MALATTIE RARE:

INFETTIVE e PARASSITARIE

Valerio Veglio

Centro Nazionale Malattie Rare

Malattia di Hansen: Lebbra

Malattia di Lyme: Borreliosi

Codice Regionale Esenzione Malattie Rare

Regione Piemonte

EchinococcosiCisticercosiSchistosomiasiFilariosiTripanosomiasi

Malattia di Hansen

Etiologia: Mycobacterium leprae

• batterio alcol-acido resistente • morfologicamente identico ad altri micobatteri• gram-variabile (più simile ai gram-positivi)• colorazione brillante ed uniforme delle sole forme

vegetative, vitali (colorazione di Fite modificata)• cresce meglio a temperature inferiori ai 37°C• parassita intracellulare obbligato, però vitale all’esterno

per diversi giorni

Malattia di Hansen

Etiologia:• uomo e armadillo “a nove bande” (Texas e Louisiana)

sono i suoi soli ospiti• alcuni primati possono contrarre la malattia da contatto

con umani malati• può essere ritrovato nel terreno• Nelle sezioni di tessuto possiede una capsula densa che

contiene un glicolipide fenolico (PGL-1)• PGL-1 e glicoproteina complessa (lipoarabinomannano)

responsabili dell’anergia della forma lepromatosa

Malattia di Hansen

Epidemiologia:• 6 milioni di malati, di cui la metà non ancora in terapia• endemica in Asia, Africa, America latina e Regioni del

Pacifico• in Africa la massima prevalenza, in Asia il maggior

numero di casi• assente in Canada, Europa settentrionale e occidentale,

USA, eccetto che per casi importati• associata a condizioni di indigenza, residenza rurale,

contatti con armadillo

Malattia di Hansen

Epidemiologia:• condizionamento genetico (HLA-MTI e lebbra

lepromatosa)• residenza in regione endemica comporta rischio

maggiore di conviventi di malati in zone non endemiche• rapporto tubercoloide/lepromatosa: India e Africa 9/1,

Sud-est Asiatico 1/1, Messico 1/9• modalità di trasmissione incerta: la più accreditata è la

via diretta interumana, attraverso goccioline di secreto nasale

• improbabile contagio via cutanea

Malattia di Hansen

Epidemiologia:• può essere contratta dal terreno (è infrequente l’uso di

calzature in zone rurali nelle aree endemiche)• insetti possono diventare vettori (cimice dei letti,

zanzare)• in Louisiana e in Texas il 15% degli armadilli selvatici

risulta infettato• incubazione (da un minimo di 2-3 anni, fino a 5-7 anni,

ed, eccezionalmente 40 anni)• Numero di bacilli molto più alto di qualunque altra

infezione batterica umana nota

Malattia di Hansen

Epidemiologia:• può interessare ogni età, ma è più frequente nel giovane

adulto• forma lepromatosa rara nel bambino• 90% degli individui risulta naturalmente immune

all’infezione• La lebbra lepromatosa disseminata è due volte più

comune negli uomini che nelle donne

Malattia di Hansen

Clinica:• lebbra lepromatosa: prevalente interessamento di cute,

vie respiratorie alte, gonadi maschili, nervi periferici (particolare tropismo per tessuto nervoso periferico)

• diramazioni periferiche dei nervi danneggiate con perdita di sensibilità tattile epicritica, dolorifica e termica

• interessamento del nervo ulnare a livello del gomito (deformazione ad uncino IV e V dito, atrofia mm. interossei dorsali, anestesia territorio ulnare)

• ulcere plantari ricorrenti per perdita sensazioni di difesa

Malattia di Hansen

Clinica:• ingrossamento dei nervi periferici• frequente interessamento delle zone più fredde (lobi

dell’orecchio, dita, scroto), risparmio delle zone più calde (cuoio capelluto, ascelle, inguine, linea mediana posteriore)

• nei pazienti messicani lepromatosi diffusa, con infiltrazione diffusa del derma, senza lesioni cutanee visibili

• Infiltrazione di bacilli a livello della mucosa nasale (rinite cronica, epistassi recidivanti, naso a sella)

• talora batteriemia continua ad elevata carica, afebbrile

Malattia di Hansen

Clinica:

• lebbra tubercoloide: una o più macule ipopigmentate con bordi netti, spesso rilevati ed eritematosi, coincidenti con zone di anestesia; non interessamento delle vie aeree

• lebbra neuritica: coinvolgimento di un solo tronco nervoso, senza manifestazioni cutanee

• forma intermedia: lebbra borderline• borderline lepromatosa (BL) • borderline tubercoloide (BT)

Malattia di Hansen

Istologia:• biopsie cutanee, su noduli e placche, colorate con

ematossilina/eosina o con colorazione di Fite (no Ziehl-Neelsen)

• foam cells (cellule schiumose o di Virchow), ricche d micobatteri

• nella lebbra lepromatosa invasione di ogni apparato, esclusi SNC e polmone

• nella lebbra tubercoloide granulomi di cellule epiteliali, giganti, linfociti, in prossimità delle terminazioni nervose

Malattia di Hansen

Diagnosi e aspetti immunologici:• test alla lepromina con micobatteri uccisi (3-4 gg.

Fernandez, 3-4 sett. Mitsuda)• lepromatosi anergici, tubercoloidi e soggetti sani in zona

endemica positivi• lepromatosi trattati diventano cutipositivi• importanza delle citochine • iniezione locale di γ-IFN (viraggio verso BT)• ipergammaglobulinemia policlonale (false positività)• diagnisi differenziale: lupus vulgaris, sarcoidosi,

leishmaniosi cutanea, linfomi, sifilide, framboesia

Malattia di Hansen

Reazioni:• tipo 1: nei pazienti BT e BL reazione flogistica all’interno

di lesioni cutanee pregresse, nuove lesioni satelliti e febbricola (downgrading, prima di terapia, di regressione dopo inizio di terapia)

• tipo 2: ENL (erythema nodosum leprosum), interessa 50% dei lepromatosi, specie dopo inizio terapia e presenta papule dolorose, nevrite, febbre, uveitelinfadenite, orchite, glomerulonefrite. Vasculite o panniculite acuta da immunocomplessi

• reazione di Lucio: ulcere necrotiche; variante di ENL; spesso letale per complicanze settiche

Malattia di Hansen

Terapia:• trattamento delle reazioni lebbrose con prednisone e/o

talidomide (non efficaci nella reazione di Lucio) • immunoterapia tentata con iniezioni locali di IL-2 e γ-IFN• terapia antibiotica difficile per resistenze, durata,

recidive; da protrarre, con vari schemi, per anni• farmaci tradizionali: dapsone, rifampicina, clofazimina,

etionamide e protionamide, aminoglicosidi (strepto, kana, amika)

• nuovi farmaci: minociclina, claritromicina, fluorchinoloni

Malattia di Lyme

Etiologia:• infezione batterica causata da Borrelia burgdorferi,

genere spirocheta.• lipoproteine di membrana (A-F), antigene flagellare

(peptide), proteine dello shock termico, antigene di superficie

• cresce bene su terreno liquido a 33°C• vettore: Ixodes ricinus e altre zecche• Contatto della zecca per almeno 24 ore per trasmissione

Malattia di Lyme

Epidemiologia:• è la piu frequente infezione trasmessa da un vettore

negli USA• 3 distinti foci in USA: nordest, midwest e stati occidentali • Europa, Scandinavia, ex URSS, Cina, Giappone,

Australia• epidemie locali• età dei pazienti: 2-88 anni, m/f 1/1• Esordio tra tra maggio e novembre, con punta

giugno/luglio

Malattia di Lyme

Patogenesi:• diffusione locale nella cute o disseminazione a distanza

via sangue/linfa• in fase precoce, spirocheta isolata da eritema migrante,

sangue, liquor• resistenza a fagociti• potente induzione di TNF-α e IL-1β• non è noto se possa sopravvivere in vivo all’interno delle

cellule• 3°-6° settimana di infezione: picco di IgM specifi che,

iper-IgM totali, CIC, crioglobuline

Malattia di Lyme

Clinica:

• stadio 1: eritema migrans localizzato

• stadio 2: dopo giorni o settimane, infezione disseminata

• stadio 3: dopo mesi o anni, infezione persistente

Malattia di Lyme

Clinica:• cute: eritema cronico migrante (ECM) si manifesta a

partire dal sito della puntura di zecca• Ø finale medio 15 cm• bordi esterni rossi, zona centrale eritematosa, indurita,

vescicolare o necrotica, più frequente su cosce, inguineascelle, calda al tatto, non dolente

• multiple lesioni anulari secondarie• sintomi sistemici aspecifici, meningismo• dopo anni acrodermatite atrofizzante

Malattia di Lyme

Clinica:• apparato muscolo-scheletrico: artalgie, artriti

intermittenti, sinovite cronica erosiva, osteomieliti, miositi, panniculiti

• grosse articolazioni, specie ginocchia• attacchi ricorrenti• artrite cronica immunomediata (tipo sensibilità ritardata

T-dipendente)• Correlazione con HLA-DR4

Malattia di Lyme

Clinica:• sistema nervoso: inizialmente irritazione meningea,

cefalea, pleiocitosi liquorale, deficit neurologici; tardivamente encefalite, corea, nevriti, radicoliti, mieliti

• sindrome di Bannwarth:dolore nevritico, pleiocitosilinfocitaria, nevrite cranica

• produzione intratecale di Ab anti borrelia• encefalomielite da Borrelia: paraparesi spastica, atassia,

deficit cognitivi, disfunzione vescicale e neuropatia cranica (VII-VIII)

Malattia di Lyme

Clinica:

• cuore: 5% dei pazienti non trattati, entro diverse settimane, manifesta BAV di grado variabile, autolimitante

• altri organi: congiuntivite, irite, coroidite, cheratite interstiziale

Malattia di Lyme

Diagnosi:• quadro clinico, esposizione in area endemica, elevata

risposta anticorpale verso Borrelia burgdorferi• colturali e istologici meno utilizzati• Sierologia non standardizzata• ELISA, IFA, cattura, WB, PCR• positività sierologoca tardiva• sierologia su liquor (neuroborreliosi)• dd con sindrome della stanchezza cronica, fibromialgia

Malattia di LymeTerapia:

• atb x os con doxiciclina 100 mg x 2/die o amoxicillina 500 mg x 4/die o cefuroxime axetil 500 mg x 2/die o eritromicina 500 mg x 4/die

• infezione solo cutanea: 10 gg• infezione disseminata: 20-30 gg• resistenza in vitro a rifampicina, fluorchinoloni,

aminoglicosidi• artrite: cicli ripetuti• forme neurologiche: atb ev con ceftriaxone 2 g x 1/die o

penicillina G 5 milioni unità/die in infusione continua

Echinococcosi

Etiologia: • Echinococcus granulosus, Echinococcus vogeli causano

cisti idatidee uniloculari• Echinococcus multilocularis, causa malattia cistica

alveolare• uomo ospite intermedio occasionale• canidi ospiti definitivi

Echinococcosi

Epidemiologia:• E. granulosus diffuso in tutto il mondo • E. multilocularis nelle foreste settentrionali dell’Europa,

Asia e Nord America e Regioni Artiche• E. vogeli, molto rara, nelle regioni montuose del Sud

America• infestazione umana per ingestione di uova contenute

negli alimenti, anche a distanza di tempo, senza contatto con animali infestati→schiusura→penetrazione mucosa intestinale→passaggio in circolo→localizzazione in organi interni e formazione di cisti mature

Echinococcosi

Clinica: E. granulosus, E. vogeli

• cisti idatidee nel fegato (50-70%), polmone (20-30%), SNC, cuore, ossa, milza, peritoneo

• Ø 5-10 cm in 1 anno• sopravvivono decenni formando cisti figlie• sintomi da effetto massa• sovrainfezioni batteriche da ostruzione vie biliari• shock anafilattico in caso di rottura di cisti

Echinococcosi

Clinica: E. multilocularis

• malattia più aggressiva• invasione similneoplastica con diffusione metastatica• complicanze: ipertensione portale, sindr. di Budd-Chiari

Echinococcosi

Diagnosi:

• imaging: eco, TC, RMN

• sierologia (E. granulosus)

Echinococcosi

Terapia:• rimozione chirurgica• PAIR (E. granulosus)• terapia farmacologica:

albendazolo, 3 o più cicli di 4 settimane 400 mg x 2/die o mebendazolo 50-70 mg/kg/die per molti mesi

Cisticercosi

Etiologia:

• Taenia solium, cestode del maiale

• uomo, in questo caso, ospite intermedio

Cisticercosi

Epidemiologia:

• contagio per ingestione di uova di T. solium o per passaggio di uova da distruzione di proglottidi nell’intestino per effetto della terapia antielmintica

• Diffusione maggiore in Messico, America centrale e meridionale, Filippine, Sud Est Asiatico

CisticercosiClinica:

• cisti multiple, diffuse• quadro clinico grave solo per localizzazioni encefaliche e

cardiache• convulsioni, idrocefalo, meningite cronica, compressione

midollare• a livello di SNC lento aumento di volume, fino a morte

delle cisti; poi iniziano a gonfiarsi per perdita di regolazione osmotica

• produzione e rilascio di antigeni flogogeni• cisticercosi cavernosa: deterioramento psichico, coma,

exitus

Cisticercosi

Diagnosi:

• imaging (TC, RMN)• eosinofilia• liquor infiammatorio• test sierologici

Cisticercosi

Terapia:

• farmacologica con praziquantel 50 mg/kg/die x 15-30 ggo albendazolo 10-15 mg/kg/die x 8 gg

• chirurgica (recidive postoperatorie)• di associazione

Schistosomiasi

Etiologia: Schistosomi, classe Trematoda

specie ospite intermedio sede finale

S. haematobium lumache plesso vescicaleS. japonocum lumache vene mesenteriche sup.S. mansoni lumache vene mesenteriche inf.S. mekongi lumache vene mesentericheS. intercalatum lumache vene mesenteriche

Schistosomiasi

Ciclo vitale:vermi adulti (1-2 cm)→uova (145x55 µm)→emesse con le feci diventano miracidi→penetrano nella lumaca→riproduzione asessuata(4-6 settimane)→cercarie→ospite definitivo (schistosomuli)→polmoni, fegato(maturazione in 6 settimane)→vermi adulti in sedidefinitive.Sopravvivenza media 5-10 anni, ma forse fino a 30 anni

Schistosomiasi

Epidemiologia:

• Africa, Asia, Sud America, Caraibi• endemia condizionata da presenza di specie di lumache

ospiti, temperatura delle acque, smaltimento delle feci umane

• specificità delle lumache rispetto a schistosomi

Schistosomiasi

Clinica:• dermatite (prurito del nuotatore)• febbre di Katayama (schistosomiasi acuta)• sequele croniche fibro-ostruttive (emboli, granulomi) con

ostacolo al flusso portale e polmonare e ostruzioni urinarie, epatosplenomegalia, emorragie, lieve ipereosinofilia, interessamento SNC (S. japonicum)

Schistosomiasi

Diagnosi:

• microscopica• istologica• sierologica

Schistosomiasi

Terapia:

praziquantel: 20 mg/kg x 2 x un giorno (S. mansoni e haematobium)

20 mg/kg x 3 x un giorno (S. japonicum e mekongi)

Filariosi

Etiologia: nematodi tissutali

• Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Brugia timori: larve infestanti trasmesse da zanzare→vermi adulti (m. 40x0.1 mm, f. 100x0.25 mm)→microfilarie a periodicità notturna

• Loa loa: microfilarie ingerite da tafani→larve infestanti trasmesse per puntura all’uomo→vermi adulti (30-70x0.3 mm)→microfilarie a periodicità diurna

• Onchogerca volvulus: larve infestanti trasmesse da mosche nere (Simulium)→vermi adulti (3-400x0.2 mm)→microfilarie→mosche

Filariosi

Epidemiologia:

• Wuchereria bancrofti: aree tropicali e subtropicali Brugia malayi: sud e sudest asiatico (serbatoio felini e primati) Brugia timori: arcipelago orientale indonesiano

• Loa loa: Africa occidentale e centrale• Onchocerca volvulus: Africa occidentale orientale e

centrale, America centromeridionale

Filariosi

Clinica:• Wuchereria bancrofti, Brugia malayi e Brugia timori: spesso

asintomatiche, infiammazione acuta od ostruzione dei linfatici→linfedema, idrocele cronico, stasi linfatica, chiluria

• Loa loa: talora solo eosinofilia, edema di Calabar, (Ø 10-20 cm, durasettimane), migrazioni sottocongiuntivali, fibrosi endomiocardica, retinopatia, encefalopatia, neuropatie periferiche, artrite, versamentipleurici, calcificazioni mammarie

• Onchocerca volvulus: rash pruriginoso,eritematoso e papulare, linfedema con depigmentazione, ernie contenenti linfonodi inguinali e femorali, noduli contenenti vermi adulti, cheratite puntiforme→panno corneale→fibrosi della cornea→cecità

Filariosi

Diagnosi:• Wuchereria bancrofti, Brugia malayi e Brugia timori:

dimostrazione dei parassiti, microfilariemia notturna (tranne Sud Pacifico)

• Loa loa: dimostrazione dei parassiti, microfilariemiadiurna, eosinofilia

• Onchocerca volvulus: dimostrazione dei parassiti, microfilarie cutanee o corneali, eosinofilia, test di Mazzotti (dietilcarbamazina 50 mg)

Filariosi

Terapia:• Wuchereria bancrofti, Brugia malayi e Brugia timori:

dietilcarbamazina 6 mg/kg/die per 2 settimane, ivermectin 200 µg/kg in unica dose

• Loa loa: dietilcarbamazina 6 mg/kg/die per 2 settimane, ivermectin 200 µg/kg in unica dose

• Onchocerca volvulus: ivermectin 150 µg/kg ogni 3 mesi per 2-3 anni, dietilcarbamazina a dosi crescenti per 21 gg

Tripanosomiasi

Etiologia: Trypanosoma cruzi: trasmesso da insetti ematofagiReduviid. Serbatoio animale. Tripomastigoti ingeriti da insetto→epimastigoti→tripomastigoti metaciclici infettivi, eliminati dall’insetto con le feci durante un successivo pasto ematico→contaminazione di mucose o di microferite→amastigoti→tripomastigoti (parassitemia). Altre modalità: trasfusioni, verticale, laboratorio

TripanosomiasiEpidemiologia:

• zoonosi. • uomo ospite occasionale• Americhe, dalla metà meridionale di USA ad Argentina

meridionale• abitanti poveri delle aree rurali• Infezione prima infanzia, sintomi cardiaci e

gastrointestinali a 35-45 anni• 16-18 milioni di persone infette, 50000 morti/anno per m.

di Chagas• Variabilità della distribuzione delle varie forme cliniche

Tripanosomiasi

Clinica:• malattia di Chagas acuta: Chagoma, segno di Romaña,

febbre, malessere, edemi, linfoadenomegalia, epatosplenomegalia, talora meningoencefalite, miocardite, risoluzione spontanea

• fase indeterminata: parassitemia asintomatica, positività anticorpale

• malattia di Chagas cronica: dopo anni o decenni: aritmie cardiache, insuff. card. cong., tromboembolie, sincopi, crisi comitiali, insuff. card. dx. Megaesofago, megacolon.

Tripanosomiasi

Diagnosi:• acuta, sierologia non standardizzata • anamnesi di esposizione ambientale• individuazione del parassita (Giemsa)• metodi colturali (un mese)• PCR• cronica, sierologia IgG (FC, IFI, HAI, ELISA), eseguibile

anche presso CDC e FDA

Tripanosomiasi

Terapia:• insoddisfacente• nifurtimox utile in acuta; 8-10 mg/kg/die per adulti

(bambini dosi relativamente maggiori), in 4 dosi al dì per 90-120 gg.

• benzonidazolo• Tentativi con γ-IFN e allopurinolo• PM• chirurgia (trapianto cardiaco, chirurgia esofagea e colica)