mecanismos de accion pcbs
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Bifenilos PolicloradosAspectos Toxicológicos
Aspectos Ambientales de la SaludMaestría de Ciencias Ambientales
Dra. Susana I. GarcíaPRECOTOX - Programa Nacional dePrevención y Control de Intoxicaciones
Ministerio de Salud de la Nació[email protected]
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Contaminante Orgánico Persistente
Según la Convención de Estocolmo (2001):
- Sustancia tóxica con efectos en las mujeres y generaciones
futuras- Resistente a la degradación = persistencia
- Vida ½ en aire > 2 días
- Vida ½ en agua > 2 meses- Vida ½ en tierra y sedimentos > 6 meses
- Bioacumulable en ecosistemas terrestres y acuáticos:
- Factor de bioacumulación en especies acuáticas > 5000- Log K octanol-agua > 5
- Transporte transfronterizo por aire, agua o especies
migratorias (efecto saltamontes)- Depósito lejos del lugar de liberación
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Sustancias Tóxicas PersistentesSustancias Tóxicas Persistentes
Según la Convención de Estocolmo (2001)
aldrin,endrin,dieldrin,clordane,DDT, toxafeno,
mirex,heptacloro,hexaclorobenceno,PCBs,dioxinas (PCDD) y furanos (PCDF).
http://www.chem.unep.ch/pops/
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Sustancias Tóxicas Persistentes
El grupo de expertos deUNEP que preparó el
reporte de Sudamérica(2002) agregó
HCH (lindano), endosulfan, pentaclorofenol,
HAPs (hidrocarburosaromáticos policíclicos)
organomercuriales.
http://www.chem.unep.ch/pts/regreports/ewsamer.pdf
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PCBs
(PolyChlorinated Biphenyls)
Los PCBs comerciales son mezclas de varios
congéneres (bifenilos policlorados) que secaracterizan por estar denominados con cuatro
números: los dos primeros indican que la mezcla
contiene bifenilos y los dos últimos indican el
porcentaje en peso de cloro en la mezcla
1242: (12) bifenilos y (42) 42% de cloro
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Estructura de la molécula dePCB
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Síntesis
La preparación de los PCBs se realizamediante la cloración del bifenilo a través
de una reacción de sustitución electrofílica
aromática
Cl2 Mezcla
de PCBs
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Congéneres
Existen 209 congéneres, sus pesosmoleculares varían entre 188,7 para los tres
monoclorobifenilos y 498,5 para el
decaclorobifenilo. Son desde líquidos
transparentes de color amarillo pálido
viscosos hasta productos sólidos. La
consistencia aumenta con el aumento en el
% de cloro.
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Ejemplos de congéneres de PCBs
Tipo IUPAC No. Estructure
Non-orto 77 3,3',4,4'-tetracloroBF
126 3,3',4,4',5-pentacloroBF169 3,3',4,4',5,5'-hexacloroBF
Mono-orto 105 2,3,3',4,4'- pentacloroBF
114 2,3,4,4',5- pentacloroBF118 2,3',4,4',5- pentacloroBF
123 2',3,4,4',5- pentacloroBF
156 2,3,3',4,4',5- hexacloroBF
157 2,3,3',4,4',5'- hexacloroBF167 2,3',4,4',5,5'- hexacloroBF
189 2,3,3',4,4',5,5'-heptacloroBF
Di-orto 170 2,2',3,3',4,4',5- heptacloroBF180 2,2',3,4,4',5,5'- heptacloroBF
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Homólogos
Son subcategorías de congéneres de PCBs
Ejemplo: tetraclorobifenilos son PCBscongéneres con 4 átomos de cloro
ubicados en diferentes posiciones
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Características•Alta constante dieléctrica
•Poco inflamables
•Baja reactividad química
•Baja solubilidad en agua y miscibles consolventes orgánicos
•Altos puntos de ebullición
•Baja volatilidd a temperatura normal
•Resistencia a la degradación ambiental
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PCB (bifenilos policlorados): USOS
1) usos cerrados (fluidos dieléctricos en equipo
eléctrico): las principales fuentes de emisión son:
escapes, incendios, accidentes, vertidos ilegales yeliminación inadecuada;
2) usos abiertos (plaguicidas, materiales ignífugos,
sellantes, pinturas): las principales fuentes de emisiónson: los vertederos, la migración y las emisiones a la
atmósfera debidas a la evaporación.
Otras fuentes menos significativas son: incineración deresiduos, aplicación a las tierras de lodos de aguas
residuales; combustión de residuos de aceites; depósitos
de PCB, como los sedimentos marinos y fluviales y loslodos de los puertos.
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Formación de PCDFs a partir de PCBs
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Persistencia en el ambiente
aldrin: 20 días a 1,6 años en suelo y aguas
DDT:15 años en suelo
dioxinas (PCDD):10 a 12 años en suelos
PCBs:
3 semanas a dos años en agua,más de 6 años en suelos y sedimentos
más de 10 años en peces adultos.
“ f t lt t ”
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“efecto saltamontes”
aireaerosoles
suelo
vegetación
sedimento
partículas
acuáticasagua
partículassuspendidas
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Bioacumulación
PCB en cadena alimentaria de la Región de
Grandes Lagos de NA1 x en agua
250 x en fitoplancton
500 x en zooplancton
45,000 x en camarón
835,000 x en eperlano
2,800,000 x en trucha
25,000,000 x en gaviota
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Características de los PCBs
> lipofilicidad> adsorción a partículas
suspendidas en aire> adsorción a sedimentos
< volatilidad
> cloración
según el n° deátomos de cloro
La combustión y el metabolismo genera combinaciones
de congéneres diferentes a las mezclas comercialesPCDF como contaminante de PCBs = hasta 40 mg/kg
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EXPOSICIÓN HUMANA
Ambiental : - alimentos (en especial peces)
- aguas contaminadas- aire (fuente menor decontaminación)
Laboral : personas expuestas en lugares detrabajo (absorción por piel es lamás importante)
PCBs
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PCBsVías de absorción
V. Gastrointestinal: se absorben bien (hasta el
95% en lactantes) yrápidamente
V. Inhalatoria: buena absorción en el tractorespiratorio
V. Dérmica: menor absorción (20 al 60%)
Di t ib ió l iDistribución en el organismo
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Distribución en el organismoDistribución en el organismo
humanohumano Distribución bifásica:
En primer lugar hígado y músculoRecirculación a tejido adiposo y piel
Se acumulan en tejido adiposo de varios
órganos
Atraviesan placenta y se distribuyen en tejidosfetales (niveles iguales o < que la madre)
Se acumulan en leche materna
(exposición posnatal > exposición prenatal)
Metabolismo(I)
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Metabolismo(I)
Son metabolizados en hígadoLos PCBs son transformados en compuestos
más polaresPRINCIPAL VÍA DE METABOLIZACIÓN
a compuestos fenólicos hidroxilados yposterior conjugación con tioles yglucurónido
La formación de metabolitos intermediariosreactivos de óxido de arena pueden causar daño al DNA e iniciar crecimiento de tumores
Metabolismo(III)
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Metabolismo(III)
Los isómeros con alta cloración sonmás resistentes al metabolismo más
persistentesDiferencias en la toxicidad de los PCBs
puede estar asociado con metabolitosespecíficos y/o sus intermediariosreactivos
LA PERSISTENCIA EN LOS TEJIDOSNO ESTÁ CORRELACIONADO CONALTA TOXICIDAD
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Vida media de los PCBsVaría para los diferentes congéneres
Vida media más corta en animales deexperimentación que en humanos
Es menor para congéneres con másbaja cloración
La vida media en la sangre de trabajadoresexpuestos
< de 5 años Varios meses > de 10 años 2- 3 años
Vid di d li i ió
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Vida media de eliminación
Vías de eliminación
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Vías de eliminación
La eliminación de los PCBs es lenta y aún
bajos niveles de absorción puede llevar a
bioacumulación
Los PCBs no metabolizados y los metabolitoshidroxilados como tal o conjugados se
eliminan principalmente en bilis, heces, lechematerna y pelo
La excreción urinaria es muy baja
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Cinética en el organismo humano
Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal (hastael 95% en lactantes). También vía inhalatoria y
menor por vía dérmica (20 al 60%) Distribución bifásica:
En primer lugar hígado y músculo
Recirculación a tejido adiposo y piel
Atraviesa placenta y se distribuye en tejidosfetales (niveles iguales o < que la madre
Se acumula en leche materna(exposición posnatal > exposición prenatal)
M i d ió (I)
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Mecanismos de acción (I)
Congéneres coplanares: dioxina – like
(mediado por complejo receptor Ah)
PCDD
PCDF
HAHs
BCP
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Mecanismos de acciónDioxina-simil: unión al receptor citosólico AhR(en especial en célulashepáticas),que induce ARNm de enzimasde Cit P450
Fenobarbital-simil: gran poder deinducción de enzimas hepáticas alteraciones histológicas y funcionales
Estrógeno-simil: metabolitos sulfatadostienen alta afinidad por receptores
estrogénicos
M i d ió (II)
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Mecanismos de acción (II)
Congéneres no coplanares: acción sobre
respuesta inmune e inflamatoria
Alteración de la función de neutrófilos(mediada por formación de especies
reactivas de oxígeno)
Modulan secreción de inmunoglobulina in vitro
Mayor neurotoxicidad
Alteran la liberación de insulina.
(congéneres no coplanares son productos de biodegradación
aerobia y decloración microbiana anaerobia en sedimentos -
mono y di orto sustituidos - Bioacumulan en leche materna)
TEFs provisorios para ingesta humana de congéneresde PCBs dioxina like (WHO/IPCS)
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de PCBs dioxina-like (WHO/IPCS)
Tipo IUPAC No. Estructure TEFNon-orto 77 3,3',4,4'-tetracloroBF 0.0005
126 3,3',4,4',5-pentacloroBF 0.1
169 3,3',4,4',5,5'-hexacloroBF 0.01Mono-orto 105 2,3,3',4,4'- pentacloroBF 0.0001
114 2,3,4,4',5- pentacloroBF 0.0005 a
118 2,3',4,4',5- pentacloroBF 0.0001
123 2',3,4,4',5- pentacloroBF 0.0001
156 2,3,3',4,4',5- hexacloroBF 0.0005
157 2,3,3',4,4',5'- hexacloroBF 0.0005
167 2,3',4,4',5,5'- hexacloroBF 0.00001 a
189 2,3,3',4,4',5,5'-heptacloroBF 0.0001 a
Di-orto 170 2,2',3,3',4,4',5- heptacloroBF 0.0001 a
180 2,2',3,4,4',5,5'- heptacloroBF 0.00001 a
a Basado en datos muy limitados.
Efectos ecotóxicos
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Efectos ecotóxicos
Gran variabilidad según especie, estadio dedesarrollo y período de estudio:
CL50 en 96 horas para invertebrados acuáticosentre 0,012 y 10 mg/litro
CL50 en 96 horas: entre 0,008 y 100 mg/litropara diferentes especies de peces
CL50 para trucha arco iris en 22 días durante la
fase embrionario-larvaria 0,00032 mg/litroCL50 en 5 días para aves 600 a 6000 mg/kg de
alimento
Efectos sobre la salud
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Efectos sobre la salud
Estudio de caso:
Exposición a aceite de arroz contaminado con
PCDFs y PCBs (“yusho” en Japón, 1968 y“yucheng” en Taiwan, 1979).
2000 afectados en cada episodio.
Ingesta diaria promedio estimada en Yusho:
157 µg PCBs
0.9 µg/kg de peso de PCDFs totales
0.1-0.2 µg/kg de isómeros 2,3,7,8,
Signos y síntomas reportados
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Signos y síntomas reportados
casos "yusho” y “yucheng”
PIEL(más asociado a PCDF)
Cloracné (2 - 30 años)
HiperqueratosisHiperpigmentaciónHirsutismo
Elastosis
Piel
1. Cloracné
2. Hiperqueratosis3. Hiperpigmentación
4. Hirsutismo5. Elastosis
SevesoSeveso, Italia 1976, Italia 1976Fuente:http://www.itis-setificio.co.it/allievi/vajont/bambina.html
Si í t (Si í t ( tt ))
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Signos y síntomas ... (Signos y síntomas ... (contcont.).)
Alteraciones hepáticas Bronquitis crónica
Inmunosupresión Efectos hormonales Neuropatía Inducción enzimática Efectos en recién nacidos de madres
expuestasTrastornos endócrinos
Alteraciones neuroconductuales
Déficit auditivo
Otros estudios de caso
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Otros estudios de caso
Lago Michigan
242 mujeres embarazadas que comían
pescado vs. Mujeres que no comían pescado
Disminución de la edad gestacional
Menor peso al nacer, perímetro cefálico y tamaño Retardo en la madurez autonómica neonatal
Reflejos anormales
Trastornos en el desempeño cognitivo a los 4 años Asociación significativa con niveles de PCB en
cordón umbilical de 1,5 µg/litro y con exposición
posnatal (lactancia)
Disruptor hormonal
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Disruptor hormonal
Interfiere con la síntesis de hormonas, depósito,secreción o liberación, transporte, eliminación,
unión a receptores o alteración temporaria o permanente de los
mecanismos de
retroalimentaciónque involucran eleje hipotálamo -
hipofisario,gonadas,tiroides y
otros órganos.
Disrupción de la Función
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Disrupción de la Función
Tiroidea Algunos congéneres de PCB son capaces de
competir con la hormona tiroidea (T4) por launión a su receptor Transtiretrina (TTR)
niveles sanguíneos de T4
Metabolitos hidroxilados y con las posicionesmeta sustituídas serían más activos comoT4-simil (ATSDR 2000)
En humanos se ha demostrado que existerelación inversa entre la concentración dePCBs en leche materna y niveles plasmáticosde T4 en sus infantes
Disrupción
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Hormonas sexuales femeninas
Algunos congéneres de PCB podrían interferir con el efecto biológico de los estrógenos
Dependiendo de la orientación espacial de los
cloros ciertos congéneres tienen actividadestrogénica y quizás otros actividadantiestrogénica (ATSDR 2000)
Implicancias sobre la salud humana no bien
conocido
Efectos en la descendencia
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Efectos en la descendencia
Estudios experimentales
Mayoría de efectos en ladescendencia a niveles bajos deexposición (ppb) durante la gestación
Relación dosis - respuesta no lineal enmamíferos
Alta sensibilidad del tiempo de exposición(p.e. Anormalidades en ratones machoscuando la exposición materna ocurre en eldía 15 de la gestación)
Clasificación IARC para agentes,mezclas o circunstancias de exposición
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mezclas o circunstancias de exposiciónGrupo Estudios en humanos Estudios en animales Otros datos relevantes
evidencia suficiente - -Grupo 1
Carcinógeno parahumanos
evidencia insuficiente evidencia suficiente mecanismos relevantes para humanos
evidencia limitada evidencia suficiente -Grupo 2 Aprobablementecarcinógeno parahumanos
evidencia inadecuada evidencia suficiente mecanismos relevantes para humanos
evidencia limitada evidencia menos que
suficienteevidencia inadecuada evidencia suficiente
Grupo 2 B
posiblementecarcinógeno parahumanos
evidencia inadecuada evidencia limitada mecanismos relevantes para humanos
evidencia inadecuada evidencia inadecuadao limitada
evidencia inadecuada evidencia suficiente mecanismo en los animales que NOopera en humanos
Grupo 3
no clasificables por
su carcinogenicidaden humanos
no hay criterios para ingresar en otra categoría
Falta decarcinogenicidad
Falta decarcinogenicidad
-Grupo 4
probablemente nocarcinógeno parahumanos
Evidencia inadecuada Falta decarcinogenicidad
Falta de carcinogenicidad
Clasificación IARC para PCBs
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Clasificación IARC para PCBs
Grupo Estudios epidemiológicosen seres humanos Estudios en animalesde experimentación
Grupo 2 A
probablementecarcinógenopara humanos
evidencia limitada evidencia suficiente
IARC: Agencia Internacional de Investigación de Cáncer - OMS
La evidencia en humanos se considera limitada debido a
que el número de casos en los estudios es pequeño, no se
puede evaluar la relación dosis-respuesta, y no se puede
excluir el rol de otros compuestos.
Evidencia suficiente en animales para adenomahepatocelular y carcinomas hepáticos
Estudios epidemiológicos en humanos
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Estudios epidemiológicos en humanos
♠ Ligero aumento en la incidencia de melanoma de
piel, en pequeño número de hombres expuestos a
Aroclor 1254.♠ 2500 trabajadores en US: 5 muertes por cáncer de
hígado y vías biliares, para 1,9 esperables
♠ 2100 trabajadores en Italia (1946-1982) Exceso de
todos los cánceres (26 observados, 12.9
esperados) especialmente del sistema digestivo(6), linfático y tejidos hematopoyéticos (4).
♠ 142 trabajadores en Suecia, ningún exceso
significativo de muertes por cáncer.
Estudios epidemiológicos en humanos
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stud os ep de o óg cos e u a os
♠ enfermedad de 'Yusho” en Japón, casos entre
1963-1983: 887 hombres con aumento significativo
de mortalidad para todos los cánceres (33observados, 15.5 esperados), cáncer de hígado (9
vs 1.6) y cáncer de pulmón (8 vs 2.5). 874 mujeres
examinadas sin ningún aumento significativo.
♠ Se sugirió una asociación entre concentración de
PCB en tejido adiposo subcutáneo y cáncer deestómago, colon, páncreas, ovarios y próstata.
♠ Ninguna asociación entre contenido de PCB en
grasa de mama y cáncer de mama.
Efectos de PCDF
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ectos de C
Abortos
Retardo de crecimiento intrauterinoAnormalidades congénitas
Déficit de desarrollo cognitivo
Defectos en el desarrollo musculoesqueléticoy pigmentación.
No hay evidencia suficiente decarcinogenicidad (2B)
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Principales preocupaciones
Exposición principal a travésde los alimentos
Niveles muy altos en leche materna
Niveles más altos en aireintradomiciliario que extradomiciliario
Ingesta Diaria Admisible
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Ingesta Diaria Admisible
Cantidad de una sustancia que puede ingerirse
diariamente sin que se produzcan daños a lasalud ni a la descendencia.
Se calcula:
NOAEL (dosis que no ha demostrado
efecto tóxico en animales de
experimentación)
100 (factor de seguridad)
Ingestas Tolerables para
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Ingestas Tolerables para
PCDD, PCDF y PCBs coplanares
Ingesta diaria tolerable o admisible (IDT o IDA)1 a 4 picogramos TEQ/kg peso (1998, OMS)
Ingesta semanal tolerable (IST)
14 picogramos TEQ/kg peso (2001, ComitéCientífico de la Alimentación Humana -CCAH- dela Unión Europea)
Ingesta mensual tolerable (IMT)70 picogramos TEQ/kg peso (2001, Comité MixtoFAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios -
JECFA)
Niveles Mínimos de Riesgo
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Niveles Mínimos de Riesgo
(MRL) para PCBs en US
MRL para Aroclor 1254 (2000, ATSDR)Oral Int. 30 picogr/kg/día Neurol.
Chr. 20 picogr/kg/day Inmuno. Estudios en monos:
Inflamación y prominencia ocular, distorsión en el crecimiento
de uñas y decrecimiento de respuesta de anticuerpos Disminución de la masa corporal al nacer
Efectos adversos en la descendencia: muerte de algunas crías,
hiperpigmentación dérmica y atrofia del timo
Límites máximos permisibles
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p
para PCBs en US Agua de bebida 0.5 ppb (EPA)
Agua superficial 0.17 ppt (EPA) Alimentos infantiles 0.2 ppm (FDA)
Huevos 0.3 ppm (FDA)
Lácteos 1.5 ppm (FDA)
Pescado y mariscos 2 ppm (FDA)
Carnes rojas y aves 3 ppm (FDA) CMP 1 mg/m3 PCBs 42% Cl
0.5 mg/m3 PCBs 54% Cl (OSHA)
CMP 1 µg/m3 PCBs 42 o 54% Cl (NIOSH)
Ingesta diaria para PCDD PCDF y
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Ingesta diaria para PCDD, PCDF y
PCBs coplanares
Los datos representativos más recientes
sobre ingesta dietética indican que la ingesta
dietética media de dioxinas y PCB similares adioxinas en la UE se sitúa entre 1,2-3 pg/kg
de peso corporal y día, lo cual significa que
una parte considerable de la poblacióneuropea todavía superaría la IST o la IDT.
Ingesta diaria para PCDD, PCDF y
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PCBs coplanares Niveles de exposición en países
industrializados
Adultos: 1 a 3 pg TEQ/kg peso
Lactantes: No es aplicable IDA porque setrata de un período equivalente al 5 % del
total de la vida 20 pg TEQ/kg en zonas no industrializadas 130 pg TEQ/kg en zonas industrializadas
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Concentraciones de PCDDs, PCDFs yPCBs en alimentos
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http://slidepdf.com/reader/full/mecanismos-de-accion-pcbs-55a232d3cc67b 63/72Valores guía para
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g p
LMP aireOMS establece que:
Ingreso por vía aérea no debería superar el 10 % de la IDA
= 0,1 a 0,4 picogramos TEQ/kgAdulto de 70 kg inhala 20 m3 de aire/día
LMP aire = 0,4 a 1,4 picogramos TEQ/ m3
S T P en aire (informe regional)
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( g )
(*) (*) (*) (*) (*) (**)
(*) Datos de la ciudad de La Plata, Pcia. de Buenos Aires(**) La Plata y Puerto Madryn
S T P en organismos acuáticos
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(informe regional)
PCBs sitios no contaminados: 200-700 µg/kg lípidos,
contaminación moderada: 1000-3000 µg/kg, alta: 4000-13000 µg/kg
S T P en agua (informe regional)
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PCB en agua de costas del Río de la Plata:0-56 ng/l,
frecuentemente excede el valor guía de USEPA 14 ng/l
Más alto en las desembocaduras de los RíosReconquista, Riachuelo, Río Santiago
Menor cuanto más lejos de la costa
Algunas cloacas de Buenos Aires: 50 ng/l
S T P en sedimentos (inf. regional)
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< Valores uía ara calidad de sedimentos Canadá = 34.1 n /
S T P en almejas (inf. regional)
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(Corbicula fluminea )
San Isidro: SI, Reserva Ecológica: RE, Bernal: BN, Quilmes: QU, Berazategui:
BG, Hudson: HU, Punta Lara: PL, P.Blanco: PB, La Balandra: LB, Magdalena:
MG, Punta Indio: PI. (< Valor límite: 2 mg/kg o ppm peso fresco)
S T P en peces (inf. regional)
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Río Paraná; Iguazu: IG; Ituzaingo: IT; Corrientes: CO; Empedrado: EM; Goya:
GO; Esquina: ES; La Paz: PZ; Paraná: PA; Rosario: RO; San Nicolás: SN,
Tigre: TI. Río de la Plata: Quilmes: QU, Berazategui: BE, Hudson: HU, Punta
Lara: PL, P.Blanco: PB, La Balandra: LB, Magdalena: MG, Mercado: H.El valor guía de 2 mg/kg o ppm está indicado en rojo.
Sustancias Tóxicas Persistentes:
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Infome regional PNUMAPrioridades para la región:
PCBs = PAHs>
dioxinas y furanos>
DDTs = endosulfan = lindane = PCP>
otros pesticidas y químicos industriales
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Muchas gracias ...Muchas gracias ...
... por su atención