mécanismes d’action et action des antalgiques et anti...

Mécanismes d’action et action des Antalgiques et Anti-Inflammatoires

Non stéroïdiens

F Puisset20 dec 2012

PLAN1 Rappels sur la douleur

1.1Définition de la douleur

1.2 Voies de signalisation de la douleur

1.3 Douleurs par excès de nociception

1.4 Douleurs neurogènes

2 Mécanismes d’action des antalgiques

2.1 Antalgiques non opioïdes

2.2 antalgiques opioïdes

2.3 Traitement des douleurs neurogènes

3 Inflammation-anti inflammatoires

4 Classification des antalgiques

4.1 Palier I

4.2 Palier II

4.3 Palier III

1 Rappels sur la douleur1.1 Définition

La nociception caractérise la transmission d’un signal

permettant de ressentir une agression de l’organisme =

système qui vise à préserver l’intégrité de l’organisme.

La douleur est une sensation anormale et pénible perçue

par le cerveau. Elle est associée à une lésion tissulaire

réelle ou potentielle ou décrit comme tel par le patient.

Douleur : Composante sensorielle + émotionnelle

(subjectif)

1 Rappels sur la douleur1.2 Les voies de signalisations de la douleur

1 Stimulation des nocicepteurs par agression = création d’un signal douloureux

2 Transmission du signal douloureux par les nerfs sensitifs → moelle épinière

→ cerveaux (thalamus, cortex)

3 Interprétation du signal douloureux par le cerveau


Récepteurs impliqués dans la transmission du signal douloureux

Récepteurs inhibant la transmission du signal douloureux

1 Rappels sur la douleur1.3 La douleur par excès de nociception

Lésion tissulaire :

Libération de substances algogènes

•Rôle des prostaglandines +++ (inflammation)

•Histamine, sérotonine

•Acides aminés excitateurs

Stimulation des nocicepteurs

1 Rappels sur la douleur1.3 La douleur par excès de nociception

Rappel sur la production de prostaglandines :

Phospholipides membranaires

Acide arachidonique

Thromboxane Prostaglandines « digestives »

Prostaglandines inflammatoires

Phospholipase

Cyclo-oxygénase 1 Cyclo-oxygénase 2

Inflammation, fièvre, douleurAgrégation plaquettaire, sécrétion de mucus digestif

1 Rappels sur la douleur1.4 Douleurs neurogènes

Douleurs sans lésion tissulaire (ex douleurs du mem bre fantôme)

Lésion nerveuse générant un signal douloureux spont ané

Types de douleurs :

sensation de brûlure, de piqûre

Réponse douloureuse exagérée à un stimulus faible intensité (ex contact des draps)

Paresthésies (fourmillements, picotement, engourdissement)

Circonstances :

Lésion nerveuse toxique (chimiothérapie), métabolique (diabète), immunologique (Sclérose en Plaque), infectieuse (zona)

Dénervation (amputation)

Mauvaise efficacité des antalgiques classiques

2 Mécanismes d’action des antalgiques2.1 Antalgiques non opioïdes

2.1.1 Paracétamol

Inhibition des cyclo-oxygénases

Inhibition de la production de prostaglandines

Au niveau tissulaire, également au niveau cérébral

Action antalgique, antipyrétiques, pas d’action anti-inflammatoire


2.1.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Inhibition des cyclo-oxygénases périphériques : action anti-inflammatoires +++

Inhibition COX2Inhibition COX1

Effets indésirablesEffets recherchés


2.1.3 Néfopam

Action centrale : effet + sur sérotonine, noradrénaline, dopamine

2 Mécanismes d’action des antalgiques2.2 Antalgiques opioïdes

Action centrale : effet agoniste sur les récepteurs endorphiniques µ κ δ

Il existe des agonistes faibles (analgésiques opioïdes faibles)Agonistes puissants (opioïdes forts)

2 Mécanismes d’action des antalgiques2.3 Traitements des douleurs neurogènes

Faible efficacité des antalgiques précédents : action sur le contrôle descendant de la transmission du signal douloureux : sérotonine, dopamine, noradrénaline, GABA

Efficacité de médicaments non antalgiques comme :•Antiépileptiques (GABA)•Antidépresseurs (sérotonine, Noradrénailne, dopamine)

L’inflammation = ensemble de mécanismes réactionnels de défense de l’organisme.

Les causes de l’inflammation sont nombreuses et variées : agent infectieux, substance étrangère inerte, agent physique, lésion tissulaire post-traumatique

L’inflammation est un phénomène complexe qui fait intervenir : •Des cellules de l’organisme (monocytes, macrophages, lymphocytes) •Des protéines circulantes (anticorps, protéines du complément)•Des médiateurs (prostaglandines, histamine, cytokines) produits par différents types cellulaires qui régulent la réaction inflammatoire

Manifestation :•Vasodilatation et perméabilité vasculaire � Rougeur + chaleur•Œdème•Douleur•+/- fièvre Réaction de défense qui peut s’avérer délétère : utilisation d’anti-inflammatoires

3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens3.1 Inflammation

Médicaments anti-inflammatoires :

Anti-inflammatoires stéroïdiens (« cortisone »)Anti-inflammatoires non stéroïdiens

3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens3.1 Inflammation

3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens3.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

AINS = blocage de production de prostaglandines

� La plupart des effets des AINS sont strictement en miroir de ceux d’uneProstaglandine

Les AINS sont utilisés principalement dans le traitement des douleurs articulairesou osseuses, et comme antipyrétiques, comme antalgiques, ou comme antiagrégants.

Clasification

ArylcarboxyliquesDiclofénacAcéclofénacIbuprofèneFlurbiprofèneKétoprofèneNaproxèneAcide tiaprofèniqueFénamates Acide niflumiquePyrazolésPhénylbutazoneOxicam PyroxicamIndolique Indométacine


PrésentationsVoie orale, Voie IV, Voie rectale, voies cutanée localeEffets :Antalgique + antipyrétique + anti-inflammatoire

Effets indésirables :Troubles digestifs (ulcère), saignement (agrégations plaquettes), allergies (croisée avec aspirine), toxicité rénale

Traitements au long cours, patients à risque d’ulcères : protection par antisécrétoire gastrique (Inhibiteurs de la pompe à proton) ou par misoprostol

Contre indication :Insuffisance rénale, ulcère évolutif, associations d’AINS, grossesse


Utilisation des AINSPropriétés antalgique antipyrétiques à faible dose

Certains présentés comme antalgiques ex : Ibuprofène 200 mg (non listé), kétoprofène 25 mg (Toprec), diclofénac 25 mg

Indication douleurs et fièvres

À plus forte dose = utilisation de leurs propriétés anti-inflammatoire

Traitement symptomatique des douleurs rhumatismales, douleurs post-opératoires

!!!! Même à faible dose les AINS conservent leurs effets indésirables


Cas particulier des AINS inhibiteurs sélectifs de C OX 2célécoxib (Celebrex*)Etoricoxib (Arcoxia*)Parecoxib (Dynastat*)

Concept : inhibition sélective des prostanglandines impliquées dans l’inflammationPas d’inhibition du thromboxane (pas d’effet anti-agrégant), pas d’inhibition des prostaglandines digestives (meilleure tolérance digestive)

Sélectivité relative

Risques cardio-vasculaire (infarctus, AVC ont entrainé le retrait d’inhibiteurs sélectifs de COX 2 : rofécoxib (vioxx*))


4 Classification des antalgiques

Classification des antalgiques selon l’Organisation Mondiale pour la Santé(OMS)3 paliers d’antalgiques :Palier I : antalgiques pour douleurs faibles à modéréesPalier II : antalgiques pour douleurs modérées à sévèresPalier III : antalgiques pour douleurs sévères à rebelles

Rque : les traitements des douleurs neurogènes ne font pas partie de cette classification.

4 Classification des antalgiques4.1 Antalgiques de palier I

Antalgiques non opioïdes :•Paracétamol•Aspirine•AINS•Néfopam


4.1.1 Paracétamol

PrésentationsVoie orale : comprimés, comprimés effervescents, gélules, sachets, suspension buvableVoie IV : solution pour perfusion (voie orale aussi efficace !!!)Voie rectale : suppositoires

Effets :Antalgique + antipyrétique

Effets indésirables :Bonne tolérance aux posologies usuelles : (Max 4 g/j)Surdosage : toxicité hépatique, risque max à 8 g en 1 prise (⇒ présentations des médicaments 8 g max par boîte)

Contre indication :Insuffisance hépatique


4.1.2 Aspirine

PrésentationsVoie orale : comprimés, comprimés effervescents, gélules, sachets, suspension buvableVoie IV : poudre à reconstituer pour injectionVoie rectale : suppositoires

Effets :Antalgique + antipyrétique (jusqu’à 3g/j)+ anti-inflammatoire (posologies supérieures, max 6 g/j)

Effets indésirables :Troubles digestifs (ulcère), saignement (agrégations plaquettes), allergies

Contre indication :Insuffisance rénale, ulcère évolutif, grossesse


4.1.3 Néfopam (Acupan*)

Présentations:Voie IV ou IM

!! Utilisation par voie orale 1 ampoule sur un morceau de sucre

Posologie usuelle 20 mg à répéter toute les 4 heures si besoin (max 120 mg/24heures)

Effets indésirables :Effets atropiniques : sécheresse buccale, tachycardie, confusion mentale


4.1.4 Choix entre AINS et antalgiques

Pour douleurs légères à modérées :Lombalgie, dorsalgie, douleurs articulaires, poussée aigue d’arthrose fièvre

AINS si intolérance ou échec aux autres traitements antalgiques et/ou antipyrétiques

4 Classification des antalgiques4.2 Antalgiques de palier II : opioïdes faibles

4.2.1 Codéine, dihydrocodéine

Présentations:Codéine seule : codenfan*, dicodin*Association paracétamol : dafalgan codéine*, co-doliprane*, efferalgan codéine*500/30 mg = liste I400/20 mg = dose exonéréeVoie orale

Propriétés :Antalgique, antitussif, antidiarrhéique

Effets indésirablesConstipation, nausée vomissements, dépression respiratoire

Contre indicationAsthme, insuffisance respiratoirePosologies Toutes les 4 à 6 heurs selon antalgie max 8 cp (500/30) par jour


4.2.3 Tramadol

Présentations:Tramadol seul : Contramal* Topalgic*, voie orale, IVAssociation paracétamol : Ixprim* Voie orale

Formes LP, LI

Propriétés :Antalgique

Effets indésirablesDiminution du seuil épileptogèneEtourdissement, nausées, vomissements, constipation, somnolence


4.2.3 Tramadol

Présentations:Tramadol seul : Contramal* Topalgic*, voie orale, IVAssociation paracétamol : Ixprim* Voie orale

Formes LP, LI

Posologies :Forme LI 50 à 100 mg toutes les 4à 6 heures max 400 mg/24h

Formes LP : 50 à 200 mg toutes les 12 heures max 400 mg/24h

À adapter selon antalgie

4 Classification des antalgiques4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts

4.3.1 Classification

Agonistes purs:MorphineHydromorphoneOxycodonePethidineFentanyl

Antagonistes = antidoteNaltrexone Methylnatrexone (Relistor*) antagoniste périphérique

Agonistes antagonistes :NalbuphineBuprénorphine

Ne pas associer un agoniste pur à un agoniste-antagoniste !!


4.3.1 Classification

Si association d’un agoniste-antagoniste chez un patient sous agoniste pur :

Déplacement de la morphine de ses sites d’actions et perte d’efficacité �sevrage

Opioïdes voies injectables

• Chlorydrate de morphine– Morphine, amp IV ou SC!!!! Aux concentrations!!!

• 0.5 mg/5ml• 1 mg/1ml• 10 mg/1ml• 20 mg/1ml• 50 mg/5ml• 100 mg/10ml• 200 mg/10 ml• 400 mg/10ml• 500 mg/10ml

• Oxycodone– Oxynorm IV ampoules 50/1ml ; 200 mg/20ml

• Fentanyl voie IV péridurale anesthésie…


4.3.2 Présentations

Opioïdes voies non injectables à libération immédiate

• Sulfate de morphine– Sevredol, cp 10 et 20 mg (sécables, écrasables)– Actiskenan, gel 5, 10, 20 et 30 mg (mélangé à des aliments,

sonde d’alimentation)

• Oxycodone– Oxynorm , gel 5,10, 20 mg– Oxynormoro cp 5, 10, 20 mg

• Chlorydrate de morphine– Morphine, amp. buvable 10 et 20 mg/10 ml– Oramorph gouttes à 20 mg/ml (8 gouttes = 10mg)

• Fentanyl– Actiq , applicateur buccal 200, 400, 600, 800, 1200, 1600 µg– Abstral (comprimés transmuquex).



Opioïdes voies non injectables à libération immédiate

• Fentanyl– Actiq , applicateur buccal 200, 400, 600, 800, 1200, 1600

µg– Abstral (comprimés sublinguaux).– Effentora (comprimés gingivaux).– Instanyl, Pecfent (solution nasale)



Opioïdes voies non injectables à libération prolongée• Sulfate de morphine

– Moscontin, cp à 10, 30, 60, 100 et 200 mg (/12h)– Skenan LP, gel à 10, 30, 60, 100 et 200 mg (/12h)– Kapanol LP, gel à 20, 50, 100 mg (/24h)

• Hydromorphone– Sophidone LP, gel 4, 8, 16, 24 mg (/12 h)

1mg hydromorphone = 7,5 mg morphine• Oxycodone

– Oxycontin LP, cp 10, 20, 40, 80 mg– 1 mg oxycodone = 2 mg morphine

• Fentanyl transdermique– Durogesic, patch 25, 50, 75, 100 µg/h (/72 h) prescription selon

les abaques du laboratoire



Voie Temps d ’action

IV 10 minutesSs-cut 20 minutesOrale 20 mn à 2 hTransdermique 12-24 h



• Douleurs sévères : EVA > 6• Evaluation par Echelle Visuelle Analogique


4.3.3 Indications

Côté patient

Côté soignant

Principe d’utilisation des opioïdes :

Dose d’opioïdes à Longue Durée d’ActionPermet de soulager le fond douloureux chronique

+Opioïde à courte durée d’action Pour soulager les accès douloureux aigusDose cumulée de CDA = dose quotidienne de LDA


4.3.4 Initiation

Patients sous dose maxi d’opioïde faible: dose de départ = 60 mg de morphine LDA / j

Morphine LDA: début à 30 mg x 2 (Skenan, Moscontin) ou Oxycodone (Oxycontin LP 10 mg x 2)

+ Morphine CDA: 10-15% dose 24h/4h ou à renouveller / 45 mn sans dépasser 3 interdoses en 4 heures

ou…

Morphine transdermique : Durogesic patch 25 µg/h / 72h + Morphine CDA

efficace en 12-24 h(Si impossibilité voie orale, malabsorption, ..)


4.3.4 Initiation

J1: Morphine LDA 30 mg x 2 + Morphine CDA10 mg (x 6)conso = 60 mg + (4 x 10) = 100 mg

J3: Morphine LDA 50 mg x 2 + CDA 10 mg (x6)conso = 100 mg + (10 x 2) = 120 mg

J5: Morphine LDA 60 mg x 2 + CDA 20 mg (x6)conso = 120 mg + 0

J6…. : idem


4.3.5 Titration

• Nausées, vomissements: antinauséeux conseillés les 2 à 8 premiers jours – soit à action centrale: (Haldol, Largactil), – soit à action gastrokinétique (Primperan , Motilium),– soit Zophren. – intérêt du Durogésic, de la Sophidone.

• Constipation: – laxatifs systématiques (osmotique ou stimulant)– conseils diététiques (+++)– intérêt du Durogesic, de la Sophidone, rechercher un

fécalome...– Methylnaltrexone (Relistor*) en situation palliative


4.3.6 Effets indésirables

• Respiratoire: – FR < 6/mn, rare, – ++ si I Rénale, voie centrale, interaction.

• Urinaire– Rétention vésicale.– Agitation et douleurs

• Neurologique: – somnolence +++ (attention parfois récupération de la dette

en sommeil), – confusion, hallucinations


4.3.6 Effets indésirables

• Insuffisant respiratoire– Surveillance clinique + SaO2– Petits paliers

• Insuffisant hépatique– Risque d ’inefficacité (dégradation hépatique en

prodrogue active)– Augmenter les doses

• Insuffisant rénal– Risque de surdosage– Diminuer les doses


4.3.7 Précautions d’emploi


4.3.8 Rotations des opioïdes

MorphineOxycodone

Fentanyl

Hydromorphone


4.3.8 Rotations des opioïdes

Fentanyl

• Prescription avec dosage en toute lettre• Sur ordonnances sécurisées• Si chevauchement doit être explicité• Durée de prescription max 28 jours• Morphine injectable : 7 jours• 28 jours pour : morphine orale, morphine injectable avec

système actif de perfusion, Systèmes transdermiques mais délivrance fractionnée (14 jours)


4.3.8 Rappels règles de prescription/dispensation


4.3.8 Rappels règles de prescription/dispensation

Remarque : Patient Controled Analgesia (PCA)

Débit de base programmé+ bolus déclenchés par le patientDose par bolus programméPériode réfractaire + nombre max de bolus programmés

MorphineOxycodone

HospitalisationAmbulatoire

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