die Zusammenhänge zwischen ent-zündlicher Aktivität, Vitamin-D-Status, Para-thormon und Kalziumstoffwechsel gelegt.

Wesentliche Aussagen dieser Fallbe-schreibung sind, dass eine erhöhte Entzün-dungsaktivität mit erniedrigtem Vitamin-D- und besonders -1,25-D-Spiegeln assoziiert ist und auch Parathormon erniedrigt gefunden wird. Trotz dieser Konstellation wird bei ak-tiver RA in der Regel nicht der Befund einer Osteomalazie erhoben.

Bemerkenswert ist der Tatbestand, dass eine therapiebedingte Normalisierung der Entzündungswerte auch die Mediatoren und Marker des Knochenstoffwechsels normali-siert. Letztlich legen die Daten nahe, dass Pa-tienten mit aktiver RA bezüglich ihrer Auswir-kungen auf den Knochenstoffwechsel früh-zeitig kontrolliert und auch therapiert wer-den müssen.

SchlüsselwörterKnochenstoffwechsel · Knochenmassever-lust · Osteoporose · Pathogenese · Vitamin-D-Defizienz

The mechanism of bone loss in rheumatoid arthritis. Description based on a case report

AbstractVarious factors influencing bone turnover and bone loss in rheumatoid arthritis (RA) are illustrated using the example of a postmeno-pausal woman with a highly active RA.

In particular, the relationships between disease activity, vitamin D metabolism, para-thyroid hormone (PTH) levels and calcium metabolism are described. High disease ac-tivity is associated with low levels of 25-hy-droxycholecalciferol, and especially of 1.25-dihydroxycholecalciferol. Despite vitamin D deficiency, PTH levels were decreased and histomorphometric investigation of the iliac crest biopsy showed severe osteoporosis but no signs of osteomalacia. Suppression of the

inflammatory disease activity of RA led to a normalisation of the serum levels of 1.25-di-hydroxycholecalciferol and PTH. This was as-sociated with a reduction in the initially in-creased levels of bone specific alkaline phos-phatase to normal values.

This case report shows a close relation-ship between disease activity and bone turn-over in RA and indicates that early investiga-tion and therapy of disturbances of bone me-tabolism in RA are necessary.

KeywordsBone metabolism · Bone loss · Osteoporosis · Pathogenesis · Vitamin D deficiency

338 |  Zeitschrift für Rheumatologie 4 · 2007

Zur Entlassung lag die Prednisolon-Dosis bei 20 mg/Tag und wurde in 2,5 mg-Schritten alle 14 Tage weiter reduziert. Un-ter dieser Behandlung konnte die Patien-tin mobilisiert werden. Die Arthritiden sowie die paraklinischen Entzündungs-zeichen waren deutlich rückläufig (vor Entlassung CRP 5,5 mg/l, BSG 11 mm/h).

Bei einer Kontrolluntersuchung nach etwa einem Monat war die entzündliche Aktivität weiter gering (BSG 9 mm/h, CRP 4,59 mg/l). Unter Suppression der Entzündungsaktivität war der 25-OHD-Spiegel mit 13,9 ng/ml weiter im un-teren Grenzbereich, der 1,25-OHD-Spie-gel war auf 32,6 pg/ml und somit auf das über 6-Fache des Ausgangswertes ange-stiegen. Das Parathormon lag nunmehr mit 13,5 ng/l im unteren Normbereich. Ei-ne Substitution mit Vitamin D war bis zu diesem Zeitpunkt nicht erfolgt. Das ini-tial erhöhte Knochenisoenzym der alka-lischen Phosphatase hatte sich nunmehr normalisiert (1,5 μmol/l*s).

Weitere 3 Monate später musste die Patientin erneut aufgrund von zuneh-menden Schmerzen im Bereich der Len-denwirbelsäule mit Ausstrahlung in die linke Hüfte stationär aufgenommen wer-den. Die Beschwerden hatten sich ohne Trauma entwickelt.

In den Röntgenaufnahmen der Brust- und Lendenwirbelsäule sowie des Beckens zeigten sich eine innerhalb von 4 Mona-ten progrediente Demineralisation sowie Wirbelkörperfrakturen von Th7 sowie L1 bis L3, welche 4 Monate zuvor noch nicht nachgewiesen werden konnten. Die MRT der Lendenwirbelsäule ergab keinen An-halt für eine ossäre Metastasierung. Es musste daher von osteoporotischen Wir-belkörperkompressionsfrakturen ausge-gangen werden.

Zu diesem Zeitpunkt war die entzünd-liche Aktivität wieder leicht angestiegen (CRP 19,9 mg/l) und der 1,25-OHD-Spie-gel auf 18,9 pg/ml wieder rückläufig. Das Parathormon lag bei 18,7 ng/l.

Die durchgeführte Beckenkamm-biopsie mit histomorphometrischer Ana-lyse des Knochens ergab eine schwers-te Osteoporose mit erhöhter Knochenre-sorption und -formation im Sinne eines „high turnovers“. Trotz des paraklinisch nachgewiesenen Vitamin-D-Mangels er-

gab sich kein Anhalt für eine Osteomala-zie.

Diskussion

Die vorliegende Kasuistik verdeutlicht wesentliche Gesichtspunkte der multi-faktoriellen Pathogenese der Osteoporo-se bei RA.

Bei der Patientin lag eine RA mit extre-mer entzündlicher Aktivität vor. Bedingt durch die ausgeprägten Arthritiden so-wie auch die stattgehabte Bauchoperation war die Patientin bettlägerig. In Form der RA mit hoher entzündlicher Aktivität, der Immobilisation sowie des Postmenopau-senstatus (Menopause vor 4 Jahren) be-standen 3 wesentliche Risikofaktoren für einen raschen Knochenmasseverlust, auf dem Boden einer gesteigerten Knochen-resorption [5, 12].

Ausdruck dieser gesteigerten Knochen-resorption war die extrem erhöhte Aus-scheidung der Kollagen-Cross-Links, wo-bei diese jedoch teilweise auch im Zusam-menhang mit der Synovialitis und Knor-peldegradation zu sehen ist und nicht aus-schließlich auf eine verstärkte Knochen-resorption bezogen werden kann. Das er-höhte Knochenisoenzym der alkalischen Phosphatase signalisierte einen insgesamt gesteigerten „Knochen-turnover“.

Ferner waren bei der Patientin eine Vitamin-D-Defizienz sowie vor allem ein deutlich verminderter Serumspiegel des aktiven Vitamin-D-Hormons auffäl-lig, wie er in diesem Ausmaß nur bei einer Niereninsuffizienz beobachtet wird. Das Albumin-korrigierte Kalzium lag im obe-ren Normbereich, das Parathormon war (im Gegensatz zur Niereninsuffizienz) leicht supprimiert.

Somit liegt bei der Patientin von Sei-ten der Knochenstoffwechselparameter eine für eine hoch aktive RA typische La-borkonstellation mit folgenden Merkma-len vor:1. Erhöhter Knochenumbau mit über-

wiegender Knochenresorption,2. Suppression der Parathormon-Vita-

min-D-Hormon-Achse mit redu-zierter Aktivität der 1-α-Hydroxylase und konsekutiv verminderter Synthe-se des aktiven Vitamin-D-Hormons [13, 14].

Beide Faktoren spielen in der Entzün-dungs-assoziierten Osteoporose bei der RA eine wesentliche Rolle.

Bedeutsam für die Steigerung der Kno-chenresorption sind Zytokine mit kno-chenresorptiver Potenz, die bei der RA in großen Mengen gebildet werden, wie z. B. RANKL, TNF-α, IL-1-β, IL-6 und IL-17 [6, 9, 20].

Die Verminderung der Parathormon- sowie der Vitamin-D-Hormon-Serum-Spiegel kann einerseits durch eine Sup-pression der Parathormonsekretion infol-ge leichter Hyperkalzämie bei gesteiger-ter Knochenresorption und reduzierter hepatischer Albuminsynthese bei hoher entzündlicher Aktivität bedingt sein. In eigenen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass etwa 30% der Patienten mit RA eine Hyperkalzämie aufweisen, wenn man das ionisierte Kalzium als Parame-ter zugrunde legt [15]. Hyperkalzämische Patienten haben einen niedrigeren Kno-chenmineralgehalt der Lendenwirbelsäu-le sowie eine höhere entzündliche Aktivi-tät und weisen niedrigere Parathormon- und Vitamin-D-Hormon-Spiegel auf als normokalzämische Patienten [15]. Außer-dem konnte nachgewiesen werden, dass der Transkriptionsfaktor NFκB, welcher durch proinflammatorische Zytokine in-duziert wird, den Promotor der 1-α-Hy-droxylase „down“ reguliert [4].

Komplizierend kamen bei der Patien-tin die aufgrund der hohen entzündlichen Aktivität notwendige, hoch dosierte Ste-roidtherapie wie auch der Zustand nach abdomineller Operation mit Dünndarm-teilresektion hinzu.

Die bei Patienten mit RA häufig be-obachtete Vitamin-D-Defizienz (etwa 20%; [10, 13]) könnte im vorliegenden Fall durch intestinale Resorptionsstörungen weiter begünstigt worden sein. Bemer-kenswert ist, dass trotz der bei RA häu-fig zu beobachtenden Vitamin-D-Defi-zienz histomorphometrisch im Knochen nur selten eine Osteomalazie nachgewie-sen werden kann.

Wordsworth et al. [21] untersuchten bei 25 RA-Patienten die Beziehung zwischen 25-OHD-Spiegel und Histomorphomet-rie des Knochens. Dabei fanden sich er-niedrigte 25-OHD-Spiegel bei 28% der Pa-tienten, jedoch konnte in keinem Fall eine Osteomalazie nachgewiesen werden. Bei

den RA-Patienten mit schwerer manifes-ter Osteoporose fanden sich signifikant niedrigere 25-OHD-Spiegel [21]. In einer weiteren histomorphometrischen Unter-suchung bei 14 Patienten mit RA fand sich eine Osteomalazie nur bei Vorliegen wei-terer Risikofaktoren für einen Vitamin-D-Mangel wie partieller Gastrektomie, ein-heimischer Sprue, hohem Alter sowie ver-minderter Sonnenlichtexposition [18].

Eine Ursache dafür, dass sich bei RA-Patienten trotz häufigen Vitamin-D-Man-gels nur selten eine Osteomalazie nach-weisen lässt, könnte in einem bei hoher entzündlicher Aktivität ansteigenden Kal-zium-Phosphat-Produkt zu suchen sein [13, 15].

Durch eine heute geforderte frühzei-tige, ausreichend dosierte antiresorptive Therapie mit Bisphosphonaten (s. Leit-linien zur Therapie der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose) und möglicher-weise auch durch eine Therapie mit ak-tiven Vitamin-D-Metaboliten hätten die Wirbelkörperfrakturen mit hoher Wahr-scheinlichkeit verhindert werden können [3, 7, 19].

Abschließend sei nochmals betont, dass diese Kasuistik gewissermaßen ei-ne historische Dimension hat, aber gera-de dadurch für die Erkenntnis pathogene-tischer Zusammenhänge besonders wert-voll ist.

KorrespondenzadressePD Dr. P. OelznerSelbständiger Funktionsbereich Rheumato- logie & Osteologie, Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum JenaErlanger Allee 101, 07740 Jenapeter.oelzner@med.uni-jena.de

Interessenkonflikt. Es besteht kein Interessenkon-flikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass kei-ne Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Kon-kurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation des Themas ist unabhängig und die Darstellung der In-halte produktneutral.

Literatur

1. Arai K, Hanyu T, Sugitani H et al. (2006) Risk factors for vertebral fracture in menopausal or postmeno-pausal Japanese women with rheumatoid arthri-tis: a cross-sectional and longitudinal study. J Bone Miner Metab 24: 118–124

2. Deodhar AA, Woolf AD (1996) Bone mass measure-ment and bone metabolism in rheumatoid arthri-tis: a review. Br J Rheumatol 35: 309–322

3. Eastell R, Devogelaer JP, Peel NF et al. (2000) Pre-vention of bone loss with risedronate in glucocor-ticoid-treated rheumatoid arthritis patients. Osteo-poros Int 11: 331–337

4. Ebert R, Jovanovic M, Ulmer M et al. (2004) Down-regulation by nuclear factor kappaB of human 25-hydroxyvitamin D3 1 alpha-hydroxylase promoter. Mol Endocrinol 18: 2440–2450

5. Gough AK, Lilley J, Eyre S et al. (1994) Generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthri-tis. Lancet 344: 23–27

6. Gough A, Sambrook P, Devlin J et al. (1998) Oste-oclastic activation is the principal mechanism lea-ding to secondary osteoporosis in rheumatoid ar-thritis. J Rheumatol 25: 1282–1289

7. Hasegawa J, Nagashima M, Yamamoto M et al. (2003) Bone resorption and inflammatory inhi-bition efficacy of intermittent cyclical etidronate therapy in rheumatoid arthriits. J Rheumatol 30: 474–479

8. Hooyman JR, Melton LJ, Nelson AM et al. (1984) Fractures after rheumatoid arthritis: A population based study. Arthritis Rheum 27: 1353–2361

9. Kong YY, Feige U, Sarosi I et al. (1999) Activated T cells regulate bone loss and joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegerin ligand. Nature 402: 304–309

10. Kröger H, Penttilä IM, Alhava EM (1993) Low serum vitamin D metabolites in women with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 22: 172–177

11. Michel BA, Bloch DA, Fries JF (1991) Predictors of fractures in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 18: 804–808

12. Michel BA, Bloch DA, Wolfe F, Fries JF (1993). Frac-tures in rheumatoid arthritis: an evaluation of as-sociated risk factors. J Rheumatol 20: 1666–1669

13. Oelzner P, Müller A, Deschner F et al. (1998) Relati-onship between disease activity and serum levels of vitamin D metabolites and PTH in rheumatoid arthritis. Calcif Tissue Int 62: 193–198

14. Oelzner P, Franke S, Müller A et al. (1999) Relation between soluble markers of immune activation and bone-turnover in postmenopausal women with rheumatoid arthritis. Rheumatology 38: 841–847

15. Oelzner P, Lehmann G, Eidner T et al. (2006) Hy-percalcaemia in rheumatoid arthritis: relationship with disease activity and bone metabolism. Rheu-matol Int 26: 908–915

16. Orstavik RE, Haugeberg G, Uhlig T et al. (2003) Ver-tebral deformities in 229 female patients with rheumatoid arthritis: associations with clinical va-riables and bone mineral density. Arthritis Rheum 49: 355–360

17. Orstavik RE, Haugeberg G, Uhlig T et al. (2005) In-cidence of vertebral deformities in 255 female rheumatoid arthritis patients measured by mor-phometric X-ray absorptiometry. Osteoporos Int 16: 35–42

18. Ralston SH, Willocks L, Pitkeathly DA et al. (1998) High prevalence of unrecognized osteomalacia in hospital patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 27: 202–205

19. Ringe JD, Dorst A, Faber H et al. (2004) Superiori-ty of alfacalcidol over plain vitamin D in the treat-ment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheumatol Int 24: 250–251

20. Romas E, Gillespie MT, Martin TJ (2002). Involve-ment of receptor activator of NfkappaB ligand and tumor necrosis factor-alpha in bone destruction in rheumatoid arthritis. Bone 30: 340–346

21. Wordsworth BP, Vipond S, Woods CG, Mowat AG (1984) Metabolic bone disease in patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 23: 251–257

340 |  Zeitschrift für Rheumatologie 4 · 2007

Kasuistiken