Indice• Generalidades de la matriz extracelular. (5.1)• Componentes de la matriz extracelular.. (5.2)• Glucosaminoglicanos ……………………(5.3-5.4)• Proteoglicanos ………………………………….(5.5)• Glucoproteinas …………………………………(5.6)• Proteínas fibrilares ………………………(5.7-5.8)• Membrana basal ……………………….(5.9-5.12)• Integrinas ……………………………….(5.13-5.14)• Distroglucanos ………………...………(5.13-5.14)• Padecimientos …………………………………(5.14)

Generalidades de la Matriz Extracelular

Matriz ExtracelularDefinición: Cualquier sustancia producida por

las células y excretada al espacio extracelular entre los tejidos; sirve como andamiaje para mantener unidos los tejidos y ayudar a determinar sus caracteristicas.

La función es primordialmente servir de unión y nexo en los tejidos conectivos, cartilaginoso y conjuntivo. Puede acumular sales, originando tejido óseo o quitina y dando lugar a exoesqueletos.

Las características de la MEC se utilizan como criterio para clasificar los diferentes tipos de tejidos conjuntivos (sean especializados o no).

El medio extracelular, cualquiera que sea su consistencia, presenta permanentemente una fase líquida, porque de hecho todas las células vivas habitan ambientes acuosos.

Tejido conjuntivo

Epitelio

Músculo

Tejido Nervioso

Componentes de la Matriz Extracelular

Histológicamente se divide en dos fracciones según las características que conforman el conjunto intercelular:

1.La substancia fundamental o sustancia amorfa.2.Las fibras y componentes adhesivos. Amorfa Substancia

fundamentalMatriz Extracelular Forme Fibras

La sustancia fundamental resiste fuerzas de comprensión y las fibras soportan fuerzas de tensión.

Componentes bioquímicosPolímeros mixtos, formados por cadenas de

monosacáridos y cadenas peptídicas (cadenas de aminoácidos), entre los que hay desde glucoproteínas hasta proteoglucanos.

Colágeno.Proteínas (como fibrina y elastina)Minerales (como el hidroxilapatito, en forma

de fosfato cálcico de la matriz ósea)Fluidos (Como el plasma sanguíneo)

Sustancia fundamental o baseMaterial amorfo semejante a gel.Interactúa con:Si mismoFibras y células del tejido conjuntivo.Epitelio. Compuesto de:Glucosaminoglucanos (GAG).Proteoglucanos.Glucoproteínas.

Glucosaminoglucanos (GAG)

GAGs¿Qué son?Polisacáridos largos, compuestos de cadenas de

unidades repetidas de disacáridos.¿Cómo son?Largos, inflexibles, sin ramificaciones, con carga

negativa y en forma de bastones.Hay disacáridos constantes en los GAG: el azúcar

amino y un ácido urónico .Funciones:Atraer y retener agua e iones con carga positiva

.Son compuestos tan hidratados que existen

formando un gel.

GAGs

Exceptuando uno de los GAG mayores de la matriz extracelular, todos los demás son sulfatados y tienen menos de 300 unidades de disacáridos repetidas.

Los GAG sulfatados suelen unirse de manera covalente a moléculas de proteínas para formar proteoglucanos.

Algunos GAG sulfatados son el condroitinsulfato, heparansulfato, dermatansulfato, queratansulfato, etc.

El único GAG no sulfatado es el ácido hialurónico (10000 unidades de disacáridos repetidas).

No forma enlaces covalentes con moléculas de proteínas (los proteoglicanos se unen a ella mediante proteínas de enlace).

GAGs

Proteoglucanos.

ProteoglucanosLos proteoglucanos constituyen una familia

de macromuleculas, cada una de ellas compuesta de un centro proteico al cual se unen de manera covalente los glucosaminoglucanos.

Componentes• Son formados de la unión covalente entre un

centro proteico y un conjunto de GAG sulfatados

• El centro proteico se origina en el RER.

• Los GAG se unen al centro proteico en el aparato de Golgi en donde ocurre:Sulfatación.

Epimerización.

MorfologíaAparecen en forma de brochas en un frasco,

el centro proteico siendo el tallo de éste y los GAG cerdas.

AGRECAN

HIALURONATO

AGRECAN

HIALURONATO

Proteínas de unión

PROTEOGLICANOS

50 000 Da Decorín Betaglicán

3 000 000 Da Agrecán

FunciónDada su diversidad estructural los

proteoglucanos también tienen una diversidad de funciones tanto en la matriz extracelular como en la célula.

• En la matriz extracelular: Mantienen hidratada la matriz extracelular

• Forman geles• Forman complejos poliméricos

(glucosaminoglucano y proteoglucanos)

FunciónSe asocian con el colageno y con redes de la

membrana basal.El agrecán rodea el cartílago y la ayuda a

soportar las fuerzas de compresión Los proteoglucanos poseen sitios para moléculas

de señalamiento, los cuales pueden impedir su función al evitar que las moléculas lleguen a su destino.

Función• Los sindecanos permanecen unidos a la

membrana celular por los filamentos de actina de la membrana celular.

• Proteínas transmembranales, y correceptores en los fibroblastos.

Componentes forme (fibras)

Glucoproteínas

GlucoproteínasGlucoproteínasProteínas no filamentosas, intervienen en la interacción célula-matriz extracelular e interaccionan con receptores específicos de la superficie celular.Estas macromoléculas grandes tienen varios dominios, uno de los cuales, cuando menos suelen unirse a proteínas de la superficie celular llamadas integrinas, una para fibras de colágena y otra para proteoglicanos. Éstas unen entre sí los diversos componentes de los tejidos.Principales tipos de glucoproteinas de adhesion

- fibrilina, fibronectina, laminina, entactina, tenasina

FibrilinaEs una glucoproteína formadora de

fibrillas, es el principal componente de las microfibrillas extracelulares, que son constituyentes además de las fibras elásticas.

Se cree además que las microfibrillas median en la adhesión entre diferentes componentes de la matriz extracelular.

GlucoproteínasFibronectina Es una glucoproteína

multifuncional y existe bajo tres grandes formas.

Una proteína circulante en el plasmaUna proteína que se une transitoriamente a la

superficie de muchas célulasfibrillas insolubles formando parte de la matriz

extracelular cuando se entrecruzan entre si dímeros de fibrina mediante puentes disulfuro.

Importancia funcional: Capacidad de adherirse a distintos componentes tisulares, posee lugares de unión al colágeno, y la heparina, así como moléculas de adhesión celular.

GlucoproteínasLaminina Es componente de las membranas

basales.La produce las células epiteliales y endotelialesTiene lugares de unión para receptores celulares

específicos (integrinas).Glucoproteína muy grande, 950. 000 dáltones,

compuesta de 3 cadenas polipeptídicas grandes, A, B1 y B2. Las cadenas B se envuelven alrededor de la cadena A para formar un patrón de tipo transversal de una cadena larga y 3 cortas. Las 3 cadenas se quedan en posición por enlaces disulfuro. Su localización se limita rígidamente a la lámina basal: por consecuente, tiene sitios de unión para sulfato de heparán, colágena tipo IV, entactina, y la membrana celular.

Entactina (glucoproteína)Componente de todas las membranas basales.Se une a la laminina.Se piensa une la laminina al colágeno tipoIV,

facilitando la unión de laminina a la malla de colágena.

Glucoproteína sulfatada, que se une a la laminina en donde se encuentran entre sí los 3 brazos cortos de ésta molécula.

Glucoproteínas

Tenascina (glucoproteína)Implicada en la adhesión celular.Se expresa en el tejido embrionario.Importante para la migración celular en el

Sistema Nervioso en desarrollo.Macromolécula que semeja a un insecto, ya que

sus 6 patas se proyectan en forma radial desde un cuerpo central. Tiene puntos donde se une con proteoglicanos sindecanos, transmembranales y fibronectina.

Glucoproteínas

Osteonectina Similar a la fibronectina. Posee dominios para colágena tipo I , proteoglicanos e integrinas de osteoblastos y osteocitos. Facilita la unión de cristales de hidroxipatita de calcio a colágena tipo I en el hueso.

Condronectina Similar a la fibronectina. Tiene sitios de unión para colágena tipo II, sulfato de condroitina, ácido hialurónico, e integrinas de condroblastos y condrocitos.

Glucoproteínas

También forman parte de la matriz extracelular los oligosacáridos de aquellas glucoproteínas que constituyen parte integral de la membrana plasmática y así como las cabezas glucídicas de los glucolípidos de las mismas membranas, los cuales en conjunto forman el glucocáliz.

Glucoproteínas

Proteínas Fibrilares

Las proteínas fibrilares

Hay 4 proteínas que forman fibrillas en la matriz extracelular.•Colágeno•Elastina•Fibrilina•Fibronectina

Al microscopio óptico y electrónico, se observan estructuradas en 3 tipos de fibras , que se le denominan fibras de tejido conectivo.

1. Fibras colágenas2. Fibras reticulares3. Fibras elásticas.

Función:Función:Proporcionan fuerzas de tensión y elasticidad a la Matriz ExtracelularProporcionan fuerzas de tensión y elasticidad a la Matriz Extracelular

Colágeno• El colágeno es una molécula proteica que

forma fibras, las fibras colágenas. Estas se encuentran en todos los organismos pluricelulares. Es el componente más abundante de la piel y de los huesos, cubriendo un 25% de la masa total de proteínas en los seres vivos.

• Es producido por Los fibroblastos, aunque pueden sintetizarse en otras células derivadas del mesénquima, también diversas células epiteliales y endoteliales producen colágeno tipo IV o las membranas basales.

Proteína que se organiza en fibras y capas elásticas resistentes. Es hidrofóbica se organiza en filamentos y capas, y es el principal componente de las fibras elásticas.Es sintetizada por: Los fibroblastos.Y se forman por interacción de elastina y fibrilina.Su función: Confieren elasticidad a los tejidos y permiten la recuperación después del estiramiento.

Elastina

Las fibras de colágeno: Aparecen teñidas en las coloraciones son del tipo I, II, III y tienen la función de dar fuerza de tensión a los tejidos.

Las fibras reticulares : También se observan en el tejido conectivo, son fibrillas de colágeno III, forman una malla laxa en los tejidos y por debajo de la membrana basal. Tienen la función: de Armazón que sostiene los componentes especializados de la matriz extracelular. En los órganos linfoides forman las principales fibras de la matriz. En otros órganos (hígado-riñon ) forman la red de soporte de sus células especializadas.

Las fibras elásticas: Son más pequeñas que las de colágeno. El componente principal es la proteína elastina. Se pueden estirar hasta 150% su longitud y vuelve a su forma inicial tan pronto como cesan las fuerzas deformantes. Debido a un pigmento tienen coloración amarillenta. Se encuentran en la piel, vasos sanguíneos y pulmones.

 

Fibras de ColágenaComposición:• Está constituida por tres

cadenas de polipéptidos que aparecen entrelazadas, constituyendo una unidad macromolecular denominada tropocolágeno.

• Estas tres cadenas de polipeptidos reciben el nombre de Cadenas Alfa

• Las Cadenas Alfa estan envueltas entre sí en una configuración helicoidal triple, cada cadena posee alrededor de 1000 residuos de aminoácidos; Cada tercer aminoácido es GLICINA y la mayoría del resto se compone de PROLINA, HIDROXIPOLINA e HIDROXILISINA.

Fibras de ColágenaGlicina: Permite una vinculacion estrecha de las

tres cadenas alfa, debido a su tamaño pequeño.

Prolina: Es uno de los aminoácidos que forman las proteínas de los seres vivos.

Hidroxiprolina: Sus enlaces de hidrogeno mantienen juntas las tres cadenas alfa.

Hidroxisilina: Permite la formacion de fibrillas por la union de moleculas de colagena entre si

Los aminoácidos hidroxilados 4-hidroxiprolina y 5-hidroxilisina se encuentran exclusivamente en la colágena y su síntesis parte de la Pro y la Lys por acción de las dioxigenasas prolina hidroxilasa y lisina hidroxilasa respectivamente.

Ambas enzimas emplean como cofactor al ion Fe2+, requieren ácido ascórbico (vitamina C) como antioxidante para mantener al Fe2+ en su estado reducido, únicamente son capaces de hidroxilar a sus sustratos cuando éstos se encuentran incorporados en la procolágena y sólo si se encuentran adyacentes al extremo amino terminal de la Gly.

Cuando hay deficiencia de vitamina C no se sintetizan la Hyp ni la Hyl, lo que produce una disminución en la estabilidad de la colágena que se manifiesta como lesiones cutáneas, fragilidad de vasos sanguíneos y disminución en la cicatrización, síntomas de la enfermedad escorbuto.

Fibras de Colágeno

Fibras de Colágeno

Una molécula de colágena tipo I tiene un tamaño molecular de 250 kDa, una longitud de 300 nm (aproximadamente 1000 aminoácidos) y una

amplitud de 1.5 nm. A nivel estructural una molécula de colágena está compuesta por tres polipéptidos, -de igual o diferente composición de

aminoácidos- que se enrollan paralelamente para formar una hélice de 3.3 residuos por giro. Esta estructura secundaria es característica de la colágena y por ende se ha dado en llamarla la hélice de colágena.

Los múltiples tipos de colágena se caracterizan por la composición de cada uno de los tres polipéptidos (Tabla 1): en algunos tipos (II, III) de colágena, los tres polipéptidos son idénticos, mientras que en otros la molécula está

compuesta por dos cadenas de diferente composición (tipos I, IV y V).

Tabla 1. Tipos de colágenaa Tipo de colágena Composición de los Tipo de colágena Composición de los

polipéptidospolipéptidos DistribuciónDistribución

I I [a1(I)][a1(I)]22 a2(I) a2(I)

Piel, hueso, tendón, córnea, vasos Piel, hueso, tendón, córnea, vasos sanguíneossanguíneos

II II [a1(II)][a1(II)]33

Cartílago, discos intervertebralesCartílago, discos intervertebrales

III III [a1(III)][a1(III)]33

Piel fetal, vasos sanguíneosPiel fetal, vasos sanguíneos

IV IV [a1(IV)][a1(IV)]22 a2(IV) a2(IV) Membrana basalMembrana basal

V V [a1(V)][a1(V)]22 a2(V) a2(V) Placenta, pielPlacenta, piel

Tipos de Colagena1. Colagena tipo I. (fibras gruesas): Su funcion

es resistir la tension. Se localiza en la dermis, tendon, ligamentos, capsulas de organos, huesos, dentina y cemento.

Mas tipos de Colagena2. Colágena II. (Fibras mas delgadas)

Resiste la presión Matrices de cartílago hialino y elástico.

3. Colágena III. (Fibra reticular) Forma el marco estructural del bazo, hígado, ganglios linfáticos,

músculo liso, tejido adiposo. Sistema linfático, bazo, hígado, S. Cardiovascular, pulmón, piel

4. Colágena IV. Crea una malla de moléculas de procolagena que se entremezclan

para formar una alfombra de sostén de la membrana basal para proporcionar soporte y filtración.

Lamina basal.5. Colágena V.

Se relaciona con colágena tipo 1 con la sustancia fundamental de la placenta

Dermis, tendón, ligamentos, cápsulas de órganos, hueso, etc.6. Colágena VII.

Forma fibrillas de anclaje que fijan la lamina densa a la lamina reticular subyacente

Unión de epidermis y dermis.

Correlación clínico-serológica de las enfermedades Correlación clínico-serológica de las enfermedades autoinmunes del tejido conectivoautoinmunes del tejido conectivo

                                                                                                                                                                    

                                                                                                                                Algunos anticuerpos son especificos(enmarcados) mientras que otros se pueden observar en varias Algunos anticuerpos son especificos(enmarcados) mientras que otros se pueden observar en varias enfermedades del tejido conectivo.( Bologna J. Dermatology 2003)enfermedades del tejido conectivo.( Bologna J. Dermatology 2003)

Enfermedades de Colagena

Fenomeno de Raynaud• Es una reacción vascular

inducida muchas veces por frío o por stress y se asocia casi siempre a una enfermedad de la colágena. Se presenta en los dedos de los pies o de las manos. Se inicia con una fase de vasoconstricción en la cual los dedos están fríos y pálidos, luego una segunda fase en que se aprecian azules (cianóticos) y luego una tercera fase de vasodilatación en la que se pueden encontrar eritematosos y brillantes. Las fases pueden durar de minutos a horas inclusive pueden llevar a isquemia con necrosis digital distal. Cuando el Fenómeno de Raynaud es idiopático y no asociado a ninguna otra enfermedad se denomina Enfermedad de Raynaud.

• La siguiente imagen nos muestra un Fenómeno de Raynaud.

• Las fibras elásticas tienen un diámetro de 5 a 15 mm, aspecto homogéneo, presentan marcadas ondulaciones, no tienen refringencia y con Hematoxilina -Eosina su visualización es dificultosa por lo que conviene observarlas con tinciones especiales como lo son la Resorcina-fuccina de Weigert, la Hematoxilina férrica o la orceína. La primera tinción imparte color púrpura a las fibras elásticas y elaunínicas no siendo visualizables las oxitalánicas sin un tratamiento oxidativo previo, la segunda sirve solo para ver las fibras elásticas gruesas negras y , por último, la orceína se liga a las fibras elásticas tornándolas púrpura intenso.

Fibras Elásticas

                                                             

Figura 1 Figura 2

                              

                              

Fibras ElásticasFibras Elásticas

Fibras Elásticas

Fibras reticulares

Membrana basal

La membrana basal es una capa acelular de sostén de espesor variable y que se encuentra en la base de los tejidos epiteliales.

Es compleja de ver a microscopio óptico (MO) si se tiñe con Hematoxilina-eosina (HE) ya que se tiñe como el tejido conjuntivo subyacente. Sin embargo con la técnica PAS podemos diferenciarla perfectamente ya que uno de sus componentes son los polisacáridos que con esta tinción adquieren un característico color fucsia. Las impregnaciones argénicas también la muestran bien.

A microscopio electrónico (ME) se pueden apreciar varias capas: Lámina basal, una matriz electrodensa de entre 50 y 100 nm compuesta a su vez por

lámina lúcida y lámina densa. La lámina lúcida es menos electrodensa y es la primera capa en contacto con la

membrana plasmática del tejido epitelial supradyadente. La lámina densa más electrodensa presenta unos delgados y pequeños

filamentos de colágeno tipo IV. Esta es la más gruesa de las láminas

Lámina reticularis. Con fibras ya más densas que son reticulares, colágeno tipo IV y VII y una gran cantidad de proteínas (como la laminina, glucoproteina de unión también presente en las integrinas que adhiere los distintos componentes) y glucopolisacáridos.

Adipocitos, células musculares y nerviosas aparecen recubiertas de lámina basal y en ocasiones también de algo de reticular. Esa estructura pasa a llamarse lámina externa.

Son proteínas y Glucosaminoglucanos GAG de la matriz extracelular, que se organizan a modos de capas y que intervienen como una interfase entre las células parenquimatosas y los tejidos de sostén .

Se asocian a: células de schwann y también forman una membrana limitante alrededor del SNC.

Componentes: Colégeno tipo IV, laminina, heparán sulfato, entactina y fibronectina

Membrana BasalSostén del epitelio. Filtración molecular pasiva, deja pasar

determinadas moléculas, lo que adquiere especial importancia en los riñones.

Compartimentalización de tejidos y filtro celular. Los linfocitos sí pueden atravesarla, pero en tumores es capaz de ralentizar la metástasis.

Regeneración, migración y cicatrización. Influye sobre la diferenciación de las células

y su organización. Si cultivamos el epitelio en Placas de Petri tienden a formarse células planas a las que añadíendo membrana basal en el sustrato de la Placa de Petri, se les induce la diferenciación.

A microscopio electrónico se puede diferenciar la lámina basal, que a la vez se divide en lámina lúcida y lámina densa, y la lámina reticular.

Una estructura similar a la membrana basal es la lámina externa, que se diferencia principalmente de la membrana basal porque ésta se encuentra en tejidos epiteliales mientras que la lámina externa en músculo liso y esquelético, adipocitos y en células de Schwann

Lámina externa

Membrana Basal La ME se observa varias capas. A partir de las células se observan. lámina lúcida lámina densa lámina fibrorreticular (La cual se funde con las proteínas fibrosas de la matriz

extracelular)

-con técnicas de H/E no permiten diferenciar la membrana basal. -la técnica de PAS es positiva por el gran contenido en glucoproteínas. -la técnica de plata, también es positiva. Hoy día se usa indistintamente los términos de lámina basal (que se pudiera

solamente referir al la lámina densa) y de membrana basal.

Funciones principales de la membrana basal. 1.Adhesión celular. 2.Barrera de difusión, 3, Regulación del crecimienrto celular.

La lámina basal: es una fina capa de matriz extracelular que separa el tejido epitelial y muchos tipos de células, como las fibras musculares o las células adiposas, del tejido conjuntivo. Suele confundirse con la membrana basal, pero en realidad forma parte de ella junto a la lámina reticular.

Cuando aparece rodeando fibras musculares o adipocitos se la denomina lámina externa.

La lámina basal sólo es observable con detalle a microscopio electrónico y está compuesta por una matriz electrodensa de entre 50 y 100 nm que consta a su vez de lámina lúcida y lámina densa.

La lámina lúcida: es menos electrodensa y es la primera capa en contacto con la membrana plasmática del tejido epitelial supradyadente

La lámina densa: más electrodensa presenta unos delgados y pequeños filamentos de colágeno tipo 4. Esta es la más gruesa de las láminas

Cuando un tumor en su crecimiento infiltra y rompe la lámina basal se llama tumor invasivo o cáncer.

Lamina Basal

Integrinas

Integrinas• Son proteínas transmembranales similares a los receptores

de la membrana celular porque forman enlaces con ligandos.

• A diferencia de los receptores, sus regiones citoplásmicas están unidas al citoesqueleto y sus ligandos no son moléculas de señalamiento sino miembros estructurales de la matriz extracelular como la colagena, laminina y fibronectina.

• Las integrinas son mucho mas numerosas que los receptores por tanto compensan la debilidad del enlace y permiten la migración de células a lo largo de una superficie de matriz extracelular.

Integrinas• Además de sus funciones de adherencia, también

actúan en la transducción de señales bioquímicas en fenómenos intracelulares.

• La funcionalidad de las integrinas en la transducción bioquímica se manifiesta por su capacidad para estimular diversas vías de señalamiento.

Las lamininas presentan diferentes dominios que se unen a:

integrinas otras lamininas colágeno tipo IV heparan sulfato entactinas

Distroglucanos

Distroglucanos• Son glucoproteinas que estan compuestas de dos

subunidades, un distroglucano beta transmembranal y un distroglucano alfa extracelular.

• El distroglucano se une a la laminina de la lamina basal pero en diferentes sitios que la molecula de integrina.

• La molecula intracelular del distroglucano beta se une a la proteina de union de actina distrofina que, se une a la actinina alfa del citoesqueleto.

• Los distroglucanos y las integrinas tienen funciones importantes en el ensamble de las laminas basales porque los embriones carecen de ellos o estas glucoproteinas son incapaces de formar laminas basales normales.

Padecimientos

Distrofia muscular

                

Patrón de transmisión en herencias autosómicas recesivasLas mucopolisacaridosis (MPS por su sigla en inglés) son un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias causadas por la ausencia o el malfuncionamiento de ciertas enzimas necesarias para el procesamiento de moléculas llamadas glicosoaminoglicanos o glucosaminglucanos, que son cadenas largas de hidratos de carbono presentes en cada una de nuestras células que ayudan a construir los huesos, cartílagos, tendones, córneas, la piel y el tejido conectivo. Los glicosoaminoglicanos (antes llamados mucopolisacáridos) también se encuentran presentes en el líquido que lubrica las articulaciones.

Mucopolisacaridosis

Gracias