MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DEL DOLOR NEUROPÁTICO

© JM Castro Lopes - 2010

José M. Castro Lopes Cátedra de Medicina da Dor

Dept. Biologia Experimental, Faculdade de Medicina da U.Porto Centro Nacional de Observação em Dor - OBSERVDOR

IV Congreso Internacional del Dolor y Cuidados Paliativos

Guayaquil, 15-17 Mayo 2013

Sociedad Ecuatoriana para Estudio e Tratamiento del Dolor

National Observatory for Pain

NOPain

Sumário

Definição

Prevalência

Mecanismos fisiopatológicos

Opções terapêuticas

Dor Nociceptiva

Dor Neuropática

Classificação Etiológica da Dor

Dor provocada pela activação directa dos nociceptores (receptores sensitivos capazes de efectuar a transdução e codificação dos estímulos nóxicos) IASP Task Force on Taxonomy, 2007

É uma dor “fisiológica”, tem função de protecção contra as lesões associadas aos estímulos nóxicos

Dor provocada por uma lesão ou doença do sistema somatossensitivo IASP Task Force on Taxonomy, 2011

É uma dor “patológica”, não tem qualquer função fisiológica

“Normal” Inflamatória Neuropática

Nociceptiva Patológica

Classificação Etiológica da Dor

Adaptado de M. Devor. Responses of nerves to injury in relation to chronic pain. Textbook of Pain, 5th Edition

(eds. S.B. McMahon and M. Kotzemburg), Elsevier. 2006, pp 905-927

Dworkin RH et al. Arch Neurol. 60 (2003) 1524-1534

Etiologia da Dor Neuropática

Periférica

Polineuropatia diabética

Polineuropatia pós-quimioterapia

Neuropatia por HIV

Nevralgia pós-herpética

Nevralgia do trigémio

Dor do membro fantasma

Radiculopatia

Poliradiculopatia inflam. desmielinizante

Síndrome doloroso regional complexo

Central

Lesão medular traumática

Mielopatia compressiva

Mielopatia pós-isquémica

Mielopatia pós-radiação

Mielopatia por HIV

Siringomielia

Esclerose múltipla

Acidente vascular cerebral

Dor ou Dores Neuropáticas?

20-24% dos diabéticos sofrem de polineuropatia dolorosa1

25-50% dos doentes >50 anos com herpes zoster desenvolvem uma

neuropatia dolorosa1

Quase 20% das doentes mastectomizadas têm dor neuropática pós-

cirúrgica2

Um terço dos doentes com neoplasias têm dor neuropática (só ou

associada a dor nociceptiva)3

7% dos doentes com lombalgias têm dor neuropática associada4

1. Schmader, Clin. J. Pain 18 (2002) 350-354

2. Jung et al., Pain 104 (2003) 1-13

3. Davis and Walsh, Am. J. Hosp. Palliat. Care 21 (2004) 137-142

4. Deyo and Weinstein, New Engl. J. Med. 344 (2001) 363-370

Epidemiologia da Dor Neuropática

0 5

10 15 20 25 30 35 40 45 50

3 a 6 7 a 12 13 a 35 >36 Duração (meses) da Dor Neuropática

% D

oen

tes

Neuropathic Pain Patient Flow Survey, Pfizer Inc.

Epidemiologia da Dor Neuropática

Prevalência da Dor Crónica com Características de Dor Neuropática

6,9% França

Bouhassira D. et al. Pain 136 (2008) 380–387

17,9% Canadá

Toth C. et al. Pain Medicine 10 (2009) 918–929

• Impulsos ectópicos

• Interacções efáticas e não-efáticas

• Sensibilização dos nociceptores

• Alterações do sistema nervoso simpático

• Modificações do fenótipo neuroquímico dos aferentes primários

• Mecanismos imunológicos/inflamatórios

Periféricos

Centrais

Genéticos

• Sensibilização central

• Redução da modulação inibitória

• Activação glial

Mecanismos Fisiopatológicos da Dor Neuropática

Um mecanismo pode estar presente em diversos tipos de dor neuropática

Um tipo de dor neuropática pode ser originado por vários mecanismos

• Impulsos ectópicos

• Interacções efáticas e não-efáticas

• Sensibilização dos nociceptores

• Alterações do sistema nervoso simpático

• Modificações do fenótipo neuroquímico dos aferentes primários

• Mecanismos imunológicos/inflamatórios

Periféricos

Centrais

Genéticos

• Sensibilização central

• Redução da modulação inibitória

• Activação glial

• Reorganização anatómica

Mecanismos Fisiopatológicos da Dor Neuropática

Impulsos Ectópicos

Impulsos Ectópicos

• Impulsos ectópicos

• Interacções efáticas e não-efáticas

• Sensibilização dos nociceptores

• Alterações do sistema nervoso simpático

• Modificações do fenótipo neuroquímico dos aferentes primários

• Mecanismos imunológicos/inflamatórios

Periféricos

Centrais

Genéticos

• Sensibilização central

• Redução da modulação inibitória

• Activação glial

• Reorganização anatómica

Mecanismos Fisiopatológicos da Dor Neuropática

A

A C

Nervo Periférico

Interacções Efáticas

• Impulsos ectópicos

• Interacções efáticas e não-efáticas

• Sensibilização dos nociceptores

• Alterações do sistema nervoso simpático

• Modificações do fenótipo neuroquímico dos aferentes primários

• Mecanismos imunológicos/inflamatórios

Periféricos

Centrais

Genéticos

• Sensibilização central

• Redução da modulação inibitória

• Activação glial

• Reorganização anatómica

Mecanismos Fisiopatológicos da Dor Neuropática

Fibra simpática

pré-ganglionar

Fibra eferente

pós-ganglionar

Receptores

adrenérgicos 2

Neurónio aferente

primário

Neurónio

simpático

Alterações do Sistema Nervoso Simpático

• Impulsos ectópicos

• Interacções efáticas e não-efáticas

• Sensibilização dos nociceptores

• Alterações do sistema nervoso simpático

• Modificações do fenótipo neuroquímico dos aferentes primários

• Mecanismos imunológicos/inflamatórios

Periféricos

Centrais

Genéticos

• Sensibilização central

• Redução da modulação inibitória

• Activação glial

• Reorganização anatómica

Mecanismos Fisiopatológicos da Dor Neuropática

Subtipo de canal de Na Expressão nos neurónios dos GRDs

Efeito da Axotomia

1.1 Moderada ↓

1.2 Moderada/baixa ↓

1.3 Muito baixa ↑

1.4 Ausente −

1.5 Muito baixa −

1.6 Alta ↓

1.7 Alta ↓

1.8 Alta ↓

1.9 Alta ↓

NaX Moderada ↑

Alterações da Expressão de Canais de Sódio

Adaptado de M. Devor. Responses of nerves to injury in relation to chronic pain. Textbook of Pain, 5th Edition (eds. S.B. McMahon and M. Kotzemburg), Elsevier. 2006, pp 905-927

Glu SP

CGRP

Glu Glu SP

CGRP

SP

CGRP

A

C

Nociceptor Mecanorreceptor

Alterações da Expressão de Neuropeptídeos

Medula Espinhal

• Impulsos ectópicos

• Interacções efáticas e não-efáticas

• Sensibilização dos nociceptores

• Alterações do sistema nervoso simpático

• Modificações do fenótipo neuroquímico dos aferentes primários

• Mecanismos imunológicos/inflamatórios

Periféricos

Centrais

Genéticos

• Sensibilização central

• Redução da modulação inibitória

• Activação glial

• Reorganização anatómica

Mecanismos Fisiopatológicos da Dor Neuropática

Mastócito Neutrófilo Macrófago

Célula de Schwann

Linfócito T

Nociceptor

Histamina Citoquinas

TNFα

Histamina TNFα

PGE2 dHETE TNFα

PGE2 TNFα

MIP-1α IL-1β

TNFα, IL-1β, IL-6, NGF, PGE2, ATP Citoquinas

Mecanismos imunológicos periféricos

Vaso sanguíneo

Citoquinas em doentes com Polineuropatias

N. Uceyler, J.P. Rogausch, K.V. Toyka, C. Sommer, Differential expression of cytokines in painful and painless neuropathies, Neurology 69 (2007) 42–49.

Mecanismos “inflamatórios” centrais

TINS (2005) 28 (2): 101-107

Nociceptor

P2X4 TLR4 CX3CR1

NK1

Medula espinhal

Neurónio medular

Mecanismos Imunológicos Centrais

SP ATP Glu

Fractalquina

?

IL-1β IL-6

TNFα ATP Glu PGs NO

Microgliócito Microgliócito activado

Neurónio hiperexcitado

• Impulsos ectópicos

• Interacções efáticas e não-efáticas

• Sensibilização dos nociceptores

• Alterações do sistema nervoso simpático

• Modificações do fenótipo neuroquímico dos aferentes primários

• Mecanismos imunológicos/inflamatórios

Periféricos

Centrais

Genéticos

• Sensibilização central

• Redução da modulação inibitória

• Activação glial

• Reorganização anatómica

Mecanismos Fisiopatológicos da Dor Neuropática

• Impulsos ectópicos

• Interacções efáticas e não-efáticas

• Sensibilização dos nociceptores

• Alterações do sistema nervoso simpático

• Modificações do fenótipo neuroquímico dos aferentes primários

• Mecanismos imunológicos/inflamatórios

Periféricos

Centrais

Genéticos

• Sensibilização central

• Redução da modulação inibitória

• Activação glial

• Reorganização anatómica

Mecanismos Fisiopatológicos da Dor Neuropática

Interneurónio inibitório

Neurónio espinofugal

Fibra descendente

inibitória

Medula espinhal Sistema nervoso periférico

Nociceptor

Mecanorreceptor

Redução da Modulação Inibitória

Diminuição do número de células imunorreactivas ao GABA após neurectomia

Castro-Lopes JM et al. Eur. J. Neurosci. 4 (1992) 296-301

Ipsilateral Contralateral

100

80

140

120

1 2 3 4 6 8

Alteração percentual das células GABAérgicas

Semanas

100

80

140

120

1 2 3 4 6 8

Monoartrite

* **

***

*

**

Alteração percentual das células GABAérgicas

Semanas

** **

Neurectomia

Castro-Lopes JM et al. Brain Res. 620 (1993) 287-291

Redução da Modulação Inibitória

Analgésicos tópicos

Anestésicos locais

Antiepilépticos

Opióides

Antiepilépticos

Opióides

Antagonistas NMDA

Antiepilépticos

Opióides

TCAs e SNRIs

Transmissão sináptica

Modulação descendente

Transmissão sináptica

Sensibilização central

Condução nervosa

Actividade ectópica

Sensibilização periférica

Alvos Terapêuticos dos Fármacos

Antidepressivos tricíclicos

Valproato

Carbamazepina/lamotrigina/fenitoína

Opióides fortes

Tramadol

Gabapentina/pregabalina

*Mexiletina

Antidepressivos SNRI

*Antagonistas NMDA

Capsaicina

Antidepressivos SSRI

*Topiramato

0 2 4 6 8 10 12

Dor Neuropática Periférica (polineuropatias dolorosas, neuropatias pós-herpéticas, neuropatias traumáticas)

Adaptado de Finnerup et al., Pain (2005) 1-17

NNT *resultados não significativos em pelo menos 50% dos ensaios

Eficácia dos Fármacos

Antiepilépticos - 13%

Antidepressivos - 4%

Opióides - 4%

Anestésicos Locais - 6%

Outros - 2%

IMS global prescription data, 2003

AINEs 41%

Analgésicos antipiréticos

21%

Ansiolíticos e sedativos - 9%

Fármacos prescritos a doentes com Dor Neuropática

Oster et al., J. Pain 6 (2005) 356-363

Moderada

46,0%

F o r t e

26,5% L i g e i r a

26,5%

Desconhecida 1,0%

> 72 % D O R

Nevralgia Pós-Herpética

Eficácia dos Fármacos