Marlena BroncelKlinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej,

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

HISTORIA TERAPII HIPOLIPEMIZUJĄCEJ

LEKI WPROWADZENIE

DO TERAPII

1. Kwas nikotynowy 1956 r.

2. Fibraty (klofibrat) 1963 r ;1975 r (fenofibrat)

3. Anionowe żywice jonowymienne

(cholestyramina)

1963 r.

4.Probukol 1976 (Europa); 1978 USA

5.Statyny (lowastatyna) 1987 r.

6.Ezetimib 2002

4S - Rx

4S - Pl

LIPID - Pl

20

25

30

Secondary preventionRx - statinsPl – placeboPra – prawasstatinAtv - atorwastatin

even

ts%

Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9:269-279; LaRosa JC et al. NEJM 2005;352:1425-1435.

LDL-C mg/dL (mmol/L)

WOSCOPS – Pl

AFCAPS - Pl

ASCOT - Pl

AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx

ASCOT - Rx

HPS - Pl

LIPID - Rx

CARE - Rx

LIPID - Pl

CARE - Pl

HPS - Rx

0

5

10

15

40(1.0)

60(1.6)

80(2.1)

100(2.6)

120(3.1)

140(3.6)

160(4.1)

180(4.7)

6

Primary prevention

200(5.2)

PROVE-IT - Pra

PROVE-IT – Atv

TNT – Atv10

TNT – Atv80

CV

eve

nts

Pacjenci wysokiego ryzyka1 HeFH 2,3

LDL<100 mg/dL LDL<70 mg/dL LDL<100 mg/dL

1. Jones PH, et al. J Am Heart Assoc. 2012

2. Stein EA, et al. Am J Cardiol. 2003

3. Pijlman AH, et al. Atherosclerosis. 2010

23%

LDL>100

76 %

LDL>70

80%

LDL>100

The Prediction of Muscular Risk in Observational conditions (PRIMO) study was an observational study of muscular symptoms in an unselected population of 7924 patients receiving high-dose statin therapy in a usual care, outpatient setting in France.

The USAGE Study5

The Understanding Statin Use in America and Gaps in Patient Education (USAGE) was an online survey of 10 138 current and former statin users.� Objective: gain insights into common behaviors and

attitudes among current and former statin users� Key finding: 29% of patients experience muscle-related

side effects

The PRIMO Study4

PRIMO1

% Patients with side effects

� Among the 12% (n=1220) who discontinued, 62% discontinued due to muscle pain or weakness

� Among the 88% (n=8918) current statin users, muscle pain or weakness was reported by 25%

Statin% Patients with

muscle complaints

(N=832)

Pravastatin 40 mg 10.9

Atorvastatin 40–80 mg 14.9

Simvastatin 40–80 mg 18.2

Fluvastatin XL 80 mg 5.1

Average 10.5

29%29% experience

muscle-related side

effects

1111.... Cannon CP,N Engl J Med. 2004. 2. LaRosa JC, N Engl J Med. 2005; 3. Pedersen TR, JAMA. 2005. 4. Bruckert E. Cardiovasc Drugs

Ther. 2005 5. Cohen JD, J Clin Lipidol. 2012

Nicholls SJ Clev Clin J Med. 2012; 79:38-43

Aggresive LDL-C reduction with statinseliminates 1/3 of the expected CVD events

� Rodzinna hipercholesterolemia (hoFH, heFH)

� Pacjenci bardzo wysokiego i wysokiego ryzykasercowo-naczyniowego u których pomimo⇩LDLsercowo-naczyniowego u których pomimooptymalnego leczenia statynami nie osiągniętodocelowego stężenia LDL-C

� Pacjenci u których stwierdzono nietolerancję statyn

⇩LDL

� Podwyższone stężenie Lp(a)

� Wysokie stężenie TLR i remnantów⇩TG

⇩Lp(a)� Niskie stężenie HDL-C

⇩Lp(a)⇧HDL-C

STATYNY i ……………..

Nowe leki hipolipemizujące

Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:2146-2157

� EvolokumabGAUSS, RUTHERFORD, LAPLACE, MENDEL

� AlirokumabODDYSSEY II COMBO, ODYSSEY FHI i FHI

Grupy docelowe pacjentów z:

� 1.bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których pomimo optymalnej terapii statyną nie udaje osiągnąć docelowych wartości LDL-C2.heFH leczonych najwyższą tolerowaną dawką � 2.heFH leczonych najwyższą tolerowaną dawką statyny i LDL-C≥100mg/dl

� 3.nietolerancją statyn� 4.podwyższonym stężeniem Lp(a)

Clinical update: European Heart Journal (2014) 35, 2146–2157

Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights andguidance for clinicians to improve detection and clinicalmanagement. A position paper from the Consensus Panel onFamilial Hypercholesterolaemia of the EuropeanFamilial Hypercholesterolaemia of the EuropeanAtherosclerosis Society

Marina Cuchel*, Eric Bruckert, Henry N. Ginsberg, Frederick J. Raal, Raul D. Santos, Robert A. Hegele, Jan Albert Kuivenhoven, Børge G. Nordestgaard, Olivier S. Descamps, Elisabeth Steinhagen-Thiessen, Anne Tybjærg-Hansen, GeraldF.Watts,MaurizioAverna,CatherineBoileau,JanBore ´n,AlbericoL.Catapano, JoepC.Defesche,G.KeesHovingh,SteveE.Humphries,PetriT.Kovanen,LuisMasana, Pa¨ivi Pajukanta, Klaus G. Parhofer, Kausik K. Ray, Anton F. H. Stalenhoef, Erik Stroes, Marja-Riitta Taskinen, Albert Wiegman, Olov Wiklund, and M. John Chapman, for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia

Algorytm postępowania w homozygotycznej hipercholesterolemii

Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:2146-2157

� ⇩LDL-C, ⇩ Lp(a)� Efekt krótkotrwały- 1x w tygodniu� Działania niepożądane:

hipotensjabóle brzuchanudnościnudnościhipokalcemianiedobór żelazareakcje alergiczne

� Bezpieczna w ciąży� hoFH- rozpocząć LDL-aferezy nie póżniej niż przed 8 r.ż.,

idealnie w 5 r.ż.

Terapia antysensowa

rybosom może odczytywać „sensowy“ łańcuch mRNA tylko w tym kierunku.antysensowy łańcuch ma charakter uzupełniający (komplementarny) do mRNA,blokuje odczyt „sensowego“ łańcucha.

Nowe leki hipolipemizujące

Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:2146-2157

Właściwości farmakokinetyczne mipomersenu

1.Objętość dystrybucji 48.3 L/kg2.Duże powinowactwo do wątroby i nerek3.Wiązanie z białkami- 85%4.T1/2- 30 dni5.Wydalanie przez nerki minimalne przez pierwsze 24 h

1/2

5.Wydalanie przez nerki minimalne przez pierwsze 24 h6.Brak niekorzystnych interakcji ze statynami i lekami metabolizowanymi przez P450

Yu RZ Biochem Pharmacol 2009Yu RZ Drug Metab Dispos 2007Yu RZ Clin Pharmacokinet 2009

� Badanie kontrolowane placebo� n=36 z hipercholesterolemią (TC<300)� Cel: bezpieczeństwo, skuteczność, farmakokinetyka

4 tyg. obserwacja leczenie kilkukrotnie podawanymi dawkami

� Działania niepożądane: zaczerwienienie w miejscu iniekcji � ↓ apoB o 50%

↓ LDL-C o 35%

pojedyncza dawka 1tydz. 2tydz. 3tydz. 4tydz.

50, 100, 200 lub 400mg i.v. s.c. s.c. s.c.

Kastelein et al. Circulation 2006,114

Badanie Pacjenci Czas

tyg

Dawka

mg

Wyjściowy

LDL

mmol/l

apo-B LDL HDL TG Lp(a)

Akdim FAm.J.Cardiol. 2010

HeFHN=44

6050100200300

4.425.354.504.244.50

-1-10-8

-23*-33*

0-13-11-21*-34*

8-1-3-16

-1666

-23-22

-3-3-15-17-24300 4.50 -33* -34* 6 -22 -24

Raal FJLancet 2010

hoFHN=51 26

0200

10.411.4

-2.5-27*

-3.3-25*

3.915*

0.4-17*

-7.9-31*

Visser MEEur Heart J2012

nietolerancjastatynN=33 26

0200

6.36.3

-4.3-46*

-2.0-47*

-2.28.1

5.8-28*

0-27*

Badanie Pacjenci Czas

tyg

Dawka

mg

LDL

Raal FJLancet 2010 hoFH

N=5126 200 -25*⇩⇩⇩⇩2% - ⇩⇩⇩⇩82%

N=51

Visser MEEur Heart J2012

nietolerancjastatynN=33

26 200 -47*⇩⇩⇩⇩19% - ⇩⇩⇩⇩77%

ISTOTNE OBNIŻENIE MAŁYCH GĘSTYCH LDL o 56%

Apolipoprotein B Synthesis Inhibition With Mipomersen in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia

Clinical Perspective

by Evan A. Stein, Robert Dufour, Claude Gagne, Daniel Gaudet, Cara East, Joanne M. Donovan, Wai Chin, Diane L. Tribble, and Mary McGowan

BADANIE III FAZY, RANDOMIZOWANE, Z ZASTOSOWANIEM PODWÓJNIE ŚLEPEJ PRÓBY , PLACEBO

CirculationVolume 126(19):2283-2292

November 6, 2012

.

PODWÓJNIE ŚLEPEJ PRÓBY , PLACEBO

Plan badania

Stein E A et al. Circulation. 2012;126:2283-2292

WPŁYW TERAPII MIPOMERSENEM NA LDL-C, APO-B, Lp(a)

LDL -28%

Apo-B-26%

Stein E A et al. Circulation. 2012;126:2283-2292

-26%

Lp(a)- 21%

NIEBIESKI- PLACEBO, CZERWONY-MIPOMERSEN

Działania

niepożądane

Placebo

N=41

Mipomersen

N=83

Reakcje alergiczne w miejscu wstrzyknięcia

41.5% 92.8%

Objawy paragrypowe 31.7% 49.4%

Nudności 14.6% 16.9%

Bóle głowy 17.1% 18.1%

Biegunki 12.2% 10.8%

Kaszel 4.9% 10.8%

Stein E A et al. Circulation 2012;126:2283-2292

Działania

niepożądane

Placebo

N=41

Mipomersen

N=83

ALT≥3 ULN 1 (2.4%) 12 (14.5%)

3 ULN ≥ALT<5 1 (2.4%) 9ULN

5ULN≥ ALT<10 ULN

0 2

ALT≥10ULN 0 1

Stein E A et al. Circulation 2012;126:2283-2292

Związek między wzrostem ALAT a zmianami apo-B

Stein E A et al. Circulation. 2012;126:2283-2292

.

Ocena zawartości tłuszczu w wątrobie w trakcie terapii mipomersenem

Stein E A et al. Circulation. 2012;126:2283-2292

Nowe leki hipolipemizujące

Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:2146-2157

Badanie K/M wiek CVD Dawka LDL-C Apo-B

Cuchel M NEJM 2007

3/3 18-40 2 1mg/kg/d -50%(16 tyg)

–55,6%

2007

Cuchel MLancet 2013

16/3 18-55 27 40mg/d -50%(56 tyg)-38%

(78 tyg)

-52%

Działanie niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowepodwyższone poziomy ALT, AST, gromadzenie tłuszczu w wątrobie (10-40%) gromadzenie tłuszczu w wątrobie (10-40%) zależnie od dawki, stłuszczenie wątroby

Niekorzystne interakcje lekowe

z inhibitorami cytochromu P450

Właściwości Lomitapid Mipomersen PCSK9

Postać Doustna Podskórnie co 1 tydzień Podskórnie co 14 dni lub 1x w miesiącu

Mechanizm działania MTP inhibitor Antysensowy oligonukleotyd,który hamuje syntezę apoB100

Przeciwciało dla PCSK9

LDL-C przy stosowaniu statyny

↓ 40-50% ↓ 25% ↓50%

Monitorowane zdarzeń niepożądanych

Enzymy wątrobowe Enzymy wątrobowe Brak danychniepożądanych

Ważne aspekty w monitorowaniu bezpieczeństwa

HepatotoksycznośćInterakcje lekowe

HepatotoksycznośćOdczyny w miejscu iniekcjiObjawy paragrypowe

Przeciwciała

Rejestracja Leczenie hoFHpowyżej 18 r.ż,FDA, EMA

Leczenie hoFH powyżej12r.ż.FDA

Brak rejestracji

koszty $300 000/pacjent/rok $ 300 000/pacjent/rok Brak danych

Skuteczność skojarzonego leczenia hipolipemizującegow homozygotycznej rodzinnej hypercholesterolemii

Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:2146-2157.