Martes 11 de Noviembre, Medicinal. Transc: Tati Miranda

La clase pasada estuvimos con colinérgicos. La acetilcolina es un neurotransmisor que estuvimos hablando un poco su relación con los receptores nicotínicos y muscarínicos. Vimos que de alguna manera puede en el cerebro estar correlacionados los desniveles de acetilcolina con la regulación de dopamina y Parkinson. Exactamente no se sabe como, pero existe una relación con los receptores muscarínicos y la enfermedad de Parkinson. Hablamos de la acetilcolina relacionado con problemas cognitivos y mejoramiento de la memoria.

Este es el receptor de acetilcolina. Hay 2 subunidades alfa donde interacciona la acetilcolina, y permite el flujo de iones, en este caso, sodio y potasio.

Dejamos la acetilcolina y entramos con la noradrenalina y epinefrina, que se conocen como adrenérgicos.

ADRENÉRGICOS.

Objetivos del tema:

-Recordar la fisiología del sistema nervioso autónomo.

- Lenguaje electroquímico de las neuronas, para comunicarse entre sí y con las células que inervan.

- Conocer las distintas etapas del proceso de neurotransmisión, más que todo mecanismos de acción.

- Valorar la importancia de las etapas del proceso de neurotransmisión adrenérgica (catecolaminérgica), síntesis, almacenamiento, liberación, recaptación, inactivación y acciones a nivel de receptores de las catecolaminas.

-Reconocer los diferentes receptores α1, α2, y su clasificación.

-Receptores beta que se dividen en β1, β2 y β3. No es ampliamente conocido pero los receptores β3 se encuentran en adipositos, que guardan y almacenan grasas, estos receptores disminuyen la acumulación de grasas. Cualquier agonista de β3 puede ser utilizado para bajar de peso.

A lo largo del tema vamos a ver unos fármacos como la reserpina, que actúa a nivel del SNC. También otros agentes adrenérgicos como el propanolol que es β-bloqueador; la clonidina más selectivo relativamente a α2 pero tiene cierta selectividad por α1; algunos inhibidores de la MAO, y algunos inhibidores de la COMT.

Hoy vamos a ver la primera parte, vamos a ver fármacos agonistas de los receptores α.

Como se dijo antes, la epinefrina fue descubierta en el SXX, se determinó que era un neurotransmisor del SN simpático. Alrededor de 1940 se identificó su estructura, y también apareció la norepinefrina. La única diferencia es el grupo metilo presente en la adrenalina.

OH

OH

NHR

OH

En base a esto se han desarrollado los distintos fármacos.

Con este caso tenemos SNC somático, simpático y parasimpático, donde vamos a tener neuronas preganglionares en donde intervenga la acetilcolina. Los efectores son adrenalina, noradrenalina.

Esta va a ser la aplicación más importante, músculo cardiáco, músculo liso, en donde vamos a tener tanto receptores α como β para la norepinefrina.

Vamos a diferenciar entre agonistas y antagonistas α y β para diferentes padecimientos en el organismo, y cómo se llegó a esto.

Cualquier agonista adrenérgico aumenta la tasa y fuerza de la contracción cardiovascular. En pacientes hipertensos se debería utilizar un antagonista. De igual forma cualquier agonista o la noradrenalina aumenta la presión cardiovascular, dilatación de pupila. En caso de los β2 requerimos emular la dilatación de los bronquios en pacientes con asma, y aumenta nivel de glucosa en sangre.

En este caso los receptores α2 los vamos a ver no solo en este tema de la adrenalina, sino en receptores serotoninérgicos como reguladores de la recaptación de norepinefrina. Un antagonista de este receptor va a evitar la recaptación y los niveles entre las neuronas presinápticas y postsinápticas van a aumentar, y va a haber una mayor interacción.

¿Cual es la importancia del mecanismo de acción? Es muy importante tener claro que cuando la norepinefrina o antagonistas y agonistas de receptores α o β van a estar correlacionados con proteínas G y van a formar una cascada bioquímica. Puede haber apertura de canales de calcio, etc. Si conocen el mecanismo y no se acuerdan del agonista pueden deducir su acción farmacológica gracias al mecanismo de acción.

No olvidar receptores α2 que regulan la recaptación y liberación de neurotransmisores.

El control negativo de la liberación del neurotransmisor por los receptores α2. Tienen un control negativo y se puede usar para la regulación de neurotransmisores, agonistas o antagonistas.

La adrenalina viene de la L-tirosina que tomamos de los alimentos, posteriormente ocurre hidrólisis, obteniendo el catecol, que son dos alcoholes en un sistema aromático adyacentes. Posteriormente se puede obtener dopamina, o continuar con la síntesis hasta noradrenalina o adrenalina.

Tenemos receptores a1, a2, β1 y β2. Dependiendo de su localización sabremos cual es su actividad biológica.

Se clasifican en α1 (postsinápticos en el sistema simpático), α2 (presinápticos en el sistema simpático y postsinápticos en el cerebro), β1 (en el corazón) y β2 (en otras estructuras inervadas por el simpático).

En el músculo cardíaco hay β1, si son agonistas producen aumento en la fuerza de la contracción muscular. En caso del músculo liso, lo más importante es con los β2 porque pueden dilatar o abrir las vías respiratorias. Como hablamos antes los β3 activados por agonistas en adipositos disminuyen la grasa acumulada por activación de lipasas. Este cuadro es importante manejarlo porque nos ayuda mucho con fármacos agonistas y antagonistas para saber su efecto según el receptor al que se acoplan.

Dependiendo del órgano vamos a tener diferentes receptores, y dependiendo si son agonistas o antagonistas podemos regular ciertos padecimientos.

En caso de los receptores alfa tenemos a1 y a2, pero ellos se subdividen en a, b, y d, y a, b, y c respectivamente. Están acoplados a proteínas G, canales de calcio y fosfolipasas C. Dependiendo del órgano uds pueden deducir que hace un agonista o un antagonista si interacciona con uno de los receptores.

De igual forma los receptores beta tenemos β1, β2, β3. Acoplados a proteínas G, y asociados con canales de calcio. Estos canales de calcio pueden estar acoplados o interrelacionados con canales de potasio.

Un receptor adrenérgico está constituido por 7 dominios transmembrana y acoplado a proteínas G. Subsecuentemente esta proteína G produce una cascada de respuesta a través de IP3 y DAG.

Representación gráfica de la interacción de la catecolamina con el receptor β2 adrenérgico. Es bastante antigua, debe tener más de 15 años, pero da una idea de cómo la molécula interactúa con las proteínas. A partir de esta estructura se van a formular distintos fármacos, respetando ciertas características originales de la molécula para que puedan ser agonistas o antagonistas

Los receptores β adrenérgicos están acoplados a proteínas G, activan la adenilato ciclasa y cAMP, en algunos casos fosforilación de proteínas.

Para a adrenérgicos, proteínas Gi que inhiben adenilato ciclasa, activa segundos mensajeros DAG y PKc.

Activa fosfolipasa C la catálisis de PIP2 ® IP3 ® ↑Ca ® contracción músculo liso.

Un ejemplo sería el albuterol, es una modificación de la estructura original, tiene mayor selectividad por β2 que por β1, sin saber mucho, si es mayor selectivo por β2, es agonista, sobre la musculatura lisa produce dilatación y apertura de las vías aéreas. En caso de pacientes asmáticos, el tratamiento sería este tipo de fármacos que tengan mayor selectividad por β2 que por β1.

Los β1 en el corazón producen taquicardia, y ese es el problema que tienen todos los broncodilatadores, por eso se requiere mayor selectividad por β2. En un paciente con asma es preferible que le dé taquicardia a evitar el uso del β2.

Vamos a ver que grupos existen en la molécula que los hacen más selectivos por β2 que por β1.

No se tienen que aprender las estructuras, pero si se tienen que aprender donde están los β1 y β2 para saber que efecto van a tener DE MEMORIA.

Para todas las catecolaminas, tenemos dos OH en meta y para, estos son los grupos importantes que no pueden ser removidos, debido a que interaccionan con Ser-207, Ser-204. Un Phe-290 interactúa con el anillo, y Asp 113 con la amina cuaternaria de este grupo.

Hay que mantener la parte del metabolismo. Son degradados por la MAO. Los inhibidores de la MAO pueden aumentar estos niveles y producir ansiedad, aumento de presión cardíaca, y en algunos pacientes generar problemas de confusión, etc. La MAO se encarga de degradar la NE una vez que

interactúa con su receptor, produciendo un aldehído, posteriormente a ácido, después viene la COMT que toma el protón e introduce un grupo metilo.

La NE puede ser tomada por la COMT, introducir primero el metilo, y luego la MAO genera el ácido.

Esta se puede recaptar y reutilizar en el cerebro.

Niveles altos de MAO o COMT por alguna deficiencia, trauma o problema en el cerebro, va a causar algunos problemas en el comportamiento de estos individuos.

β2 en tratamiento del asma, hacen ciertas modificaciones en el catecol fenil amino, colocamos ciertos grupos, ya no sería un catecol, que impidan que algunas enzimas como la COMT degraden a este fármaco. Como β2 agonista, excelente para el asma. No es selectivo completamente, tiene un poco de afinidad por β1.

La única variación en salmefamol y salmeterol es la cadena hidrofóbica lateral que aumenta el tiempo de vida media de estos fenil etil aminos compuestos.

En tratamiento de angina de pecho, tenemos beta bloqueantes como el pronetalol. Mantienen mucha similitud estructural con la NE y DO.

En el caso del propanolol, vamos a ver más adelante que no es muy selectivo por β1, interactúa con otros receptores incluyendo los serotoninérgicos, y que modificaciones en la cadena o el grupo de unión al anillo permite mejorar la actividad biológica.

Otros bloqueantes más selectivos por β1 como el practolol (segunda generación). Otros ejemplos de tercera generación, con distintos grupos en la cadena lateral.

Vamos a hablar un poco de los antidepresivos tricíclicos, ATC, cómo afectan transmisión adrenérgica, y como algunos IMAO´s para pacientes esquizofrénicos o distintas enfermedades.

Teniendo al grupo feniletilamino, esto sería lo más importante. La cadena alifática primaria y terciaria no puede tener más de dos átomos de carbono porque pierde su actividad.

Vamos a ver cada una de las sustituciones y su efecto en la actividad (SAR)

R1= H, CH3 afinidad por a = b receptor

R1= CH(CH3)2 ¯ afinidad por a receptor afinidad por b receptor

R1= (CH2)3CH3 Butil bloqueante a1 receptor

R1= t-Butil aumenta selectividad por receptores b

R1= isopropil va a tener mayor afinidad por b1 que por b2, pero no es selectivo

Sustituyentes en R2 van a impedir que la MAO interaccione con la catecolamina.

R2= etil- ¯ afinidad a receptor ñ ¯ afinidad b receptor

R2= 1R, 2S-CH3 (un grupo metilo con conformación S) afinidad a2 receptor ñ a1 receptor

De aquí tenemos de ejemplo la a-metildopa como antihipertensivo.

En caso de sustituyentes en R3 tenemos un monocatecol MAO resistente.

OH en 3’-5’ más selectivo por receptores b2

OMe en 2’-5’ cierta actividad a-agonista, b-bloqueante no selectivo.

Agonistas selectivos a 1.

La fenilefrina sería el primer agonista selectivo a1, aumenta la resistencia vascular periférica y la presión arterial. Se utiliza como descongestionante nasal, midiátrico. Existe en 48 especialidades farmacéuticas. La metoxamina tiene las mismas características, selectivos por los receptores a1. Lo ideal es que cuando uds vean agonistas a1 que estimula el músculo liso y se usa como buenos vasoconstrictores.

Otros a1 agonista adrenérgico selectivoa, vasocontrictores arilimidazoles como oximetazolina y nafaxolina, los cuales si se usan por largos períodos, producen el efecto contrario, producen vasodilatación. Esto es lo que sucede con las personas que utilizan el Afrin®, que por una semana les va a servir el medicamento, pero posteriormente van a ver un efecto rebote. También puede ser utilizado por algunos entrenadores para aumentar el ritmo cardíaco en sus pupilos, ahora está prohibido, pero antes lo usaban para aumentar el ritmo cardíaco y aumentar el oxígeno que llega al músculo. En un ciclista aumenta la masa muscular.

En congestión nasal o alivio de estos síntomas, tenemos distintos fármacos, más

selectivos por receptores a1 como nafazolina, oximetazolina, y otros menos selectivos como la efedrina, pseudoefedrina y fenilefrina que se utilizan como antigripales. En algunos casos están protegidos los grupos OH para evitar ser metabolizados.

Agonistas selectivos a 2.

Clonidina, selectivo a a2 en la mayoría. Se descubrió posterior a asociar receptores de imidazolina con estos receptores a2. También se puede usar en tratamiento de dependencia a narcóticos, alcohol, tabaco. Produce efectos secundarios como boca seca, sedación, disfunción sexual. Tiene una baja afinidad por a1, produce una ligera vasoconstricción, pero su efecto predominante es hipotensor.

La síntesis es bastante sencilla, el dicloroanilina se hace reaccionar con el anillo tioamidazol, y se obtiene la clonidina en equilibrio cuando está en solución.

Otro agonista sería la guanfacina con un anillo de imidazol abierto. Puede ser utilizado como antihipertensivo. Lo que pasa es que ahora los médicos utilizan más betabloqueantes que a2, porque poseen mejores características de adaptación al tratamiento que los a2.

Se utiliza metildopa para tener cierta actividad sobre la presión o antiparkinsoniano. Tiene actividad agonista a2, lo cual es bastante útil.

Las anfetaminas aumentan la alerta, produce anorexia, aumenta producción de noradrenalina y dopamina, serotonina, genera todos esos efectos adictivos, posteriormente a su euforia ocurre una depresión o fatiga. Efectos secundarios de disminución del apetito, sedación, etc. También utilizaban las anfetaminas y están prohibidas en caso de deportistas.

Lo más importante de esta primera parte es la relación de la estructura afinidad (SAR) que funciona el cuadro cuando lo correlacionen. Esto lo tienen que tener muy claro y no estaría mal saber el tipo de receptor, la ubicación y acción según órgano donde se encuentra ubicado.