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Máster y Experto en suplementación nutricional integrativa basado en la

evidencia1

Máster y Experto en suplementación nutricional integrativa basado en la evidencia

Módulo 20: El factor energético en la

nutrición y suplementación (II TME)

Tomás Álvaro Naranjo

2

por favor…

3

desmoronamiento

4

torre de aguja

Módulo 20: El factor energético en la nutrición y suplementación (II TME)

tensegridadsoporte

5Máster y Experto en suplementación nutricional integrativa basado en la evidencia

6

lobulillo hepático función

7

citoesqueleto

epigenética

88

cáncer

9

estructura

palpación

10

dureza y blandura

11

gleason

12

Celularidad estromal tumoral


Desmoplasia

A B

Máster y Experto en suplementación nutricional integrativa basado en la evidencia 13


Los tumores no son simples acúmulos de células neoplásicas, sino un tejido complejo en relación con su entorno.


18

Tumor MicroEnvironment (TME)


Componentes del TME

• Sistema inmune (SI)• Estroma tumoral• Estructura tridimensional• Fibroblastos asociados a tumor• Angiogénesis

• Hipoxia• pH

• Citoquinas y factores de crecimiento• Matriz extracelular• Fuerzas mecánicas



Funciones del TME

• Medio que proporciona nutrición al tumor

• Ambiente pro-tumoral e inmunosupresor

• Concha protectora que impide el acceso de la QT y la RT

• Lugar clave donde se desarrolla la QR y RR

• Fuente de regulación epigenética del tumor

Microambiente tumoral: - regulador de la progresión tumoral- mediador de la respuesta terapéutica



Mecanismos por los que el TME facilita el crecimiento y progresión tumoral

• Secreción de factores de crecimiento

• Especies de oxígeno y nitrógeno reactivas

• Secreción de proteasas

• Prostaglandinas

• Factores angiogénicos

• Inmunosupresión:• CD4+CD25+ regulatory T cells

• Reprogrammed TAM

• CD4+CD57+ T cells.



¿Porqué es importante el TME?

22

TME

+

-

-crecimiento-invasión-metástasis

TME, capaz de normalizar las células del tumor

reeducación del TME

efecto antitumoral



Coussens L.Science 2013



Tumores como órganos

Los tumores no son simples acúmulos de células neoplásicas, sino un tejido complejo en relación con su entorno.

A B

Los tumores representan tejidos funcionales conectados y

dependientes del estroma tumoral



¿Qué es el microambiente tumoral? (MicAmbT)



Componentes del MicAmbT

Estroma tumoral (ET)• Sistema inmune

• Citoquinas y factores de crecimiento

• Células estromales:• Fibroblastos, endotelios, pericitos, adipocitos,

células inmunes, células neurales.

• Angiogénesis• Hipoxia• ph• Metabolismo

• Matriz extracelular• Proteoglicanos, ác. hialurónico, proteínas fibrosas

(colágeno, fibronectina, laminina)

• Fluido intersticial• Estructura tridimensional• Fuerzas mecánicas



Funciones del ET: apoyo de las células tumorales

• Medio que proporciona nutrición al tumor

• Ambiente pro-tumoral e inmunosupresor

• Invasión y metástasis

• Fuente de regulación epigenética del tumor

• Barrera física a la quimioterapia (desmoplasia)

• Lugar clave donde se desarrolla la QR y RR

• Inmunoterapia: • Respuesta tumoral• Remisión completa y a largo plazo

• Plasticidad celular

Estroma tumoral:

- regulador de la progresión tumoral

- mediador de la respuesta terapéutica



Mecanismos por los que el sistema inmune facilita el crecimiento y progresión tumoral

• Secreción de factores de crecimiento

• Especies de oxígeno y nitrógeno reactivas

• Secreción de proteasas

• Prostaglandinas

• Factores angiogénicos

• Inmunosupresión:• CD4+CD25+ regulatory T cells

• Reprogrammed TAM

• CD4+CD57+ T cells.



¿Porqué es importante el MicAmbT?



Sistema inmune e Inmunooncología

• Progresión tumoral:

• profunda inmunosupresión

• Escape tumoral:

• cambio en las células tumorales?

• capacidad del tumor de interferir con la regulación del MicAmbT

• MicAmbT: - Disminución cels T citotóxicas/ Aumento CC proinflamatorias

• Inmunosupresión: Treg, MDSC

• Reconocimiento y destrucción específica tumoral sin toxicidad

• Memoria a largo plazo capaz de prevenir la recurrencia tumoral



Tratamiento oncológico y MicAmbT

• Fortalecimiento del SI

• El fallo de los tto standard supone su incapacidad para activar el SI del paciente

• Tto convencional+inmunoactivación tumoral+inmunoestimulación+MaT

• Incrementar la inmunidad tumoral:• CTLA-4, PD-1, PD-L1, LD-CTX

• Aumentar la especificidad de la inmunidad antitumoral

• expansión céls T, vacunas, CC inmunoestimulantes



M2



Suplementación, efecto antinflamatorio e inmunomodulador

• Inmunonutrición

• Curcumina (NFkB)

• Vitamina D3

• Vitamina C endovenosa

• Omega 3

• Inmunoterapia natural

• Microbiota

• Ejercicio físico

• Estrés



El estroma tumoral: plasticidad, uso como biomarcador y reprogramación

1.- Estructuras nerviosas

2.- Mecanotransducción

3.- Metabolismo

4.- Microbiota intestinal



1.- El SNC/P y el estroma tumoral

• El cáncer, proceso en que se pierden mecanismos protectores de los sistemas inmune y nervioso

• El SNP, parte crítica del estroma tumoral

• La sinapsis neuro-tumoral: papel modulador del tumor por estructuras neurales

• Los neurotransmisores modulan proliferación tumoral, apoptosis, angiogénesis y metástasis

• Papel del sistema nervioso simpático, estrés y factores psicosociales



Effects of stress on tumor microenvironment

Antoni, Lutgendorf, Cole, Dhabhar, Sephton, McDonald, Stefanek, Sood, Nature Reviews Cancer, 2006



0

0.5

1

1.5

Control

- stress

Placebo

+ stress

Propranolol

- stress

Propranolol

+ stress

Mean Tumor Weight

0

5

10

Control

- stressPlacebo

+ stress

Propranolol

- stress

Propranolol

+ stress

Mean Tumor Nodules



2.- Mecanotransducción: propiedades mecánicas del tumor

• Las vías de señalización celular son sensibles a las propiedades mecánicas del ambiente

• Los estímulos físicos afectan profundamente las señales químicas de la célula tumoral

• La rigidez de la matriz influye morfología y comportamiento celular, transición epitelio-mesenquimal, apoptosis y angiogénesis

• El microambiente mecánico determina la respuesta terapéutica

• ambientes blandos inducen características de células madre• sustratos rígidos confieren quimioresistencia


4242

desmoplasia


Reprogramación del estroma:Transición de fibroblastos a estado activado y protumorigénico.

Enfoque terapéutico:Reparación de heridas, resolución por apoptosis de fibroblastos activados. En fibrosis patológica y tumores persisten los fibroblastos activados.



Reprogramación del estroma

• Diferenciación reversible de fibroblastos hacia el estado fibrótico y protumorigénico.

• Eso ocurre a través del receptor de la vitamina D.



Vitamina D3



Drake 2010



3.- Competición metabólica en el estroma tumoral

• La heterogeneidad fenotípica y genética tumoral responde a la alteración metabólica del estroma

• La estructura espacial del microambiente tumoral depende del efecto Warburg

• Las células tumorales reprograman su metabolismo para sobrevivir a las duras condiciones del ET

• Los gradientes de metabolitos extracelulares, niveles de isquemia, hipoxia y lactato actúan como morfógenos y aumentan la rigidez estromal


5252PD-L1 Linfoma Hodgkin

• La disposición de glucosa por las células T está restringida por el tumor.

• El fallo de las células T deriva de • alteraciones metabólicas en el consumo de glucosa• el incremento en la glucolisis • y la alteración de la vía mTOR.

5353PD-L1 Pulmón, carcinoma escamoso

• Los Ac que bloquean los puntos de control

afectan el metabolismo de la glucosa. Son más

efectivos contra tumores con mayores índices

de glicolisis.

• PD-L1:

• regula directamente el metabolismo del tumor

• su bloqueo tiene consecuencias metabólicas

• regulación vía mTOR

• disponibilidad de glucosa extracelular

PD-L1 regula directamente el metabolismo

5454

Microbiota (MB)


MB y tratamiento



MB y estrés



MB y estroma

Our data demonstrate that vitamin D regulates the gut microbiome and that 1,25(OH)2D3 or VDR deficiency results in dysbiosis.



4.- La microbiota (MB) determina la respuesta a la inmunoterapia

La MB intestinal:

• rige el punto de ajuste inmunitario, la función neural, las propiedades mecánicas del ET, el metabolismo y muchas cosas más.

• controla la respuesta a la quimio e inmunoterapia a través de modulación del ET

• El uso de antibióticos destructores de la MB afecta OS y PFS



Curcumina

• Acción sobre mediadores de la inflamación:

fosfolipasa, lipooxigenasa, COX-2, leucotrienos y tromboxanos, TNF-a y colágeno



Teiten 2010



Ravindran 2009



Curcumina

• Efecto antinflamatorio y antitumoral

• Eficacia in vitro sobre diversas líneas de LNH

• Induce apoptosis en linfoma T cutáneo

• Detiene el crecimiento y produce apoptosis en LF

• Quimiosensibilizador: Hace a los tumores más sensibles a la quimio- y radioterapia

• Atraviesa la barrera hematoencefálica

• Ha mostrado eficacia en LNH, ca. mama, pulmón, páncreas, cerebro, ovarios, estómago y aparato genital.



Vitamina C endovenosa



74

Mikirova et al. 2012



Mikirova et al. 2012



Omega 3



- Concentraciones anormalmente bajas de ácidos grasos omega-3 tras quimioterapia en fosfolípidos plasmáticos y en las membranas de leucocitos.

- Propiedades anticancerígenas de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 de cadena larga (ácidos eicosapentaenoico EPA, y docosahexaenoicoDHA).

- Mecanismos de acción: cambios genómicos y no genómicos, bloqueo de la progresión del ciclo celular, inducción de apoptosis y reducción de angiogénesis y metástasis.

- Capacidad de potenciar quimioterapia

- Reversión de síntomas asociados con el síndrome de anorexia-caquexia


Ejercicio físico


enzimas proteolíticas

• Descomponen proteínas alimenticias y cuerpos extraños proteicos

• Apoyo digestivo intestinal

• Limpiadores en el torrente circulatorio

• Antinflamatorias

• Inmunomoduladoras

• MEC + TME


GRACIAS!!

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