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Manual deGinecologiaEndócrina

Edição 2015

FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endócrina

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MANUAL DE GINECOLOGIA ENDÓCRINA

Diretoria Administrativa:Vera Lúcia Mota da Fonseca

Vice-Presidente Região Norte:Júlio Eduardo Gomes Pereira

Vice-Presidente Região Nordeste:Olímpio Barbosa de Moraes Filho

Vice-PresidenteRegiãoCentro-Oeste:Paulo Roberto Dutra Leão

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Diretor Científico:Nilson Roberto de Melo

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Assessora da Diretoria:Hitomi Miura Nakagawa

Diretor de Defesa e Valorização Profissional:Hélcio Bertolozzi Soares

DIRETORIAPresidente:

Etelvino de Souza Trindade


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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)Preparada pela Biblioteca da

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

Baracat, Edmund Chada Manual de Ginecologia Endócrina / Edmund Chada Baracat. — São Paulo: Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO), 2015.

ISBN 978-85-64319-37-0 1.Ginecologia 2.Endocrinologia 3.Distúrbios menstruais 4.Anovulação 5.Estrogênios 6.Hiperprolactinemia

NLM WP505


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COMISSÃO NACIONAL ESPECIALIZADA EM GINECOLOGIA ENDÓCRINA

Presidente:Edmund Chada Baracat (SP)

Vice Presidente:Sebastião Freitas de Medeiros (MT)

Secretário:José Maria Soares Junior (SP)

Membros:Alexandre Guilherme Zabeu Rossi (SP)

Anaglória Pontes (SP)Cristina Laguna Benetti Pinto (SP)Gustavo Arantes Rosa Maciel (SP)

José Arnaldo de Souza Ferreira (SP)José Gomes Batista (PB)

Jules White Souza (ES)Iuri Donati Telles de Souza (SE)Marcos Felipe Silva de Sá (SP)

Mario Gaspare Giordano (RJ)Mario Vicente Giordano (RJ)

Mauri José Piazza (PR)Ricardo Mello Marinho (MG)

Técia Maria de Oliveira Maranhão (RN)

MANUAL DE GINECOLOGIA ENDÓCRINA


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Índice

CAPITULO 1 - Fisiologia do ciclo menstrual. 1. Eixo hipotálamo hipófise-ovariano .................................................. 08

CAPÍTULO 2 - Fisiologia do ciclo menstrual. 2. Foliculogênese, ovulação, função lútea ......................................... 15

CAPÍTULO 3 - Insuficiência Lútea ............................................................................... 22

CAPÍTULO 4 - Hiperprolactinemia ............................................................................... 31

CAPÍTULO 5 - Hirsutismo e hiperandrogenismo ........................................................ 40

CAPÍTULO 6 - Síndrome dos Ovários Policísticos ...................................................... 47

CAPÍTULO 7 - Amenorreias .......................................................................................... 58

CAPITULO 8 - Sangramento uterino disfuncional ...................................................... 69

CAPITULO 9 - Falência Ovariana Prematura .............................................................. 80

CAPITULO 10 - Deficiência enzimática da suprarrenal de Início Tardio ..................... 87

CAPITULO 11 - Obesidade e Reprodução ..................................................................... 93


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INTRODUÇÃO

O eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HHO), funcionalmente, envolve neurônios do hipotálamo médio basal, gonadotropos hipofisários e células teca-granulosas da unidade folicular ovariana. As gonadotrofinas sofrem variações qualitativas e quantitativas específicas em resposta às ações exercidas pelo hipotálamo, pela hipófise, pelos esteroides ovarianos e moduladores locais parácrinos, autócrinos e intrácrinos. Numa visão unicista, as modificações endócrinas deste eixo podem resultar diretamente em alterações clínicas: insuficiência folicular, insuficiência lútea, anovulação, alterações menstruais, infertilidade e hiperandrogenismo.

HIPOTÁLAMO

O hipotálamo é parte do diencéfalo, assoalho e parte das paredes laterais do terceiro ventrículo. Limita-se anteriormente pelo quiasma óptico e lâmina terminalis, atrás pelos corpos mamilares, internamente pelo terceiro ventrículo, em cima pelo sulco hipotalâmico e externamente pelo subtálamo (Figura 1). Estruturalmente, é organizado nas regiões anteriores, tuberal e posterior, sendo cada uma delas compostas das áreas medial e lateral (Tabela 1). A área hipotalâmica lateral assegura a comunicação com o restante do cérebro. As áreas medial e anterior tem comunicações com o hipotálamo e a hipófise, via diferentes núcleos neuronais.

CAPITULO 1

Fisiologia do ciclo menstrual.1. Eixo hipotálamo-hipófise-ovariano

Região anterior Área medial: 1. núcleo préótico medial2. núcleo supraótico3. núcleo paraventricular4. núcleo hipotalâmico anterior 5. núcleo supra quiasmático

Área lateral: 6. núcleo préótico lateral7. núcleo lateral8. núcleo supraótico (parte)

Região tuberal Área medial: 1. núcleo hipotalâmico dorsomedial (DM)2. núcleo ventromedial (VM)3. núcleo arqueado

Área lateral: 4. núcleo lateral5. núcleo tuberal lateral

Região posterior Área medial: 1. núcleo mamilar (parte dos corpos mamilares, MB). 2. núcleo posterior (PN)

Área lateral: 3. núcleo lateral

TABELA 1 - Núcleos hipotalâmicos


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Células neurais peptidérgicas hipotalâmicas sintetizam e secretam peptídeos neuro-hormonais. Cerca de 800-3000 neurônios, capazes de sintetizar o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), estão distribuídos na área hipofisiotrópica, pré-ótica medial, núcleo intersticial da estria terminal do hipotálamo anterior, núcleo arqueado e núcleos adjacentes periventriculares do hipotálamo médio basal. Estes neurônios constituem o pulso gerador de GnRH e são conectados entre si ou a outros neurônios dentro e fora do hipotálamo. Receptores para os aminoácidos aspartato e ácidos gama aminobutírico A e B (GABA), kisspeptina e esteroides sexuais são expressos neste conjunto neuronal. Todos estes elementos exercem funções autócrinas e parácrinas na secreção de GnRH. A secreção pulsátil do GnRH está ainda associada à existência de atividade elétrica episódica espontânea no hipotálamo1,2. Após sua síntese, o GnRH é transportado, via axônio, até a porção terminal da eminência média e, daí, é secretado na rede venosa capilar do sistema porta que banha a hipófise anterior.

O sistema neural adrenérgico do tronco cerebral projeta-se diretamente aos neurônios GnRH e GABA, sendo que a noradrenalina tanto estimula o sistema GnRH quando atua diretamente, como inibe-o pela via neurônios GABA. Os neurônios com receptores para a kisspeptina, localizados no núcleo arqueado, têm função atenuada pelos estrogênios (retroalimentação negativa) e aqueles localizados nos núcleos periventriculares anteroventral, têm função amplificada pelos estrogênios (retroalimentação positiva)3,4 (Figura 2). A dopamina, neurotransmissor dopaminérgico, inibe a síntese e/ou liberação do GnRH na eminência média e circulação porta hipofisária Noradrenalina, kisspeptina, acetilcolina e GABA, atuam como neurotransmissores

Figura 1 - Estrutura do hipotálamo. Limites anatômicos.


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excitatórios na modulação da liberação de GnRH. Dopamina, serotonina, endorfinas e melatonina inibem a liberação deste peptídeo5. O sistema opiodérgico, cujos neurônios estão localizados nos núcleos supraótico e paraventricular inibe o sistema GnRH. As ações dos esteroides sexuais nos neurônios-GnRH são intermediadas principalmente pelos neurônios GABA e kisspeptina3 mas a identificação recente de receptores esteroides nos próprios neurônios-GnRH sugere possível ação direta.

No hipotálamo, a ação estrogênica depende da dose e tempo de ação. Em qualquer concentração, inibe a liberação de GnRH, porém quando seus níveis ultrapassam a 200 pg/ml e serem mantidos neste patamar por um período mínimo de 50 horas6 podem exercer retroalimentação positiva. A progesterona, em qualquer concentração, atua inibindo a secreção de GnRH, por alterar a sua pulsatilidade. Os androgênios exercem ação negativa nos neuronais secretores de GnRH, sendo relevante a redução de testosterona em 5α-didrotestosterone7.

HIPÓFISE

A hipófise ou glândula pituitária está localizada na fossa hipofisária do osso esfenóide, a sela túrcica. Comunica-se com o hipotálamo pela haste hipofisária. Estruturalmente, é formada pela hipófise anterior ou adeno-hipófise, de

Figura 2 - Regulação da secreção de GnRH no sistema neuronal hipotalâmico. DA(dopamina), NE (noradrenalina), KP (kisspeptina), NPV (núcleo paraventricular anteroventral), NA (núcleo arqueado), E (estradiol), + (estimulo), –(inibição).


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estrutura glandular e posterior ou neuro-hipófise, com aspecto de tecido nervoso8. Topograficamente, a hipófise relaciona-se por cima com o quiasma óptico e por baixo com o seio intercavernoso e parte do teto do seio esfenoidal. Lateralmente, faz contato com os seios cavernosos e os as estruturas neles contidas. A neuro-hipófise contém fibras nervosas amielínicas e axônios de neurônios hipotalâmicos secretores que conduzem e promovem ali a secreção de ocitocina e vasopressina. A adeno-hipófise libera seus produtos na corrente sanguínea através do sistema porta-hipofisário, sendo responsável pela produção das gonadotrofinas (FSH, LH), prolactina (PRL), hormônio estimulante da tireóide (TSH), hormônio de crescimento (GH) e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), em resposta a moduladores hipotalâmicos específicos.

Os gonadotropos, localizados basicamente nas regiões laterais da glândula, sofrem modulação do GnRH via circulação porta-hipofisária. Nesta célula, a molécula de GnRH liga-se a receptores específicos na membrana, induzindo a expressão de mRNA para a síntese das subunidades alfaglicoproteínas, ßLH e ßFSH (Figura 3). Estes receptores para o GnRH são regulados por muitos agentes como o próprio GnRH, esteroides sexuais, inibina, ativina e peptídeos da família dos fatores transformadores do crescimento9. A interação GnRH-receptor no gonadotropo altera o número dos receptores disponíveis e a própria sensibilidade do gonadotropo ao GnRH. Enquanto a exposição contínua ao GnRH dessensibiliza o gonadotropo, a exposição pulsátil previne a dessensibilização e aumenta a sensibilidade. Pulsos mais freqüentes de GnRH favorecem a secreção de LH e pulsos mais esparsos favorecem a secreção de FSH. Flutuações cíclicas na amplitude e frequência dos pulsos de GnRH, combinadas com mudanças locais na capacidade secretora do gonadotropo e níveis variáveis de esteroides sexuais, respondem pelo perfil de secreção das gonadotrofinas.

Figura 3 - Regulação da secreção de LH e FSH no gonadotropo pelo GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas), (+) estímulo, (–) inibição. (↓) baixa concentração. Veja detalhes no texto.


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Na hipófise, os esteroides gonadais modulam a resposta do gonadotropo ao GnRH. O estradiol estimula a síntese e o armazenamento das gonadotrofinas, mas impede a liberação destas glicoproteínas na circulação sistêmica, promovendo, então, o acúmulo destas moléculas no interior das células10. Atualmente, considera-se que o pico do LH na metade do ciclo menstrual possa constituir também uma resposta à ação direta do estradiol (retroalimentação positiva) sobre a hipófise anterior11. Embora o mecanismo dessa ação não seja totalmente conhecido, parece haver aumento na concentração dos receptores para o GnRH12. A progesterona imprime resposta bifásica, sendo capaz tanto de inibir como estimular a liberação de LH. Caso o gonadotropo tenha sido previamente exposto ao estradiol, e quando ainda em pequenas quantidades, favorece a síntese de FSH e LH. Em níveis maiores que 0,8-1,0 ng/ml, o estrogênio inibe a atividade do gonadotropo, e, em conjunto com a inibição os pulsos de GnRH em nível hipotalâmico, diminui a frequência dos pulsos de LH e FSH. A ação inibitória dos progestogênicos, marcante na secreção de LH, é mínima na síntese de FSH13. Os androgênios na hipófise, de modo geral, inibem a síntese de gonadotrofinas. Em resumo, como a secreção de FSH e LH pelo gonadotropo obedece aos pulsos de GnRH modulados pelos esteroides sexuais, a concentração das gonadotrofinas sofre variação segundo a fase do ciclo menstrual. Além da influência dos esteroides sexuais a secreção de FSH, mas não a de LH, sofre modulação dos peptídeos ovarianos ativina, inibina e folistatina14.

OVÁRIOS / OOGÊNESE

Os folículos ovarianos são formados a partir da interação entre as células germinativas que alcançam a crista gonadal e as células somáticas da crista. Pouco antes da 20ª semana de gestação encerra-se a formação de novos folículos, tendo início consumo gradual da população previamente formada. A velocidade de consumo folicular, modulada por mecanismos endócrinos, parácrinos e intrácrinos, não é a mesma nos diferentes períodos da vida. A mulher nasce com um número determinado de folículos nos dois ovários, diminuindo gradualmente este número por atresia e/ou recrutamento para ovulação. Dos cerca de 6-7 milhões de folículos existentes em cada ovário na 20ª semana de vida intra-uterina, o feto feminino nasce com 1 a 2 milhões; este período de vida intrauterino é marcado por uma perda rápida, na ordem de 50.000 folículos diariamente entre a 20ª semana e o nascimento. Do nascimento à puberdade, a velocidade de consumo folicular é atenuada a 300-500 folículos/dia, permitindo que a mulher inicie sua vida reprodutiva com uma população de 300.000-500.000 folículos. Nos anos reprodutivos, a mulher consome cerca de 1.000 folículos a cada ciclo ou 30 folículos diariamente15. De modo que numa mulher de 50 anos, com ciclos menstruais ainda regulares, cada ovário contém entre 2.500-4.000 folículos residuais já insensíveis às gonadotrofinas16. A função ovariana basal é contínua e os ovários têm sua própria atividade e regulação local. Nos anos reprodutivos, a resposta ovariana aos pulsos de LH e FSH ocorre de maneira variável em ciclos de aproximadamente 28 dias. Essa ciclicidade sobrepõe-se à atividade basal gonadotrofina-independente. Logo, hipotálamo e hipófise, via modificações


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nos níveis de LH e FSH, controlam e modulam apenas a etapa final do crescimento folicular. À medida que diminui a reserva folicular, os níveis basais de FSH se elevam. Os níveis basais de LH, relevantes na fase folicular tardia, permanecem mais estáveis e elevam-se tardiamente na vida reprodutiva, já no período pré-menopausa16. Após sua secreção o alvo para FSH é exclusivamente a célula da granulosa; já o LH, além das células da granulosa, têm múltiplos sítios-alvo, incluindo células da teça, estroma ovariano, células da granulosa do folículo periovulatório e vários tipos de células luteínicas .

LEITURA SUPLEMENTAR

1. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Neuroendocrinologia. In: Endocrinologia Ginecológica Clínica e Infertilidade. São Paulo. Ed Manole. p.59-102, 1991

2. Knobil E, Neill D. The menstrual cycle and its neuroendocrine control. In: The physiology of reproduction. Hotchkiss, J, Knobil, E. New York, Raven Press. p. 711-49, 1994.

3. Dungan HM, Clefton DK, Steiner RA. Microreview: kisspeptin neurons as central processors in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion. Endocrinology. 147(3):1154-8, 2006.

4. Halasz B, Kiss T, Molnar J. Regulation of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neuronal system: morphological aspects. J Steroid Biochem. 33(4B):663-8. 1989.

5. Mais V, Kazer RR, Cetel NS, Rivier J, Vale W, Yen SSC. The dependency of folliculogenesis and corpus luteum function on pulsatile gonadotropin secretion in cycling women using a gonadotropin-releasing hormone antagonist as a prove. J Clin Endocrinol Metabol. 62(6)1250- 63, 1986.

6. Fritz MA, Speroff L. The endocrinology of the menstrual cycle: The interaction of folliculogenesis and neuroendocrine mechanisms. Fertil Steril. 38(5): 509-35, 1982.

7. Stoffel-Wagner B. Neurosteroid biosynthesis in the human brain and its clinical implication. Ann N Y Acad Sci . 1007(1): 64-78, 2003.

8. Willin H D. The anterior pituitary. In Textbook of endocrinology. Wilson JD, Foster D W, Philadelphia. Ed Saunders. 568-75. 1991.

9. Blumenfeld Z, Ritter M. Inhibin, activin, and follistatin in human fetal pituitary and gonadal physiology. Ann N Y Acad Sci. 943:34-48, 2001.

10. Menon M, Peegel H, Katta V. Estradiol potentiation of gonadotropin releasing hormone responsiveness in the anterior pituitary is mediated by an increase in gonadotropin-releasing hormone receptors. Am J Obstet Gynecol. 151(4):534-9, 1985.

11. Mahesh VB, Brann DW. Neuroendocrine mechanism underlying the control of gonadotropin secretion by steroids. Steroids. 63(5-6):252-6, 1998.

12. Adams TE, Norman RL, Spies HG. Gonadotropin-releasing hormone receptor binding and


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pituitary responsiveness in estradiol-primed monkeys. Science. 213(4514):1388-90, 1981.

13. Martini L. Androgen metabolism in the brain and in the anterior pituitary: relevance for the control of sex differentiation, sex behavior and gonadotropin secretion. Mat Med Pol. 12(1-2): 80-4, 1980.

14. Bilezikijian LM, Blount AL, Leal AM, Donaldson CJ, Fischer WH, Vale WW.Autocrine paracrine regulation of pituitary function by activin, inhibin, and follistatin. Mol Cell Endocrinol. 225(1- 2):29-36, 2004.

15. De Medeiros SF, Yamamoto MM. Mecanismos do consumo folicular ovariano. Reprod Clim. 13(1):18-27, 1998.

16. De Medeiros SF, Yamamoto MM. Modificações dos níveis de gonadotrofinas durante a vida reprodutiva. Rev Bras Gynecol Obstet. 29(1):48-55, 2007.


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INTRODUÇÃO

A produção hormonal ovariana é dependente de duas estruturas distintas, atuando em diferentes fases do ciclo: o folículo, que sintetiza estrogênios a partir de precursores androgênicos (testosterona e androstenediona), na fase pré-ovulatória, e o corpo lúteo, que se forma no ponto da eclosão ovular, que fabrica estrogênios e progesterona a partir do colesterol. Portanto, para o correto funcionamento é indispensável a adequada maturação do folículo que resulte em ovulação e consequente formação do corpo lúteo. Os hormônios ovarianos lançados na circulação agem em diferentes níveis do organismo feminino, do cérebro à pele, mas têm a sua principal atuação no trato genital e nas mamas: os estrogênios propiciam o desenvolvimento das estruturas uterinas, da vagina, da vulva e dos ductos mamários, enquanto a progesterona exerce uma ação trófica nos alvéolos mamários e estimulam as alterações secretórias do endométrio, indispensáveis à implantação do ovo, além de inibir a contratilidade uterina, ação necessária à manutenção da integridade gestacional. Quando a gravidez não acontece, os níveis de estrogênios e de progesterona caem, devido à atresia do corpo lúteo, ocasionando a perda menstrual.

A regulação do ciclo ovariano depende da complexa interação entre os diferentes níveis de estímulo e controle da produção das gonadotrofinas e dos esteroides¹,². O hormônio folículo-estimulante (FSH), como descreve o seu nome, propicia a maturação folicular e a produção de estradiol e receptores de LH no folículo. O hormônio luteinizante (LH) desencadeia a ovulação e estimula a síntese de precursores androgênicos pelas células tecais e de progesterona e estradiol pelo corpo lúteo. A prolactina, (PRL), é produzida pela hipófise em quantidade controlada pela dopamina sintetizada no cérebro e, em níveis fisiológicos, estimula a mama e a lactação, a síntese de esteroides pelo corpo lúteo e de testosterona pelo testículo. Quando aumentada, atua negativamente no retrocontrole de alça curta, na maturação do folículo e na fabricação de hormônios no corpo lúteo.

FISIOLOGIA OVARIANA

No ovário, as funções endócrina e reprodutiva estão intimamente ligadas, pois a produção hormonal é dependente da maturação folicular, da qual decorre a ovulação, ao tempo em que a implantação do ovo depende da correta atuação do estradiol e da progesterona sobre o endométrio.

CAPITULO 2Fisiologia do ciclo menstrual.2. Foliculogênese, ovulação, função lútea


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Foliculogênese. As gonadotrofinas hipofisárias, produzidas de forma cíclica, induzem, a cada ciclo, o crescimento de um grupo de folículos, responsáveis pela fabricação de estrogênios na primeira fase do ciclo, um dos quais, denominado folículo dominante ou de Graaf, romper-se-á no meio do ciclo. Além dos hormônios, fatores parácrinos e autócrinos que ainda estão sendo identificados contribuem para a regulação deste processo³. Além dos hormônios esteroides, compostos peptídicos são fabricados pelos folículos ovarianos, a partir de diferentes estruturas celulares.

• Precursores androgênicos secretados pelas células da teca: Testosterona e androstenediona • Hormônios estrogênicos fabricados nas células da granulosa e no corpo lúteo: Estradiol, estrona e progesterona• Hormônios polipeptídicos: Relaxina, inibina e ativina

Os estrogênios ovarianos - estradiol e estrona - são produzidos pelo mecanismo conhecido como “das duas células”:

1. LH estimula a produção de androgênios na teca a partir do colesterol.

2. Precursores androgênicos penetram na granulosa por difusão passiva. Uma parte é lançada na corrente sanguínea e constitui a fração de androgênios circulantes de origem ovariana.

3. FSH induz a aromatização dos androgênios em estrogênios.

4. Estrogênios entram na circulação. Uma parcela é secretada diretamente no líquido folicular (Figura 1).

LH

Receptorde LH Colesterol

ATP AMPC

Androgênios

Androgênios Estrogênios

AromataseATP AMPC

Receptorde LH

FSH

Células da Granulosa

Liquido Folicular

Células da Teca

Figura 1 - Produção hormonal no folículo ovariano.


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Ovulação. A complexidade da ovulação impossibilita que sejam aqui registrados todos os ventos que acontecem durante o seu curso. Descreveremos a seguir, de forma sucinta, os mais importantes passos desse processo:

• Na fase pré-menstrual, em decorrência do aumento da freqüência de pulsos do GnRH, taxas crescentes de FSH iniciam o recrutamento dos folículos primordiais, cada um contendo um oócito parado na fase diplótena da primeira prófase meiótica, que se desenvolverão no próximo ciclo, um dos quais alcançará o estágio ovulatório, chamado de folículo dominante.

• Concentrações séricas de inibina B são máximas nesta fase. Há também um rápido aumento na frequência pulsátil da liberação de GnRH, que sobe de um pulso a cada quatro horas na fase lútea tardia para um pulso a cada 90 minutos na fase folicular precoce.

• Os folículos em crescimento, muitos dos quais atingem o estágio antral, aceleram a síntese de estrogênios que auxiliam o FSH na fabricação de seus próprios receptores.

• Estradiol elevado, atuando em conjugação com inibina A, deprime as concentrações de FSH e de LH, assim como a amplitude dos pulsos de LH. O LH ativa a síntese de androgênios na teca e inicia a luteinização e a produção de progesterona na camada granulosa.

• Ao mesmo tempo o gerador hipotalâmico acelera os pulsos de GnRH para uma freqüência média de um por hora, provavelmente devido à retroalimentação negativa da progesterona remanescente do ciclo anterior.

• Na pré-ovulação, os níveis de estradiol e inibina A aumentam diariamente, causando a diminuição das concentrações de FSH e LH pelo mecanismo de retro-controle negativo. À medida que o folículo dominante é selecionado, aumenta a fabricação de receptores de LH no folículo e a secreção ovariana de fatores de crescimento intra-uterinos, como o fator de crescimento semelhante a insulina (IGF-1). O folículo dominante cresce cerca de 2mm por dia, até alcançar o tamanho de 22 a 26mm, enquanto os demais param de crescer e sofrem atresia. Os níveis de androgênios locais e periféricos, provenientes dos folículos em crescimento, aumentam.

• Nesta fase, a frequência dos pulsos de LH continua em torno de um por hora, mas a amplitude aumenta acentuadamente. A concentração de estradiol se eleva continuamente ate atingir um pico no dia anterior à ovulação, quando detona a “onda” de LH, que aumenta cerca de 10 vezes. Outros fatores ovarianos parecem contribuir para o pico de LH. Elevação pré-ovulatória de progesterona facilita a ação de retro-controle positivo dos estrogênios e induz FSH máximo no meio do ciclo.


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• O surto de LH induz o término da divisão de redução do oócito contido no folículo dominante e condiciona a fabricação de ativador do plasminogênio e de outras citocinas envolvidas na ovulação. Prossegue a luteinização da granulosa e a produção de progesterona e de prostaglandinas.

• Progesterona aumenta a atividade das enzimas proteolíticas responsáveis pela digestão e ruptura da parede folicular,

• Elevação de FSH libera o oócito das fixações foliculares e assegura a produção de receptores de LH necessários para assegurar uma fase lútea adequada.

• A ruptura do folículo acontece 36 horas após os surto de LH. A ovulação é seguida da queda nas taxas de estradiol, pela perda do grande promotor da sua produção, o folículo dominante.4 (Figura 2)

A determinação da data e da real ocorrência da ovulação depende do manejo de exames precisos, que podem ser em pregados isoladamente, mas apresentam maior efetividade quando usados em conjuntos de dois ou mais procedimentos, como os abaixo citados:

• Escore do muco cervical: filância e cristalização• Curva de temperatura basal• Estradiol plasmático seriado• Ultrassonografia transvaginal seriada• Progesterona plasmática na segunda fase do ciclo• Histologia do endométrio na segunda fase do ciclo

Endométrio

Estrogênio Progesterona

Folículo Corpo lúteo

Retrocontrolede alça longa Regulação

intra-ovariana

Ovário

FSH e LH PRL

Hipófise

Figura 2 - Regulação normal do ovário.


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Figura 3 - Diferenciação do endométrio sob a influência dos hormônios ovarianos.

Corpo lúteo. Imediatamente após a ovulação as células da granulosa aumentam de tamanho e são transformadas em células lúteas, que produzem estradiol e progesterona.

Esses esteroides controlam a sua própria produção por um sistema regulatório intra-ovariano e pela interação com o hipotálamo e a hipófise, através da retro-ação de alça longa. A prolactina, em condições normais, não exerce efeitos positivos no folículo e no corpo lúteo.

• Estradiol e progesterona voltam a crescer com o aumento da secreção do corpo lúteo, situação que se mantém até a regressão da estrutura, caso a fecundação não ocorra. Inibina A também é produzida pelo corpo lúteo e sua concentração sérica máxima é encontrada na fase lútea média.

• Progesterona atinge taxas máximas cerca de oito dias após a ovulação e, além das ações sistêmicas, age no próprio ovário, impedindo o crescimento de novos folículos. Progesterona sinaliza o gerador hipotalâmico a diminuir a frequência dos pulsos de LH, que se espaçam progressivamente até o ritmo de um pulso a cada quatro horas na fase lútea tardia.

• Queda gradativa da secreção de LH resulta na diminuição da produção de estradiol e progesterona pelo corpo lúteo na ausência de gestação. A involução do corpo lúteo completa-se em torno de 14 dias depois da ovulação, quando a menstruação ocorre.

• A baixa de estradiol e progesterona libera o eixo do retro-controle negativo e a liberação de FSH estimula a síntese de estradiol antes mesmo do início da menstruação.

CICLO ENDOMETRIAL

Em condições normais, em um ciclo ovulatório, o endométrio é estimulado em seqüência pelo estradiol e pela progesterona secretados no ovário. (Figura 3).


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Na fase folicular do ciclo, que começa com o início da menstruação e termina no dia do pico de LH, sob a influência do estradiol e dos fatores de crescimento (vásculo-endotelial, epidérmico, IGFs), o endométrio se regenera de forma bastante rápida, recobrindo inicialmente os cotos dos vasos abertos durante o sangramento menstrual e atingindo a espessura máxima em torno da ovulação. É a fase proliferativa, caracterizada por divisão celular intensa, pelo crescimento e aumento de calibre dos vasos e das glândulas, que se tornam bastante tortuosas, e pela presença de pequenas quantidades de secreção na luz das glândulas. Nela ocorre uma extensa formação de receptores de progesterona, indispensável para a atuação desse hormônio na fase seguinte.

Após a ovulação, na fase lútea do ciclo, que se estende do dia do pico de LH até o início da próxima menstruação, a progesterona condiciona o aumento do comprimento e da tortuosidade das glândulas e dos vasos espiralados, que se acompanham do incremento na secreção glandular, constituindo a fase secretora. A mucosa não mais aumenta, devido à cessação das mitoses, pelo contrário, começa a sofrer compactação, que atinge o acme no pré-menstruo.

Além dos esteroides ovarianos, o crescimento e funcionamento do endométrio são regulados por diversos fatores, endógenos e exógenos, o que explica a diferença de comportamentos da mucosa em situações semelhantes, a razão por que algumas mulheres em uso de estrogênios desenvolvem hiperplasia endometrial, enquanto outras não o fazem. Entre eles, destacamos as enzimas endometriais, os fatores reguladores da proliferação, as prostaglandinas e a relaxina.

Avaliação endometrial. A camada basal, formada por células estromais recobertas por células epiteliais, é delgada, abriga glândulas curtas e é irrigada pelas artérias retas. É a partir dela que o endométrio se reconstitui a cada ciclo. A camada funcional, constituída de células epiteliais colunares, ciliadas e ricas em glicogênio, glândulas tortuosas e vasos espiralados, tem sua estrutura celular, glandular e vascular modificada em diferentes fases do ciclo menstrual com tamanha precisão que possibilita ao histologista “datar” o endométrio, ou seja, determinar o dia do ciclo em que a mulher se encontra.5 As variações endometriais podem ser também observadas com a ultrassonografia. Partindo de um aspecto indistinto durante a menstruação, ele aparece ao ultrassom, tão logo cessa o fluxo, como uma linha. Uma semana depois apresenta-se já mais espesso, com aumento do número de glândulas e formação de um padrão de “faixa tripla”. A contínua elevação do estradiol provoca o gradual aumento da espessura do endométrio, das glândulas e da proliferação vascular, que pode ser observada pela Dopplervelocimetria, atingindo o máximo imediatamente antes do pico de LH. Uma vez ocorrida a ovulação, a produção crescente de progesterona provoca profundas mudanças na mucosa endometrial, caracterizada por cessação das mitoses e reorganização das glândulas: a imagem de “faixa tripla” desaparece e o endométrio torna-se uniformemente claro. Na fase luteal tardia, o decréscimo da síntese de estradiol e de progesterona resulta na compactação da mucosa, na diminuição acentuada da vascularização e início da desagregação endometrial, que prossegue até o início do fluxo menstrual 6.


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LEITURA SUPLEMENTAR

1. Filicori, M, Santoro, N, Merriam, GR, Crowley, WF Jr. Characterization of the physiological pattern of episodic gonadotropin secretion throughout the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:1136-42.

2. Hall, JE, Schoenfeld, DA, Martin, KA, Crowley, WF Jr. Hypothalamic gonadotropin releasing hormone secretion and follicle-stimulating hormone dynamics during the luteal-follicular transition. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:600-11.

3. Gougeon, A. Dynamics of human follicular growth: A morphologic perspective.In: The Ovary. Adashi, EY, Leung, PCK (Eds), Raven Press, New York, 1993, p.21-27.

4. Tsafriri, A, Chun, SY, Reich, R. Follicular rupture and ovulation. In: The Ovary, Adashi, EY, Leung, PCK (Eds), Raven Press, New York, 1993, p. 227-31.

5. Noyes, RW, Hertig, AT, Rock, J. Dating the endometrial biopsy. Fertil Steril 1950; 1:3-6.

6. Fleischer, AC, Kalemeris, GC, Entman, SS. Sonographic depiction of the endometrium during normal cycles. Ultrasound Med Biol 1985; 12:271-9.


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CONCEITO / IMPORTÂNCIA / PREVALÊNCIA

A fase lútea é o período compreendido entre a ovulação e o início da gravidez ou do fluxo menstrual. O corpo lúteo (CL) segrega diversos hormônios e, fundamentalmente, a progesterona (P) e os estrogênios (E). Após a implantação, o blastocisto segrega gonadotrofina coriônica humana (hCG) e a função desta gonadotrofina é manter o corpo lúteo com a produção dos esteroides. Depreende-se a importância de uma função normal do corpo lúteo para a manutenção da gravidez. Experimentos clássicos, mostraram que a remoção do corpo lúteo nos primórdios da gravidez era acompanhada invariavelmente por abortamentos. Fundamental, pois, a importância da P e dos estrogênios segregados pelo CL. A progesterona atua no endométrio acoplando-se a receptores específicos induzidos pelo 17β estradiol. Na fase lútea do ciclo menstrual o CL é a única fonte produtora de progesterona e esta atividade perdura até que o trofoblasto inicie a atividade de secreção1.

A secreção cíclica de E de P induz modificações morfológicas e fisiológicas no endométrio facultando produção de inúmeras substâncias endometriais. Este preparo endometrial propicia o que foi denominado “janela de implantação” (cinco a 10 dias após o pico de secreção de LH) propiciando endométrio adequado para a implantação e início da gravidez. Estas modificações não ocorrem se a produção de P é inadequada. A insuficiência lútea (IL) é caracterizada por ovulações imperfeitas e, consequentemente, corpo lúteo de má qualidade com preparo inadequado do endométrio seja para a nidação seja para o desenvolvimento do embrião. A incidência de IL em ciclos naturais com ovulações e em mulheres sem infertilidade é estimada em 8%2. Contudo, em ciclos induzidos para fertilização “in vitro” (FIV), a IL está presente em praticamente todas as pacientes3.

ETIOPATOGENIA

Diversas condições patológicas podem estar associadas à IL. Excluídas as causas de anovulação crônica (invariavelmente associadas com amenorreias ou oligomenorreias) enunciamos algumas condições determinantes de IL.

Causas centrais • Hiperprolactinemias• Estados crônicos de depressão, estresse com síntese inadequada de

gonadotrofinas• Exercícios físicos intensos

CAPITULO 3Insuficiência Lútea


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Causas ovarianas.• Fase folicular encurtada• Ciclos ovulatórios induzidos para a FIV

De acordo com Tavaniotou et al., 20014, na FIV os níveis de LH estão muito reduzidos após injeção de hCG e permanecem baixos em toda a fase lútea. Também em ciclos induzidos, com crescimento multifolicular, “endométrios avançados” apareceram em aproximadamente 50% dos casos, consequentes à depleção das células da granulosa5.

Nos ciclos em que se realiza a FIV a IL está relacionada com níveis suprafisiológicos de esteroides advindos do maior número de folículos e corpos lúteos aparecendo prematuramente e deprimindo os níveis de LH. Estudos mostraram a necessidade de serem mantidos os níveis de LH para o bom preparo endometrial. Estes níveis deprimidos de LH, como consequência, causam luteólise prematura6. Estes níveis baixos de LH foram verificados após uso de GnRH, agonista ou antagonista para induções de ovulação em ciclos de FIV.

Depreende-se a importância da suplementação de P para o bom preparo endometrial. A progesterona, também, promove vasodilatação e a “quiescência” da musculatura uterina induzida pelo óxido nítrico sintetizado pela decídua. A contratilidade uterina inadequada poderá favorecer gravidezes ectópicas, abortamentos, sangramentos retrográdos com dismenorréia e endometriose3.

CAUSAS ENDOMETRIAIS

Os níveis circulatórios fisiológicos de P são importantes para produção de endométrios favoráveis à implantação. Alguns autores7,8 mostraram correlação significativa entre níveis baixos de P e endométrios defasados com maior número de abortamentos. Contudo, nem sempre níveis circulatórios adequados se correlacionam com endométrios favoráveis. Por quê? Em situações peculiares o desenvolvimento endometrial inadequado poderá ser secundário a defeitos nos receptores de P. Sabedores de que os receptores de P são induzidos pelo 17β estradiol na fase folicular, uma primeira fase defectiva não propiciará surgimento fisiológico de receptores de P. Depreende-se a importância de ciclos menstruais homogêneos, seja na fase folicular, seja na fase lútea9.

CAUSAS ENDÓCRINAS

Qualquer alteração endócrina poderá originar ciclos com IL. Na prática clínica as alterações tireoidianas e das suprarrenais são as mais incidentes.

CAUSAS IMUNOLÓGICAS

Em algumas situações o não reconhecimento materno dos antígenos fetais de origem paterna (cerca de 50%), conduzirá a abortamentos repetidos.


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É complexa a análise das ações do intrincado sistema imunológico materno aceitando ou rejeitando o embrião. São produzidas citocinas e outros elementos endometriais no curso da gestação. Estudos mostram que a citocina das células Th2 favorece a evolução normal da gestação ao passo que a citocina Th1 conduz a abortamento9.

A progesterona exerce ações relevantes mediando as ações do sistema imunológico materno. Niveis defectivos de P não criam “ambiente adequado” às ações favoráveis do sistema imunológico materno. Foi identificado um fator bloqueador induzido pela progesterona (PIBF) que exerce ação de controle do sistema imunológico materno10. Níveis baixos de PIBF não exercem ação protetora tornando-se inevitáveis as interrupções prematuras da prenhez.

DOENÇAS GERAIS

Qualquer comprometimento orgânico poderá originar ciclos ovulatórios defectivos. Pela frequência citamos a obesidade, o diabetes e as doenças debilitantes.

USO DE DROGAS

Não nos referimos às drogas ilícitas que certamente determinam disfunções ovulatórias. O uso crônico de qualquer substância poderá exercer retrocontrole inadequado no eixo hipotálamo-hipófise-gônada originando seja anovulações seja a IL. Pela frequência citamos o uso crônico de anti-inflamatórios, de antidepressivos e ansiolíticos, de fármacos hipotensores, entre outros.

EXTREMOS DA VIDA REPRODUTIVA

Na puberdade e na transição para menopausa há, invariavelmente, ovulações imperfeitas. Na puberdade, pela imaturidade de eixo hipotálamo-hipófise-gônada e na transição para menopausa pela depleção folicular. A idade materna é fator etiopatogênico, seja de anovulação, seja de IL, independente da história reprodutiva pregressa9.

INFERTILIDADE SEM CAUSA APARENTE

Nem sempre fica evidente o fator determinante da anovulação ou da IL. Excluídas todas as numerosas e possiveis causas, remanescerão alguns casos rotulados de infertilidade sem causa aparente.

DIAGNÓSTICO

As disfunções ovulatórias, de modo habitual, estão associadas com ciclos menstruais irregulares. Excluídas as causas clássicas de anovulação crônica, os ciclos com IL se associam comumente com polimenorreia, hipermenorreia e perdas sanguíneas


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esporádicas (“spotting”) no pré-mustruo, além, obviamente, de infertilidade. Como, pois, de modo prático e objetivo, detectarmos os ciclos com IL? Foram descritos diversos métodos de rastreio de ciclos ovulatórios. Estes mesmos métodos, corretamente interpretados, poderão ser usados para identificação de ciclos com IL.

CURVA TÉRMICA BASAL

O método foi descrito de há muito e, embora criticado pela baixa sensibilidade servirá, em mulheres motivadas, para detecção de ciclos normo-ovulatórios, anovulatórios ou com IL. Classicamente a ascenção térmica (0,2 ou mais décimos de temperatura) no meio do ciclo, e a manutenção destes níveis até próximos à menstruação subsequente poderá servir de rastreio diagnóstico. Deduzimos que, se a temperatura não se modificar, ou se elevar tardiamente, poderá estar presente a IL.

DOSAGENS HORMONAIS

Hoje, elas são imprescindíveis para rastreio de endocrinopatias, de ciclos ovulatórios, para controlar a indução da ovulação nos ciclos de FIV ou para rastrear eventual suspeita da síndrome de hiperestímulo ovariano, e, logicamente, para diagnóstico da IL. De modo prático, em mulheres sem indícios de endocrinopatias evidentes, a dosagem de FSH, LH e PRL (acreditamos até que a dosagem da insulina basal e da glicemia de jejum) sejam úteis na fase folicular inicial. Nesta fase os níveis circulatórios de FSH deverão ser levemente superiores aos de LH e a prolactina (PRL) não deverá exceder os 20 ng/ml. A insulina não deverá exceder os 15mU/ml e a relação glicose / insulina deverá ser inferior a 4,5 em jejum. Na fase lútea média é de fundamental importância a dosagem da P e, novamente, da prolactina plasmática.

Os autores divergem quanto aos níveis adequados de P. Analisando a literatura vemos que a maioria acredita que níveis inferiores a 10 ng/ml, na fase lútea média, não são compatíveis com bom corpo lúteo e bom preparo endometrial. Em estudo de meta-análise conduzido por Posaci et al (200011), ficou patente que a maioria dos autores preceituam que níveis adequados de P, na fase lútea média, deverão ser iguais ou superiores a 10 ng/ml. Também, nesta fase, os níveis de PRL não deverão exceder os 20 ng/ml.

Para alguns autores a dosagem do hormônio anti-mulleriano servirá de parâmetro para acompanhamento de boa resposta ovulatória em ciclos induzidos. Níveis baixos, na fase lútea média, não são indicativos de boa resposta ovulatória. O método, além de oneroso, não é de emprego habitual. Outros métodos são menos usuais na prática clínica. Entre outros, a dosagem da P na saliva, na fase lútea média, poderá, eventualmente, ser indicada.


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BIÓPSIA DO ENDOMÉTRIO

O estudo do endométrio poderá, também, ser empregado para pesquisa de ciclos ovulatórios adequados. Após o famoso e clássico estudo de Noyes et al., 195012, datando o endométrio em relação ao esperado dia da ovulação, muitos autores empregaram o método para rastrear a ovulação. A defasagem endometrial de dois ou mais dias em relação ao ciclo padrão indicaria endométrios inadequados.

Estudos recentes, porém, verificaram não ser fiel o “espelho endometrial” para diagnóstico de ciclos normo-ovulatórios ou com IL. Soma-se a isto o desconforto para coleta de fragmento endometrial na fase lútea média. Contudo, endométrios francamente incompatíveis com a fase lútea certamente indicarão endométrios defectivos.

ULTRASSONOGRAFIA SERIADA (USG)

Hoje é método indispensável para os ciclos de reprodução assistida (RA). Logicamente se à USG não forem detectados folículos com diâmetro adequado, na fase peri-ovulatória, se aparecerem múltiplos pequenos folículos não haverá indício de ciclos ovulatórios adequados. Servirá o método para rastreio diagnóstico da temida entidade clínica: a síndrome de hiperestímulo ovariano.

TRATAMENTO

Presentes distúrbios endócrinos possivelmente associados ou determinantes de IL a correção destes distúrbios será o passo inicial. Presente obesidade (ou magreza excessiva), hábitos de vida que possam influenciar negativamente o ciclo ovulatório (exercícios físicos excessivos , fumo, alcoolismo), estes deverão ser corrigidos. Diagnosticada a IL, diversos fármacos poderão ser recomendados para que surja adequado ciclo ovulatório. Se a ovulação está presente, mas defectiva, nada mais lógico do que usar a substância, fundamental, sintetizada pelo corpo lúteo na segunda metade do ciclo menstrual, a progesterona.

Será sempre necessária a suplementação de P presente a IL?

Em ciclos induzidos a suplementação de P está indicada. Erdem et al., 200913, em estudo bem conduzido, randomizado, placebo controlado (nível A) mostraram que em ciclos ovulatórios induzidos a suplementação de P mostrou resultados significativamente superiores de gravidez. Penzias, 200214, em revisão da literatura mostrou que a suplementação de P está sempre indicada em ciclos de RA. Após quatro semanas, quando os níveis de P eram iguais ou superiores a 60 ng/ml, a suplementação foi interrompida sem efeitos adversos (nível B). Szekeres-Bartho & Balash, 20089, em estudo de meta-análise não conseguiram evidenciar a superioridade no emprego da P em pacientes com abortamentos de repetição (nível A). Pritts, 200215, em revisão sistemática, mostrou ser necessária a suplementação de P ou de hCG para suporte da fase lútea em mulheres


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com tratamentos de RA. (nível A). Revisão sistemática da Cochrane, 200416 – nivel A, mostrou resultados superiores de gravidez quando a P foi administrada (via vaginal ou IM) em ciclos de RA empregando o GnRH agonista.

Em síntese, quando presentes níveis baixos de P na fase lútea média há vantagem no suporte da fase lútea. Quando os níveis de P forem ≥ 10 ng/ml a literatura não é acorde sobre a conveniência da suplementação. Contudo, diversos autores seguem a máxima filósofica, sempre muito útil: “indubio pro reo”. Em casos de ESCA, com níveis baixos de P, os efeitos favoráveis da administração do fármaco sempre foram superiores.

AÇÃO FISIOLÓGICA DA PROGESTERONA

A progesterona é o hormônio da gravidez. Ela prepara, adequadamente, o endométrio para a nidação exercendo ainda outros efeitos favoráveis de relaxamento da musculatura uterina e ações favoráveis sobre o sistema imunológico. O trabalho clássico de Csapo, 19741, mostrou que a retirada do corpo lúteo nos primórdios da gravidez era seguida, invariavelmente, pela perda da gestação.

TIPOS DE PROGESTERONA

Os progestagênios podem ser divididos em dois grandes grupos: progesterona natural e derivados sintéticos. Devido ao metabolismo hepático e intestinal, a progesterona natural é rapidamente inativada quando utilizada par via oral. As duas progesteronas mais utilizadas são a própria progesterona e a diidroprogesterona. Entre os derivados sintéticos, elaborados para melhorar a biodisponibilidade, há a 17 hidroxiprogesterona.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA PROGESTERONA

A progesterona poderá ser administrada pela via oral, vaginal ou parenteral (IM). Como visto a via oral não é a preferencial. De acordo com alguns autores Posaci et al, (200011) 300 mg de progesterona micronizada oral (Utrogestan® ou Evocanil®) teriam meia vida de cerca seis horas. Os mesmos 300 mg pela via vaginal, além da maior eficácia, teria meia vida de oito horas. Muito utilizado hoje o gel de progesterona via vaginal. Estudos realizados mostraram que 90 mg do gel (Crinone) teria meia vida de 24 hs. A P em comprimidos pela via vaginal, em doses de 200 a 600 mg/dia, têm os mesmos efeitos do gel a 8% (90 mg/dia). A administração parenteral de P oleosa (50 mg/dia) mostrou níveis suprafisiológicos de P circulante. Pela via vaginal os níveis séricos foram inferiores porém a concentração endometrial foi 30 vezes superior17.

Revisão sistemática da Cochrane16 mostrou resultados similares de gravidez com a administração de P seja pela via parenteral, seja via vaginal.


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Quando iniciar a administração de progesterona? Em ciclos naturais logo após identificada a ovulação à ultrassonografia (USG).

Em ciclos de RA diversos estudos mostraram resultados similares de gravidez quando a administração de P teve início no dia da injeção de hCG, no dia da captação do óvulo ou no dia da transferência embrionária3. Considerando, porém, o efeito uterolítico da P há indicação de se iniciar a administração do fármaco precocemente. Para Fatemi et al., 20073, em ciclos de RA seria no dia da trasferência embrionária.

Por quanto tempo deverá ser mantida a progesterona?Também neste tópico não há consenso. Alguns autores recomendam o uso até

que sejam detectados os batimentos cardiofetais. Para outros autores o uso deveria estender-se por todo o primeiro trimestre. Para Fatemi et al., 20073, a administração prolongada poderia favorecer retenção de abortos retidos.

Deve-se associar estrogênios?Alguns estudos mostraram resultados superiores de gravidez quando foram

associados E à P na fase lútea. Ghanem et al., 200918, realizaram estudo prospectivo para comprovação da vantagem de se associar E à P na fase lútea (nível B). Em ciclos com uso prévio de agonistas de GnRH e ICSI houve resultado significativamente superior de gravidez em confronto com o uso isolado de P ou de P associada com hCG. Contudo, Gelbaya et al., 200819 (metanálise – nível A) não mostraram superioridade na associação de E à P em ovulações induzidas para ICSI, pós-uso de GnRH agonista ou antagonista. Concluem, porém, que os estudos não definem ainda o tema. Também Kolibianakis et al., 200820, em estudo de metanálise (nível A) concluíram não haver vantagem na adição de estrogênios à progesterona para suplementação da fase lútea em ciclos de RA.

OUTRAS ASSOCIAÇÕES COM PROGESTERONA

Em diversos estudos, alguns autores em conjunto com a administração de associaram outros fármacos, na tentativa de elevar os índices de sucesso em RA. Urman et al., 200921, associaram heparina de baixo peso molecular à progesterona, com início no dia seguinte à captação ovular. Houve discreta elevação, não significativa, dos índices de nascidos vivos no grupo de estudo. O uso de aspirina (100 mg/dia) com a finalidade de tanto melhorar a circulação uterina quanto de inibir a contratilidade do miométrio também não mostrou ganho. Não há, contudo, uniformidade de pensamento3.

Em grupo seleto de pacientes com doenças auto-imunes, com abortamentos de repetição, há indícios de resultados superiores com esta associação.

EFEITOS ADVERSOS DA PROGESTERONA / PROGESTOGÊNIO

Alguns relatos isolados associaram o uso da hidroxiprogesterona com fendas palatinas, transposição dos grandes vasos e estenoses pulmonares. Posaci et al., 200011 analisaram os estudos e concluíram pela inexistência de efeitos teratogênicos com o


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uso de progestagênios comumente empregados no curso da gestação. A progesterona micronizada natural, via oral, é, provavelmente, a mais segura. Faltam estudos para melhor elucidação do tema.

GONADOTROFINAS

Corpo lúteo de boa qualidade é fundamental para o desenvolvimento da gestação22. Advoga-se o uso de hCG para suplementação da fase lútea11,3 verificaram resultados superiores de gravidez em confronto com o uso da P via vaginal. Contudo, muitos autores não verificaram superioridade de resultados quando usada a hCG para suplementação da fase lútea além de efeitos adversos como a síndrome de hiperestimulação ovariano.

OUTROS FÁRMACOS

Presentes as disfunções ovulatórias seguidas de corpo lúteo de má qualidade algumas outras drogas poderão ser recomendadas. Nas hiperprolactinemias disfuncionais o uso de bromocriptina ou cabergolina no curso de ciclo menstrual poderá melhorar a ovulação com obtenção de corpo lúteo saudável. Alguns autores sugerem que antagonistas opióides (naloxona) elevam a secreção de LH com melhora tanto da ovulação quanto do corpo lúteo na 2ª fase. Contudo, observações posteriores não mostraram superioridade e eficácia desta substância3.

LEITURA SUPLEMENTAR

1. Csapo AI, Pulkkinen MO, Kaibola HL.The relationship between timing of luteectomy and the incidence of complete abortions. Am J Obstet Gynecol 1974; 118: 985-9.

2. Rosemberg SM, Luciano AA, Riddick DH. The luteal phase defect: the relative frequency of and encouraging response to treatment with vaginal progesterone. Fertil Steril 1980; 34: 17-20.

3. Fatemi HM, Popovic-Torodovic B, Papanikolaou E, Donoso P, Devroey P. An update of luteal phase support in stimulated IVI cycles. Hum Reprod Update 2007; 13: 581-90.

4. Tavaniotou A, Albano C, Smitz J, Devroey P. Comparison of LH concentrations in the early and mid-luteal phase in IVF cycles after hMG alone or in association with GnRH antagonist Cetrorelix. Hum Reprod 2001; 16: 663-7.

5. Garcia JE, Acosta AA, Hsiu JG, Jones HWN. Advanced endometrial maturation after ovulation induction with human menopausal gonadotropin, human chorionic gonadotropin for in vitro fertilization. Fertil Steril 1984; 41: 31-5.

6. Duffy DM, Stewart DR, Stouffer RL. Titrating luteinizing hormone replacement to sustain the structure and function of the corpus luteum after gonadotropin releasing hormone antagonist treatment in rhesus monkeys. J Clin Endocrionl Metab 1999; 84: 342-9.


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7. Daya S, Ward S, Burrous E. Progesterone profiles in luteal phase defect cycles and outcome of progesterone treatment in patients with recurrent spontaneous abortions. Am J Obstet Gynecol 1988; 158: 225-32.

8. Babalioglu R, Varol FG, Ilban R, Yalcus G, Cizmeeloglu F. Progesterone profiles in luteal phase defects associated with recurrent spontaneous abortions. J Assist Reprod Genet 1996; 13: 306-9.

9. Szekeres-Bartho J, Balash J. Progesterone therapy for recurrent miscarriage. Hum Reprod Update 2008; 14: 27-35.

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12. Noyes RW, Hertig AT, Rock J. Dating the endometrial biopsy. Fertil Steril 1950; 1: 3-25.

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19. Gelbaya TA, Kyrgion M, Tsoumpou I, Nardo LG. The use of estradiol for luteal phase support in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycles: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2008; 90: 2116-25.

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21. Urman B, Ata B, Yakin K, Alatas C, Aksoy S, Mercan R, Balaban B. Luteal phase empirical low molecular weight heparin administration in patients with failed ICSI embryo transfer cycles: a randomized open-labeled pilot trial. Hum Reprod 2009; 24: 1640-7.


3130

CONCEITO

Prolactina (PRL) é um hormônio sintetizado e secretado por lactotrófos, células da hipófise anterior ou adeno-hipófise, com a principal função de estimular a lactação. Fisiologicamente, os níveis de prolactina aumentam com a concepção, permanecendo altos durante a gestação, sem que ocorra lactação devido aos altos níveis plasmáticos de estrógeno e progesterona que se opõem à sua ação na glândula mamária. Após o parto, com a queda nos níveis de estrógeno e progesterona, a lactação se inicia. Durante a amamentação, importante fator estimulador da secreção de prolactina é a sucção do mamilo.

A hiperprolactinemia não fisiológica tem como sintoma mais claro a galactorreia, podendo também causar irregularidades do ciclo menstrual, através da interferência na secreção pulsátil de GnRH comprometendo o funcionamento do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. Clinicamente expressa-se por ciclos menstruais encurtados, anovulação com espaniomenorreia e até amenorreia. Nos casos mais severos pode haver hipogonadismo hipogonadotrófico. Vários outros locais do organismo manifestam receptores para a prolactina, como fígado, suprarrenais, linfócitos, mas as funções da PRL nestes locais ainda são mal elucidadas.

Diferente de outros hormônios hipofisários, a prolactina tem sua secreção regulada predominantemente por mecanismo inibitório, sendo a dopamina o principal agente inibidor. Esta amina é sintetizada no hipotálamo, atingindo a hipófise através da circulação porta-hipofisária, presente na haste ou infundíbulo. Outros fatores inibitórios da PRL são acetilcolina, GABA, GAP, histamina, todos com menor grau de atuação. Fatores estimulatórios como estrógeno, hormônio tireotrófico (TRH), serotonina, polipeptídeo vasoativo intestinal e opiáceos endógenos têm menor papel na secreção de prolactina.

ETIOLOGIA

De forma didática, as causas de secreção excessiva de prolactina podem envolver mecanismos que interferem com a inibição da prolactina, e mecanismos que estimulam ou aumentam sua secreção e mecanismos que reduzem a eliminação da prolactina (Figura 1). Dentre as causas que estimulam fisiológicamente a secrecao da PRL temos a gestação e a lactação, além de atividade física. Em condições normais como no hipotireoidismo (com aumento do TRH) e na insuficiência adrenal, também há estímulo na secreção de prolactina. Existe ainda uma associação entre síndrome dos ovários policísticos e hiperprolactinemia. Na insuficiência renal e na insuficiência hepática, por interferência com a eliminação, verifica-se elevação dos níveis séricos de PRL.

CAPITULO 4

Hiperprolactinemia


32

A síndrome da sela vazia e tumores hipofisários produtores de prolactina, diagnosticados por exame de imagem e classificados como microadenoma quando menor do que 1cm e macroadenoma quando maior ou igual a 1cm, cursam com hiperprolactinemia. Outra causa de elevação da secreção de prolactina é a hipofisite, porém por dificuldade de diagnóstico acaba sendo incluída entre as hiperprolactinemias idiopáticas.

Dentre as causas que interferem com o mecanismo inibitório da prolactina, temos tumores não produtores de prolactina que comprimem o infundíbulo, dificultando ou impedindo que a dopamina atinja a hipófise, as causas neurogênicas como cicatriz torácica, estímulo mamário e, cada vez com maior freqüência, a ação de medicações (Figura 2, Tabela 1 e Tabela 2).

Veia Porta

Artéria hipofisáriasuperior

Corpomamilar

Núcleosupraquiasmático

Núcleoparaventricular

Hipotálamo

Eminênciamédia

Quiasma óptico

Plexo capilarsecundário

Célulasendócrinas

Plexo capilarhipofisário

Veiahipofisária

Veiahipofisária

Artéria hipofisáriainferior

Adeno-hipófise

Neuro-hipófise

Infúndibulo

Figura 1 - Sistema hipotalâmico-hipofisário


3332

TRH

ProlactinaOutras causas:mecanismonão claro

HipotireoidismoInsufi ciência adrenal

Causas de Hiperprolactinemia

Dopamina

?Produção PRL:SOPtumores (adenomas)hiposifi teS. sela vazia

?Eliminação PRL:Insuf. RenalInsuf. Hepática

Causa fi siológica:gestação

Neurogênica:cicatriz, tórax, estímulomamário, amamentação

Medicação

Compressão doinfundíbulo:tumores

Neuro-hipófi se

Célulashipofi sárias

Estrogênios

Quiasma óptico

Antagonistas dopaminérgicos • Antipisicóticos/neurolépiticos: Fenotiazinas (clorpromazina), butirofenonas (haloperidol), antipsicóticos atípicos.

• Antidepressivos: triciclicos e tetracíclicos, inibidores da MAO, inibidores da recaptação de serotonina, outros.

• Benzamidas: metoclopramida, sulpiride, veralipride.

• H2 bloqueadores(?), inibidores de proteases (?).

Depleção de dopamina

•Ação cardio-vascular: Alfa-metildopa, Reserpina, Verapamil.

Outros mecanismos

•Estrogênios, Opiáceos, Cocaina.

Tabela1 - Hiperprolactinemia secundária a fármacos.

Figura 2 - Causas de hiperprolactinemia.


34

INCIDÊNCIA DE HIPERPROLACTINEMIA

A hiperprolactinemia está presente em 15 a 20% das mulheres com amenorreia, aproximadamente em um terço das mulheres com galactorreia e infertilidade e em até 75% daquelas com galactorreia e amenorreia. O tumor produtor de prolactina, prolactinoma, é considerado o tumor hipofisário mais frequente, representando aproximadamente 40% de todos os tumores hipofisários. Embora reportados na literatura em pacientes com idade entre 2 e 80 anos, os prolactinomas são muito mais freqüentes durante o menacme. Macroprolactinomas são menos freqüentes que microprolactinomas.

QUADRO CLÍNICO

A hiperprolactinemia não fisiológica causa galactorreia, irregularidade do ciclo menstrual, que se manifesta com polimenorréia, espaniomenorreia ou amenorreia, e

Antipisicóticos PRL Antidepressivos PRL

Fenotiazinas +++ Amitriptilina +Butirofenonas +++ Desipramina +Risperidona +++ Clomipramina Tricíclicos +++Molindona ++ Nortriptilina -

Imipramina Raramente (R)

Clozapine 0 Aripripazole 0Quetiapine + Olanzapine +Ziprasidone 0 Pargiline, Clorgiline Inibidores da MAO +++

Fluoxetina (R)

Paroxetina Inibidores recap. serotonina +

Citalopran +Fluvoxamine +Nefazodone,trazodone outros 0

Bupropiona,Venlaflaxina 0

Tabela 2 - Principais modificações associadas ao aumento dos níveis da PRL

Adaptação de M.E. Molitch, 2005.

Quando nenhuma causa é diagnosticada, a hiperprolactinemia é dita idiopática.


3534

Irregularidade MenstrualGalactorreia, Infertilidade,

Queixa neurológica, alteração campo visual

Dosar Prolactina

Prolactina normal Prolactina

Investigaroutras causas

TSH normal

Dosar TSHinvestigar uso de drogas que prolactina

Investigação etratamento

hipotireoidismo

Discutir caso a caso: troca/retiradada medicação

Avaliar necessidade de RNM ou TC

RNM ou TC

Iniciar tratamento

RNM/TC normal = hiperprolactinemia idiopáticaTumor adenohipófise <1cm = microadenona

Tumor adenohipófise >1cm = microadenona *#

TSH Fármacos que PRL(+)

consequentemente esterilidade. Nos quadros de amenorreia com hipoestrogenismo pro-longado, as mulheres podem apresentar queixas e sinais decorrentes do hipoestroge-nismo, como dispareunia e secura vaginal devido a atrofia genital. Pode manifestar-se ainda com sintomatologia neurológica: cefaléia e alteração visual. Das alterações visuais a mais característica é a perda de campo visual lateral. Queixa sexual, com redução da libido, importante no diagnóstico de hiperprolactinemia masculina, tem, na mulher inter-pretação dificil, mas não deve ser esquecida.

DIAGNÓSTICO

A partir das queixas clínicas, deve-se investigar a presença de hiperprolactinemia, bem como de todas as suas possíveis causas.

Para diagnóstico, os exames necessários são: dosagem de prolactina, TSH, FSH (em especial na presença de amenorreia), ressonância magnética ou tomografia computadorizada e exame de campo visual. A dosagem de prolactina deve ser realizada pela manhã, em jejum, preferencialmente após repouso de 30 minutos. A dosagem de TSH auxilia no diagnóstico de hiperprolactinemia em decorrência do hipotireoidismo. Havendo prolactina elevada, discute-se a realização de ressonância magnética ou, na impossibilidade desta, da tomografia computadorizada. O exame de campo visual deve ser solicitado na presença de grandes tumores.

Na história clínica deve-se investigar o uso de fármacos que possam causar hiperprolactinemia (Figura 3).

Figura 3 - Algorítmo para investigação *lembrar da possibilidade de tumores não produtores de prolactina.


36

A bromocriptina tem meia vida curta, o que exige administração em duas vezes ao dia. Está disponível em comprimidos de 2,5mg. Deve-se iniciar o tratamento com doses baixas, aumentando lentamente a dose diária até controle da prolactina. As doses terapêuticas são geralmente de até 7,5mg/d, raramente sendo utilizada maior dosagem. Há também disponível a apresentação de bromocriptina SRO de 2,5 e 5mg, que pode ser utilizada em tomada única diária.

A cabergolina tem potente e prolongada atividade na redução da prolactina, trazendo comodidade posológica, com administração uma a duas vezes por semana. Está disponível em comprimidos de 0,5mg e constitui atualmente droga de eleição nos estados hiperprolactinêmicos em mulheres não desejosas de gestação.

Embora não se tenha demonstrado efeitos deletérios da bromocriptina ou da cabergolina na gestação ou no desenvolvimento fetal, a experiência mais longa com a bromocriptina torna seu uso mais recomendável em mulheres desejosas de gestação.

Macroadenona

Repetir dosagem de PRL a cada 4-6 semanas e rever dose:

PRL normal = manter dose

PRL = dose, repetindo passos a cada 4-6 sem até PRL normal

Controle PRL cada 4-6 meses

Manter tratamento 2 anos

Retirada gradativa damedicação

Hiperprolactinemiaidiopática

Controle PRL cada 4-6 mesesRNM ou TC em 1 ano ou sedados clínicos indicaremManter tratamento 2 anosRetirada gradativa da medicação

Microadenona

Controle PRL cada 4-6 meses

RNM ou TC em 1 ano ou sedados clínicos indicarem

Tratamento - individualizar

Iniciar tratamento

TRATAMENTO

O tratamento das hiperprolactinemias baseia-se principalmente na utilização de agonistas dopaminérgicos. Os lactotrófos hipofisários apresentam receptores D2 . Os agonistas dopaminérgicos como a bromocriptina e a cabergolina agem diretamente sobre estes receptores, inibindo a secreção de prolactina e reduzem o volume dos prolactinomas por redução do volume celular em consequência a menor secreção de prolactina e por redução da atividade mitogênica dos lactotrófos (Figura 4).

Figura 4 - Tratamento e acompanhamento das mulheres com hiperprolactinemia.


3736

ARMADILHAS DIAGNÓSTICAS

Duas situações configuram sinais de alerta durante o diagnóstico e tratamento das hiperprolactinemias: Pacientes com muitos sintomas e baixos níveis séricos de prolactina e pacientes com pouco ou nenhum sintoma e altos níveis de prolactina.

Na primeira situação, avaliar a possibilidade de estar frente a um tumor não produtor de prolactina em que a compressão da haste hipofisária dificulta a ação da dopamina ou ainda a possibilidade de um macroprolactinoma com níveis muito elevados de prolactina que, por dificuldade da técnica laboratorial, não é dosado (efeito gancho). Nestas duas circunstâncias, a ressonância magnética é imprescindível.

Na paciente com pouco ou nenhum sintoma, pode-se estar frente a presença de macroprolactina que, embora detectada pela técnica laboratorial, não é capaz de trazer alterações clínicas e não requer tratamento.

Os efeitos colaterais mais relatados são náusea e vômito, vertigem, hipotensão postural, dor abdominal, constipação, depressão, rubor. Vários outros efeitos colaterais são referidos, em menor frequência.

O tratamento deve ser iniciado com dose baixa da medicação, aumentando gradativamente de acordo com as dosagens de prolactina. O tempo para repetição da dosagem após ajuste de dose é variável. Embora a resposta seja rápida, deve-se repeti-lá em cerca de 4 a 6 semanas. Outro ponto que não apresenta consenso na literatura é o tempo de manutenção da medicação. Recente revisão sistemática da literatura e meta-análise para a cabergolina encontrou que a probabilidade de sucesso no tratamento, com manutenção de normoprolactinemia é maior quando o tratamento tiver duração de 2 ou mais anos, embora apenas 21% das pacientes mantenham níveis de prolactina persistentemente normais. Para macroadenomas, a conduta de retirada ou manutenção do tratamento deve ser individualizada.

Outras medicações como lisuride, pergolide, quinagolide, embora citadas na literatura, são raramente utilizadas.

A indicação de tratamento cirúrgico ou radioterápico nos prolactinomas é cada vez menos frequente e está indicada para os casos de insucesso com a terapêutica clínica, seja por intolerância aos medicamentos ou resistência. Considera-se resistência quando o tratamento clínico adequadamente realizado falha em normalizar os níveis de prolactina ou em reduzir em pelo menos 50% o volume do tumor. Há intolerância quando os efeitos colaterais impedem sua utilização. Outras indicações cirúrgicas relacionam-se a sintomas visuais compressivos sem melhora com tratamento clínico, apoplexia, macroadenoma cístico com sintomas neurológicos. O tratamento radioterápico está reservado para os prolactinomas que não respondem aos agonistas dopaminérgicos, não são operáveis ou em raríssimos casos de prolactinoma maligno.


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ANTICONCEPÇÃO NA HIPERPROLACTINEMIA

Não há contra indicação ao uso de contraceptivo hormonal, não sendo demonstrada alteração substancial nos níveis de prolactina nem alargamento dos tumores.

LEITURA SUPLEMENTAR

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40

INTRODUÇÃO

Hiperandrogenismo ou excesso de androgênios compreende um grupo heterogêneo de alterações que exibem um fenótipo comum. Hirsutismo é a manifestação mais frequente do hiperandrogenismo. Outros sinais clínicos de excesso de androgênio inclui acne, alopecia androgênica, seborréia e, menos frequentemente, sinais de virilização tais como hipertrofia do clitóris, alteração da tonalidade da voz, atrofia do parênquima mamário e aumento de massa muscular. Pode vir associado a distúrbios menstruais, infertilidade e alterações metabólicas1. A presença do hirsutismo pode levar a consequências psicossociais significativas que influenciam negativamente na qualidade de vida2.

DEFINIÇÃO

Hirsutismo é definido como crescimento excessivo de pêlos terminais na mulher, os quais têm distribuição típica de padrão masculino. Pode se manifestar isolado ou associado aos outros sinais de hiperandrogenismo2.

EPIDEMIOLOGIA

O hirsutismo é uma queixa frequente que afeta cerca de 5% – 10% das mulheres em idade reprodutiva3.

FISIOPATOLOGIA

O hirsutismo resulta do aumento da produção de androgênio pelos ovários e/ou adrenais, aumento da sensibilidade da unidade pilosebácea aos androgênios circulantes ou alterações relacionadas ao transporte (produção hepática da globulina transportadora dos hormônios sexuais, SHBG) e metabolismo dos androgênios (conversão periférica da testosterona em diidrotestosterona pela 5αredutase) e subsequente ligação destas moléculas com os receptores androgênicos4.

O crescimento dos pêlos sexuais é inteiramente dependente da presença de androgênios. Os androgênios parecem induzir o pêlo velar em pêlos terminais os quais são mais grossos e mais escuros. O ciclo de crescimento dos pêlos são consideravelmente assincrônicos e a fase de crescimento (anágena) varia em diferentes áreas do corpo, cerca de três a seis meses na face, e quatro meses na região supra labial e dois a seis anos no couro cabeludo.

CAPITULO 5

Hirsutismo e hiperandrogenismo


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Entre as causas de hiperandrogenismo inclui-se a síndrome dos ovários policísticos (a mais frequente), hiperplasia adrenal congênita de início tardio ou forma não clássica, síndrome de Cushing, síndrome de hiperandrogenismo com resistência insulínica e acantose nígricans (HAIR AN), tumores ovarianos ou adrenais secretores de androgênios, hiperprolactenemia, hirsutismo idiopático e o secundário ao uso de drogas androgênicas1.

DIAGNÓSTICO

A história clínica, o exame físico e a investigação laboratorial são fundamentais para a avaliação correta do hirsutismo. A história deve incluir o início e a progressão do aumento de pêlos, o padrão do ciclo menstrual, o início do aumento do peso, o uso de drogas androgênicas tais como esteroides androgênicos anabólicos, ácido valproico, ciclosporina, metirapona e danazol entre outras5.

Os sinais e sintomas do excesso de androgênios em geral se desenvolvem vagarosamente com início peri-puberal nos casos de síndrome dos ovários policísticos ou de hiperplasia adrenal de início tardio. Uma progressão rápida do hirsutismo associado a sinais de virilização como hipertrofia de clitóris, aumento de massa muscular e engrossamento da voz pode ser observado em tumores secretores de androgênios de origem ovariana ou adrenal. A avaliação e a severidade do hirsutismo deve ser feita utilizando-se o escore de Ferriman-Gallwey modificado6 (Figura 1). Um escore igual ou maior a oito pode ser usado para definir a presença de hirsutismo. É importante salientar que a resposta da unidade pilosebácea varia consideravelmente. O escore do hirsutismo não se relaciona com os valores de androgênios circulantes2. Por outro lado, pacientes sem hirsutismo podem apresentar hiperandrogenemia.

Figura 1 - Escore semiquantitativo de Ferriman e Gallwey modificado6.


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Em pacientes com hirsutismo leve a moderado (escore entre 8 e 15) mantendo ciclos menstruais regulares não associados a outros sinais de hiperandrogenismo, ou seja, com hirsutismo isolado, o diagnóstico provável é de hirsutismo idiopático, sendo possível iniciar o tratamento sem exames laboratoriais5 como sugerido pela “Endocrine Society Clinical Practice Guideline” (2008)4.

As dosagens de testoterona total e SHBG para cálculo do índice androgênico livre (IAL) devem ser realizadas em pacientes com hirsutismo moderado a severo (>15) ou hirsutismo de qualquer grau quando associado a distúrbio menstrual, infertilidade, obesidade central, hipertrofia do clitóris, ou acantose nigricans ou nos casos de hirsutismo de início súbito ou progressão rápida4. O SHBG é geralmente reduzida em pacientes obesas com síndrome metabólica ou história familiar de diabetes7. O IAL = testosterona total (nmol/L) x 100 / SHBG nmol/L maior do que oito indica hiperandrogenemia8. Para transformar a testosterona total de ng/dL para nmol/L multiplica-se o valor encontrado por 0,0347. A dosagem de testoterona total é recomendada como avaliação de primeira linha na investigação do hiperandrogenismo7 e deve ser medida, se possível, na fase folicular do ciclo menstrual antes do tratamento, sem uso de medicações que interfiram na concentração de testosterona como anticoncepcionais orais, metformina, progestagênios e cetoconazol por pelo menos 30 dias. O método recomendado para dosagem de testosterona é o de radioimunoensaio seguido da extração ou extração + cromatografia dependendo da experiência com espectometria de massa7.

Concentrações de testoterona total circulantes persistentes superiores a 200 ng/dL poderia se suspeitar de tumores produtores de androgênios e exames de imagem são necessários para localizar a origem do tumor (ultrassonografia para tumores ovarianos e tomografia computadorizada para tumores adrenais). Entretanto, 10% a 20% dos tumores produtores de androgênios de origem adrenal e ovariana têm níveis de testosterona abaixo desse valor. Se os valores de testoterona total são uma e meia a duas vezes maiores que o limite superior da normalidade ou há queixa de virilização rápida; a dosagem de sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS) poderia ser realizada para identificar se a origem da hiperandrogenemia é suprarrenal ou ovariana. Valores de DHEAS maiores que 700 mg/dL indicam tumor adrenal secretor de androgênios7. A dosagem de 17 hidroxiprogesterona basal ou após estímulo com ACTH curto pela manhã deve ser realizada para rastrear a hiperplasia adrenal congênita de início tardio por deficiência da 21 hidroxilase. Acne persistente, estatura menor que o normal e hipertrofia de clitóris são sinais comuns em pacientes com hirsutismo de origem suprarrenal. Valores de 17 hidroxiprogesterona basal superiores a 5 ng/mL ou a 12 ng/mL (para outros o ponto de corte é de 17 ng/mL)9, após 60 minutos do teste de estímulo com corticotrofina em solução aquosa de 0,25 mg EV, são diagnósticos de hiperplasia adrenal congênita de início tardio. Se há suspeita clínica para síndrome de Cushing pode-se realizar o teste de supressão com 1 mg via oral de dexametasona às 23 horas e a dosagem de cortisol às 08 horas da manhã seguinte. Se o valor de cortisol for menor


4342

do que 1,8 µg/dL está afastada a hipótese de síndrome de Cushing10. Na suspeita da disfunção de tireóide e hiperprolactinemia, dosa-se TSH e prolactina, respectivamente.

A ultrassonografia transvaginal para avaliação dos ovários é recomendada para pacientes com distúrbios menstruais e hiperandrogenismo químico ou bioquímico, para se verificar a morfologia de ovários policísticos (≥ a 12 folículos com 2 a 9 mm de diâmetro e/ou volume ovariano em pelo menos um dos ovários maior que 10 cm3, na ausência de folículo ou corpo lúteo maior que 10 mm). O exame ultrassonográfico também é útil para detectar tumores ovarianos.

TRATAMENTO

O tratamento do hirsutismo pode ser dividido em farmacológico e não farmacológico. Os objetivos da terapia farmacológica visa diminuir a produção de androgênios do ovário ou suprarrenal ou inibir o efeito dos androgênios a nível do receptor. A terapia farmacológica atua na produção e ação dos androgênios e a não farmacológica envolve métodos diretos de redução e remoção dos pêlos os quais incluem eletrólise e fotoepilação (com laser ou luz intensa pulsada).

Os anticoncepcionais orais (ACO) são considerados a primeira linha para o tratamento de hirsutismo moderado e acne em mulheres em idade reprodutiva11; têm a vantagem de ser contraceptivo e regularizar o ciclo menstrual2. O mecanismo pelo qual o anticoncepcional melhora o hirsutismo inclui supressão da secreção do hormônio luteinizante, resultando na inibição dos androgênios ovarianos e estímulo da síntese hepática do SHBG com consequente diminuição na concentração dos androgênios livres circulantes os quais são biologicamente ativos. Lembrar que os anticoncepcionais orais são contra-indicados em mulheres com história de tromboembolismo venoso, hipertrigliceridemia, tabagistas acima de 35 anos, doenças malignas, doenças hepáticas. Os ACO recomendados são a combinação de etinil estradiol associado com 2 mg de acetato de ciproterona ou 3 mg de drospirenona. Outros ACO com progestogênios menos androgênicos como os norgestimato e desogestrel também podem ser usados; os ACO orais contendo levonorgestrel são mais androgênicos2. Não existe superioridade de um anticoncepcional sobre outro. Quando a opção for o uso de ACO, deve levar em consideração os efeitos metabólicos e risco cardiovascular.

O acetato de ciproterona na dose de 50mg/dia por 20 dias associado ao estrogênio por 28 dias ou ACO é o tratamento de primeira linha no hirsutismo moderado a severo11. Entre os antiandrogênicos, o acetato de ciproterona é um progestogênio com atividade antiandrogênica que interfere com a ligação da dihidrotestosterona no receptor do androgênio e inibe a secreção de gonadotrofina, reduzindo a produção androgênica ovariana e adrenal.

A espironolactona associada ao contraceptivo pode ser proposta como a segunda linha de tratamento do hirsutismo, sendo útil no caso de efeitos colaterais ou


44

contra-indicação para o acetato de ciproterona11. Esta droga não parece ser efetiva para o tratamento da acne vulgaris12 A espironolactona é um antagonista da aldosterona e atua inibindo os receptores androgênicos, a enzima 5αredutase e suprimindo a biosíntese de androgênios adrenais. A dose recomendada é de 100 mg/dia associada a um ACO. Deve se iniciar com dose progressiva pois pode ocorrer efeitos colaterais como alteração do ciclo menstrual, letargia, fadiga, mal estar gástrico e tonturas. É contra-indicado em pacientes com insuficiência renal e hipercalemia. A espironolactona pode causar feminilização de fetos masculinos, fato que justifica a associação do ACO.

A flutamida é um atiandrogênio não esteróide puro que atua bloqueando receptores androgênicos. É utilizado na dose de 125 a 250 mg/dia. É hepatotóxico e ocasionalmente fatal; somente deve ser usado como terceira linha terapêutica em casos de hirsutismo severo associado a métodos contraceptivos11.

A finasterida é um potente inibidor da 5αredutase e bloqueia a conversão da testosterona em dihidrotestosterona. É utilizada na dose 2,5 mg/dia. Pode levar a feminilização de fetos masculinos portanto deve se associar o uso de ACO. Assim como a flutamida recomenda-se não engravidar por três meses após o término do uso.

Os glicocorticóides estão indicados em casos de hirsutismo devido a hiperplasia adrenal congênita de início tardio por deficiência da 21 hidroxilase, que tenham uma resposta subótima ou intolerância ao ACO e/ou antiandrogênico ou que desejem indução da ovulação4. Os glicocorticóides são utilizados em baixas doses de 0,25 a 0,5 mg de dexametasona à noite. Reduzem a secreção de andrógeno adrenal sem inibir significativamente a secreção de cortisol.

O tratamento tópico com creme a 13,9% de hidroclorido de eflornitina tem sido usado para a redução do hirsutismo facial com resultados satisfatórios observados entre seis e oito semanas. Efeitos colaterais como ardência, vermelhidão, irritação e pele seca podem ser observados.

Métodos de remoção prolongada dos pêlos como laser, (diodo e alexandrita) são eficazes em pêlos com alta concentração de melanina4.

PROGNÓSTICO

As pacientes com hirsutismo devem ser informadas que a resposta ao tratamento sistêmico é lenta e requer pelo menos seis meses para observar melhora e nove meses para o uma resposta máxima, devido ao ciclo de crescimento dos pêlos ser longo4.

PERSPECTIVAS

Evidências da eficácia dos antiandrogênios para o tratamento do hirsutismo são fracas. Novos estudos randomizados placebo controlados para avaliar a eficácia,


4544

benefícios a longo prazo, impacto metabólico e cardiovascular dos tratamentos para o hiperandrogenismo são necessários.

LEITURA SUPLEMENTAR

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INTRODUÇÃO

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um distúrbio no eixo neuro-endócrino-reprodutor, associado a alteração morfológica ovariana e à produção androgênica elevada. Sua prevalência varia entre 6 a 8% da população feminina durante o período reprodutivo1, 2, 3. Deve-se salientar que a característica mais marcante nesta afecção é o hiperandrogenismo associado ao estado de anovulação crônica1, 3.

ETIOPATOGENIA

A etiopatogenia da síndrome ainda é muito debatida. Enquanto alguns investigadores acreditam que seja uma resposta inadequada do ovário aos hormônios secretados pela hipófise para estimular a ovulação, outros sugerem que a produção hipofisária inadequada de gonodatrofinas seria o ponto crítico desta afecção4, 5 . De fato, são encontrados níveis altos de LH e baixos de FSH em algumas mulheres, havendo relato de que muitas pacientes com SOP têm a relação LH/FSH superior a dois ou mais4, 5. Mais recentemente, muitos autores apontam para um distúrbio do metabolismo de carboidratos envolvido nesta síndrome, principalmente resistência à insulina. Este fato está apoiado na alta prevalência de hiperinsulinemia nas mulheres com SOP, atingindo cifras de aproximadamente 70%4, 7.

Para explicar a relação SOP e resistência à insulina, a teoria corrente seria que a hiperinsulinemia desencadeia o hiperandrogenismo. Os dados a favor desta hipótese baseiam-se na presença de receptores de insulina nos ovários e na ação da insulina sobre estes, com aumento da produção de androgênios. Auxiliando esta hipótese, estudo em mulheres magras com hiperandrogenismo e SOP apontou melhora da função ovariana após tratamento com medicamentos sensibilizadores do receptor de insulina8. Por outro lado, há evidências da participação androgênica na queda da sensibilidade do receptor de insulina. A retirada de neoplasia ovariana produtora de androgênio em paciente com extrema resistência à insulina pode melhorar as manifestações hiperandrogênicas, bem como a resistência insulínica9,10. Contudo, há ainda controvérsias a respeito desta ação devido à complexidade desta síndrome com repercussões na esteroidogênese, na foliculogênese e no metabolismo ovariano. A sintomatologia pode sofrer variações desde a adolescência até a menopausa. Ressalta-se ainda que fatores comportamentais e psíquicos podem influenciar o quadro clínico da SOP10.

CAPITULO 6Síndrome dos Ovários Policísticos


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Alguns investigadores apontam que esta afecção não seria determinada apenas após a primeira menstruação, mas seria um processo evolutivo com origem no período neonatal10-13. Neste aspecto, estudos retrospectivos sugerem a existência de fatores de risco pré-natal, como desnutrição e retardo de crescimento intra-uterino, bem como prematuridade10-13, os quais poderiam influenciar na produção anormal de insulina após o nascimento14-16. Além disso, dieta inadequada e sedentarismo durante a infância e a puberdade poderiam piorar a resistência insulínica. Em relação ao baixo peso ao nascimento, as evidências sugerem que estas crianças teriam hiperfunção da supra-renal, com incremento da produção de deidroepiandrosterona e androstenediona durante a infância. Este fato poderia também contribuir para o desequilíbrio endócrino e metabólico da SOP17. Por outro lado, a prole oriunda de gestação prolongada teria maior anomalias no controle do LH durante a adolescência. Estas seriam as pacientes magras, cuja relação com a resistência insulínica não seria tão evidente11,13. Há evidências de que na pubarca precoce por aumento de peso estaria relacionado com maior resistência insulínica e, após a menarca, estas mulheres teriam maior frequência de ciclos espaniomenorrêicos ou amenorreia. Além disto, estas meninas estariam mais sujeitas ao aparecimento de hiperandrogenismo e de ovários micropolicísticos ao ultrassom18,22.

RISCOS DA SOP

Os transtornos metabólicos da SOP representam grande preocupação, principalmente quando o tratamento não foi iniciado durante a adolescência e a vida reprodutiva.

Assim, a paciente com SOP tem risco aumentado para doença cardiovascular 23. Na transição menopausal e na pós-menopausa, há tendência para aumento do risco de obesidade e mudança da distribuição gordurosa corporal, com acúmulo de gordura na região abdominal. As alterações da composição e da distribuição gordurosa corpórea na mulher climatérica estão relacionadas com a diminuição do estrogênio circulante e, também, com o aumento da relação androgênio/estrogênio 24.

Salienta-se que mulheres com SOP e resistência periférica à insulina podem ter peso normal. A resistência insulínica caracteriza-se pela diminuição da sensibilidade dos tecidos à ação da insulina, gerando importantes implicações metabólicas. Nas mulheres com SOP, provocaria deterioração da função das células beta do pâncreas, levando à intolerância à glicose. Contudo, nem sempre é fácil identificar a paciente com resistência insulínica25. A exata natureza dos mecanismos nas alterações lipoproteicas da síndrome de resistência insulínica não está totalmente esclarecida, porém, a hiperinsulinemia tem papel central neste processo, visto que está implicada na modulação de enzimas-chaves do metabolismo lipídico26.

As condições que cursam com hiperinsulinemia, em geral, estão associadas à chamada tríade lipídica: aumento moderado de triglicerídeos, redução do HDL-colesterol


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e presença de níveis aumentados de LDL. No adipócito, a resistência insulínica causa aumento na liberação de ácidos graxos livres, enquanto no fígado determina menor supressão na síntese de VLDL. O resultado desse processo é a liberação de um excesso de partículas de VLDL, ricas em triglicerídeos, que, por sua vez, geram uma cascata de eventos de troca que culminam com a redução nos níveis de HDL. Outras alterações, como a redução da ação da lipoproteíno-lipase e aumento da ação da lipase hepática, são também necessárias para a completa expressão fenotípica da tríade lipídica, contribuindo tanto para a transformação de LDL em partículas de menor diâmetro e maior densidade, como para a manutenção de um estado de lipemia pós-prandial, com a circulação de lipoproteínas remanescentes ricas em colesterol27.

O conceito de síndrome metabólica engloba, pois, um estado de anormalidades clínicas e laboratoriais associado ao maior risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares. O perfil lipídico clássico dessa síndrome se caracteriza por elevação dos triglicerídeos e elevação dos níveis de LDL, bem como redução do HDL-colesterol. Essas condições somam-se aos demais componentes para determinar elevação do risco cardiovascular e morte prematura nas mulheres com síndrome de ovários policísticos, obesidade, resistência insulínica e síndrome metabólica28. Por estas razões, o adequado acompanhamento e aconselhamento das pacientes com SOP é fundamental para evitar as complicações e os eventuais riscos relacionados a essa síndrome.

Além do risco cardiovascular, as mulheres com SOP também têm risco aumentado de sangramento disfuncional do endométrio, bem como risco aumentado para desenvolver hiperplasias e até o carcinoma endometrial29. A associação entre PCOS e carcinoma endometrial já foi sugerido em 1949. Desde então, vários estudos mostraram evidências sobre este aspecto da síndrome dos ovários policísticos. O mecanismo não está totalmente esclarecido, mas muitos especialistas acreditam que a anovulação crônica com estimulação estrínica contínua do endométrio, sem aposição da progesterona, seria o fator maior deste risco. Entretanto, a obesidade, a hiperinsulinemia e a hiperandrogenemia também participam na gênese da progressão das lesões proliferativas até o surgimento da neoplasia29. Há ainda evidências de que os fatores de crescimento insulinoides também estariam envolvidos no maior risco de carcinoma endometrial30. O risco de câncer de mama aumentado na SOP é ainda tema contraverso. Apesar de pacientes com PCOS apresentarem destes fatores de risco para Ca de mama, evidências até o momento não puderam confirmar que a presença desta síndrome esteja relacionada a uma maior incidência de neoplasia mamária. As mulheres com PCOS apresentam concentrações locais de hormônios esteroides e fatores de crescimento que poderiam aumentar o risco para o carcinoma ovariano, principalmente, o epitelial. Contudo, ainda são parcos os estudos que avaliam a associação entre PCOS e câncer de ovário, e seus resultados são conflitantes31,32. Quanto ao risco de câncer ovariano nas pacientes PCOS submetidas a tratamento com fármacos indutores de ovulação32, os dados da literatura são muito controversos33,34,35,36.


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Assim, as evidências atuais não permitem afirmar de forma conclusiva que haja associação entre uso de fármacos indutores de ovulação e câncer ovariano. Não há evidências de menor incidência de sintomas vasomotores ou de osteoporose em mulheres com SOP, apesar de que alguns estudos sugerem que o hiperandrogenismo poderiam interferir nestes distúrbios37.

DIAGNÓSTICO

Em geral, o diagnóstico da síndrome dos ovários policísticos é clínico e laboratorial. Observa-se amenorreia em aproximadamente 55% dos casos e sangramento uterino anormal em 28%1,2. Hirsutismo pode estar presente em quase 50% das pacientes. Frequentemente, tanto o hirsutismo quanto as alterações menstruais têm início na adolescência. Em muitas mulheres estas alterações podem ser acompanhadas de aumento de peso38, mas esta característica não é determinante para o diagnóstico. A “acanthosis nigricans”, espessamento com escurecimento da pele em regiões de dobra, sugere a presença de hiperinsulinemia38. Salienta-se ainda que o exame ultrassonográfico da pelve pode auxiliar na detecção de ovários com volume aumentado (>10 mL), uni ou bilateralmente. Além disso, deve-se durante o exame procurar imagens císticas ovarianas (número maior do que dez por ovário) com diâmetro menor que 10 mm. Algumas mulheres podem também ter hiperecogenicidade central que reflete a hiperplasia estromal39.

O diagnóstico nem sempre é simples de ser concluído, daí sugere-se o emprego de critérios de consenso. Ressalta-se o de Rotterdam (2003) que estabelece: a) história clínica de anovulação crônica (espaniomenorréia e/ou amenorreia); b) sinais clínicos ou laboratoriais de hiperandrogenismo; c) presença de ovários policísticos por exame de imagem. Assim, para intitular como SOP, a mulher deveria ter pelo menos dois dos três critérios. Alguns investigadores acreditam que a anovulação seja importante para o diagnóstico e que se deveriam excluir também outras afecções que pudessem ter quadro clínico semelhante38. Atualmente, aceita-se os critérios da sociedade de excesso de androgênicos e síndrome dos ovários policísticos (AES-PCOS) que postulam que as mulheres com SOP devem ter hiperandrogenismo.

Dentre os exames complementares, o mais importante é a determinação da testosterona total para identificar a hiperandrogenemia38. Pode-se ainda avaliar as gonadotrofinas. Valores elevados de LH e índices baixos ou no limite inferior da normalidade de FSH auxiliam na identificação de anovulação e podem ser úteis para o tratamento da infertilidade. A relação LH/FSH pode ser maior do que dois ou três. Contudo, aproximadamente 15% dos casos não mostram níveis elevados de LH. A maioria das mulheres com SOP pode ter resistência à insulina e hiperinsulinemia


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compensatória38. Em mulheres normais, nas curvas de insulina e glicose o nível de insulina é, em geral, um terço da glicemia. Em mulheres com SOP, em vários pontos da curva haveria mais insulina do que glicose. Alguns autores sugerem que as dosagens isoladas de insulina e de glicemia seriam suficientes para o diagnóstico: a relação glicemia/insulina menor que 4,5 poderia diagnosticar hiperinsulinemia. Outra alternativa seria os cálculos matemáticos do HOMA-IR ou QUICKI38,40,41 . Contudo, muitos apontam que a indentificação de intolerância à glicose deve ser verificado em mulheres com SOP”. Portanto, sugere-se a ministração de glicose a 75 em mulheres em jejum e após duas horas, faz-se a coleta de sangue para determinar a glicemia. Valores superiores a 140mg/dl fecham o diagnóstico.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Alguns investigadores sugerem a exclusão de outras afecções para se fechar o diagnóstico de SOP. Estas alterações determinam produção exagerada de androgênio e, consequentemente, incremento da síntese extraglandular de estrogênio (conversão periférica), simulando, pois, a síndrome dos ovários policísticos. Essas podem ter ou não disfunção gonadotrófica. Destacam-se as manifestações na idade adulta da deficiência das enzimas da suprarrenal (21-hidroxilase ou 3-β-ol-desidrogenase), distúrbios da tireóide, hiperprolactinemia, hipertecose ovariana, neoplasias do ovário produtoras de estrogênio, tumores de ovário ou da supra-renal produtores de androgênios, e síndrome de Cushing. Deve-se ainda salientar que o hirsutismo idiopático também deve ser excluído38 . Este último caracterizado por ciclos ovulatórios e níveis séricos normais de androgênios38.

O diagnóstico da deficiência da enzima 21-hidroxilase é feita com o auxílio da dosagem da 17-hidroxiprogesterona. Níveis acima de 3ng/mL (para alguns investigadores, estes valores devem ser superior a 4 ng/mL) requerem avaliação pelo teste do estímulo com ACTH (ou com a cortrosina). Há estudos genéticos que também podem identificar as deficiências enzimáticas da supra-renal. Níveis elevados de prolactina estão presentes em até 35% dos casos de SOP, provavelmente devido à estimulação dos lactótropos pela exposição crônica aos estrogênios. Contudo, pode ser a causa da anovulação crônica com hiperandrogenismo38,42. As pacientes com hipotiroidismo também apresentam sangramento menstrual irregular, mas geralmente acompanhado de outros sintomas que sugerem o diagnóstico. A exclusão de tumores produtores de androgênios do ovário ou da supra-renal é realizada com dosagens de testosterona total e sulfato de deidroepiandrosterona (DHEA-S). A dosagem do cortisol pode auxiliar na Síndrome de Cushing38.

TRATAMENTO

O tratamento depende das queixas e objetivos da paciente e do surgimento de co-morbidades como resistência insulínica e obesidade. Nas mulheres que desejam a gravidez, deve-se induzir a ovulação38. Medidas para o tratamento de infertilidade


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foram propostas recentemente43. Antes de qualquer intervenção, deve-se priorizar o aconselhamento sobre a importância de modificar o estilo de vida, principalmente a diminuição do tabagismo e do consumo de álcool e a redução de peso e aumento de exercícios físicos nas mulheres com sobrepeso ou obesas. Na indução da ovulação, recomenda-se o citrato de clomifeno como primeira linha de tratamento. Em mulheres não respondedoras ou que não consigam a gestação, a segunda opção seria o tratamento com gonadotrofinas exógenas ou tratamento cirúrgico do ovário (“drilling”). Caso não responda, os investigadores que participaram do consenso sugerem que o melhor seria a fertilização “in vitro”. Além disso, o emprego de medicamentos sensibilizadores do receptor de insulina deveria ser restrito a mulheres com intolerância à glicose ou resistência insulínica, não sendo recomendada como agente indutor da ovulação43.

Nas mulheres que não desejam a gestação, deve-se prevenir as co-morbidades como disfunção endotelial, dislipidemia e doença cardiovascular44. Uma das grandes preocupações seria o combate à obesidade, presente em quase metade das pacientes com SOP, que aumenta o risco de desenvolver hipertensão arterial sistêmica, diabete melito do tipo 2, doença cardíaca, acidente vascular encefálico, colelítiase e cânceres da mama, pâncreas e do intestino grosso. Em adição, cerca de 60% dos homens e mulheres obesos têm a síndrome metabólica24. Esta, além de alto risco de diabete e doença cardiovascular, inclui três ou mais das seguintes características: hipertensão, hipertrigliceridemia, baixos níveis de HDL colesterol, obesidade abdominal e hiperglicemia. Esta seria a consequência mais nefasta para as mulheres com SOP. Portanto, a prevenção com a orientação nutricional adequada, a prática de exercícios físicos regulares e o emprego de agentes sensibilizadores do receptor de insulina é uma forma de evitar os riscos da disfunção endotelial e doença cardiovascular nesta população24. Parece que a perda do peso em 5% seria suficiente para melhorar a função ovariana e a ovulação em algumas mulheres com SOP45, 46.

Nas mulheres que não desejam a gestação, deve-se tratar os sinais e sintomas do hiperandrogenismo, bem como as repercussões da anovulação. O tratamento pode ser clínico ou, excepcionalmente, cirúrgico38. Nos casos de resistência insulínica associada, pode-se empregar agente sensibilizador do receptor de insulina38. As pacientes candidatas à utilização da metformina devem apresentar funções hepática e renal normais. Com o objetivo de evitar os efeitos colaterais gastrointestinais, o medicamento deve ser administrado às refeições e deve-se iniciar o tratamento com dose mais baixa (500 mg por dia) e ir aumentando progressivamente (até 3000 mg por dia). Outra forma para amenizar os efeitos adversos gastrintestinais seria o emprego na forma de liberação lenta do medicamento. A utilização isolada da metformina (1500 mg/dia a 2000 mg/dia) promove a ovulação em 78% a 96% das pacientes7 . O uso da rosiglitazona (2-8mg/dia) pode ter efeitos deletérios durante a gestação e, por esta razão, recomenda-se associar um método contraceptivo. A troglitazona, na dose de 400 mg/dia, melhora as taxas de ovulação e o hirsutismo, bem como, aumenta as taxas


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de ovulação em pacientes resistentes ao clomifeno, mas tem como desvantagem a hepatotoxicidade, exigindo monitorização constante da função hepática. Por este fato, deve-se dar preferência à utilização da metformina, destituída de efeitos teratogênicos47.

Quanto à terapêutica do hirsutismo, utilizam-se anticoncepcionais hormonais contendo progestagênios de menor efeito androgênico: ciproterona, desogestrel, gestodeno e drosperinona. Os estrogênios diminuem os níveis androgênicos circulantes por meio de inibição da secreção de gonadrotrofinas, aumentam os níveis de SHBG e reduzem a atividade da 5α-redutase. Já os progestagênios inibem a síntese e a secreção de gonadotrofinas hipofisárias e também diminuem a atividade da 5α-redutase38. Pode-se ainda empregar espironolactona, flutamida e finasterida, por via oral. Em alguns casos pode-se associar a via tópica. A eflornitina pode ter boa ação no folículo piloso. O uso de agentes sensibilizadores do receptor de insulina também ajudaria no tratamento do hirsutismo junto com os medicamentos antiandrogênicos. Contudo, deve-se ter precaução no emprego de contraceptivos hormonais em mulheres com disfunção endotelial e obesidade devido ao maior risco de tromboembolismo. Nestes casos pode-se empregar progestagênios isoladamente48 .

Outros fármacos muito empregados na SOP para as manifestações cutâneas do hiperandrogenismo são: 1) acetato de ciproterona, agente antiandrogênico, com ação central, antigonadotrófica e periférica. Diminui a síntese de androgênios por bloquear a liberação de gonadotrofinas hipofisárias. Perifericamente, atua na unidade pilo-sebácea impedindo a ligação da DHT aos receptores citosólicos ou, na pele, inibindo a enzima 5alfa-redutase; 2) espironolactona, antagonista da aldosterona, também possui ação antiandrogênica. Inibe a síntese de testosterona nas células produtoras de esteroides tanto na gônada quanto na supra-renal, além de competir perifericamente com os androgênios ocupando os mesmos receptores. É utilizada na dose de 50 a 200 mg diários, por período mínimo de 12 meses; 3) flutamida, composto não esteróide, atua diretamente nos receptores androgênicos, reduz a síntese de androgênios e aumenta seu metabolismo em produtos inativos. Recomenda-se a dose de 250 mg ao dia; por via oral, associada aos anticoncepcionais orais. A função hepática deve ser monitorizada durante o tratamento visto que este fármaco pode promover alterações hepáticas importantes; 4) finasterida inibe a 5α-redutase, bloqueando seletivamente a produção de diidrotestosterona. A dose preconizada é de 5 mg ao dia, por via oral. Mas, trabalhos recentes mostraram que 2,5 mg ao dia também apresentam bons resultados 49. Adota-se, ainda, para combater o hirsutismo, medidas de ordem geral, tais como a depilação, a descoloração com água oxigenada e a eletrocoagulação do folículo piloso.

Em pacientes com menstruações irregulares e que não desejam engravidar, recomenda-se o uso de progestagênios ou contraceptivos hormonais combinados para prevenção do carcinoma de endométrio49.


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LEITURA SUPLEMENTAR

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48. Soares GM, Vieira CS, de Paula Martins W, Dos Reis RM, de Sá MF, Ferriani RA. Metabolic and cardiovascular impact of oral contraceptives in polycystic ovary syndrome. Int J Clin Pract. 2009;63(1):160-9.

49. Soares Jr JM, Baracat EC, Motta ELA. Síndrome da anovulação crônica. In: Atualização terapêutica. Prado FC, Ramos J, Ribeiro do Valle J., 23 ed. São Paulo: Artes Médicas, 2007, pag 533-6.


58

INTRODUÇÃO

A menstruação é um importante marcador biológico na vida da mulher e resultante de uma perfeita integração de funções entre o eixo SNC-hipotálamo-hipófise-ovariano e o útero e quando presente serve para indicar à mulher “que ela não se encontra grávida”.

Portanto, para que ocorra o sangramento menstrual de forma regular, é necessário que a mulher apresente boa função do eixo hipotálamo-hipófise-ovário, e a integridade do trato genital (canalicular).

O sistema reprodutivo é bastante sensível às variações da normalidade, psíquicas e/ou físicas, que podem ocorrer no funcionamento do organismo humano e os distúrbios menstruais correspondem a um sintoma que pode estar presente em decorrência de várias doenças que, direta ou indiretamente, acometem o eixo hipotálamo-hipófise-ovario-útero.

CONCEITO E CLASSIFICAÇÃO

Amenorreia é a ausência ou cessação anormal da menstruação de forma temporária ou definitiva durante o período reprodutivo.

Amenorreia primária pode ser definida como ausência de menstruação espontânea aos 14 anos em pacientes sem caracteres sexuais secundários ou aos 16 anos em pacientes com desenvolvimento normal dos caracteres sexuais secundários.

Amenorreia secundária é o intervalo entre menstruações igual ou maior que 180 dias, após apresentar períodos pregressos de fluxos menstruais normais ou anormais, ou ausência de três ciclos consecutivos.

A classificação pode ser útil uma vez que as causas mais frequentes de um ou outro tipo são bastante distintas.

Lembrar que existem as amenorreias fisiológicas que são decorrentes de situações naturais como a gravidez e lactação. Também merece menção a chamada criptomenorreia ou falsa amenorreia, quando as menstruações ocorrem, porém não se exteriorizam por obstrução canalicular causada por agenesia de porção mulleriana da vagina ou defeito do seio urogenital, como o hímen imperfurado, por exemplo, ficando o material menstrual retido à montante do ponto de obstrução.

CAPITULO 7Amenorreias


5958

A amenorreia pode aparecer de maneira abrupta ou ser insidiosa, precedida ou entremeada por períodos de outros distúrbios menstruais menos severos como a oligomenorreia ou polimenorreia. É considerada uma etapa mais avançada do bloqueio da função reprodutiva na mulher. A falta da menstruação pode ter significados importantes do ponto de vista clínico, pois pode ser, como na maioria das vezes, um problema relativamente simples, ou então representar o primeiro sinal de uma doença mais grave. Por estas razões, o sintoma amenorreia não pode ser negligenciado e as pacientes que o apresentam merecem atenção médica, pois para o tratamento correto e eficiente da doença causadora do sintoma, torna-se necessária uma investigação cuidadosa de cada caso.

Por outro lado, a causa determinante da amenorreia prolongada pode levar a modificações irreversíveis no útero, interferindo de forma definitiva na função reprodutiva. Estas considerações ressaltam o valor da investigação diagnóstica e do tratamento precoces.

As amenorreias são relativamente frequentes nos consultórios e ambulatórios de ginecologia e correspondem a cerca de 5% dos casos atendidos.

ETIOLOGIA

São variadas as causas de amenorreia e diferentes classificações etiológicas têm sido sugeridas. Abaixo está apresentada uma classificação simplificada onde não estão incluídas as pacientes que apresentam ambiguidade genital, que devem ser tratadas à parte.

•Defeitos anatômicos do trajeto Agenesia Mulleriana1

Feminização Testicular (Forma Completa)1

Outros•Hipogonadismo primário Disgenesia gonadal1 Agenesia gonadal1 Deficiências Enzimáticas Falência Ovariana Prematura (FOP)2

•Causas Hipotalâmicas I Disfuncional Estresse2, Exercício físico2, Relativa ao estado nutricional2 Pseudociese•Causas Hipotalâmicas II Outros distúrbios Deficiência isolada de Gonadotrofinas (DIG)1

Infecção Doenças crônicas debilitantes Tumores

• Causas Hipofisárias Tumores - Prolactinoma2

Outros tumores Mutuações nos Receptores FSH/RLH Doenças auto-imunes

• Outras doenças de grândulas endócrinas - I Adrenal

HAC Adulto2

Sindrome de Cushing Tireóide Hipotitroidismo Hipertireoidismo

• Outras doenças de grândulas endócrinas - II Ovários Tumores funcionantes de ovários Lesões de hipófise e sela túrcica Sela vazia Aneurisma compressivo S. Sheehan Pan-hipopituitarismo Processos inflamatórios Mutações de ganodotrofinas Causas Hipotalâmicas II SOP2

1 Frequente causa de amenorreia primária2 Frequente causa de amenorreia secundária

* Não inclui casos de ambiguiudades sexual

Tabela 1 - Classificação das amenorreias de acordo com a etiologia*.


60

Como se depara da tabela, nas amenorreias primárias predominam as causas genéticas e de malformações mullerianas e elas correspondem a mais de 2/3 das causas.

Já nas amenorreias secundárias as causas hipotalâmicas disfuncionais e a Síndrome dos Ovários Policísticos - SOP correspondem às mais frequentes. Esta última tem grande importância por suas complicações metabólicas de longo prazo e constituir um grande fator de risco para diabetes e doenças cardiovasculares.

ABORDAGEM DIAGNÓSTICA

Em primeiro lugar, e como princípio básico da abordagem da mulher com amenorreia, por mais irregular que seja a sua história menstrual pregressa, cabe ao médico assistente excluir a possibilidade de uma gravidez.

1 – AnamneseAlguns elementos essenciais na história clínica da paciente precisam

necessariamente ser abordados e constituem parte fundamental da propedêutica clínica.

a) Processo puberalÉ importante investigar se a telarca (aparecimento do botão mamário) e a

pubarca (aparecimentos dos pêlos pubianos e axilares) ocorreram no período adequado e tiveram evolução satisfatória. Em geral, o aparecimento de pêlos pubianos e axilares são sinais clínicos da atividade androgênica das adrenais (adrenarca) e precedem em cerca de dois anos o estirão de crescimento. Paralelamente à adrenarca, ocorre a liberação das gonadotrofinas hipofisárias. De início sua liberação pulsátil é apenas noturna e depois permanente, com resposta ovariana na produção de estrogênios, levando ao desenvolvimento do broto mamário. A presença de ambas, telarca e pubarca, mais o estirão de crescimento, caracterizam o processo puberal. Entre a telarca e a primeira menstruação (menarca) decorrem entre 2 a 4 anos.

A falta do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários é indicativa de ausência de função ovariana, caracterizando o hipogonadismo.

Sinais de hiperandrogenismo em menor ou maior grau (virilização) poderão sinalizar para a presença de alterações adrenais, pois neste período estas glândulas respondem por grande parte dos androgênios circulantes.

b) Amenorreia associada à lactaçãoA amenorreia após um parto é considerada fisiológica e se estende por período

variável, dependendo da lactação ou não. A presença de amenorreia e secreção de leite (galactorréia) fora deste período deve ser vista como anormal e deve ser investigada tendo como suspeita inicial uma síndrome hiperprolactinêmica. Nestes casos sempre deve haver a investigação do uso de drogas que aumentam a liberação de PRL. Causa


6160

importante e frequente de hiperprolactinemia são os adenomas hipofisários secretores de PRL (prolactinomas), que correspondem a 50% dos adenomas daquela glândula.

c) Amenorreia associada a sintomas climatéricosA concomitância de amenorreia com ondas de calor, distúrbios do sono,

secura vaginal e outros sintomas neurovegetativos, típicos do período climatérico, sugere deficiência estrogênica (hipogonadismo) e poderá ser decorrente de falência ovariana prematura.

d) Prática de exercícios físicos (tipo, duração, frequência)Cerca de 60% das mulheres que praticam exercícios físicos de forma intensa

podem apresentar amenorreia. De um modo geral, os exercícios que mais levam aos distúrbios menstruais são aqueles associados ao baixo peso, como corredoras de maratona e bailarinas e que frequentemente também são mulheres que têm desvios nos hábitos alimentares, com baixa ingestão calórica.

e) Estado nutricionalAnorexia e variações do peso devem ser consideradas. A anorexia nervosa, por

exemplo, faz parte de um conjunto de situações que estão intimamente associadas ao estresse emocional e à desnutrição e que são causa importante da chamada amenorreia de origem central ou psicogênica.

f) Doenças crônicas da tireóide, rins, diabetesEstas entidades mórbidas estão frequentemente associadas a ciclos

anovulatórios e distúrbios menstruais. O hipotireoidismo primário pode desencadear hiperprolactinemia, assim como a insuficiência renal e a diabetes tipo II está frequentemente associada à sindrome dos ovários policísticos.

g) Associação com sintomas neurológicosA presença de cefaléia, perda de campo visual, convulsões e outros sintomas

neurológicos que acompanham a amenorreia podem ser indicativos de lesões expansivas do sistema nervoso central, com comprometimento da função do eixo hipotálamo-hipófise.

h) Uso de drogasInúmeras drogas de uso frequente na prática médica podem interferir na ação

dos neurotransmissores a nível do eixo SNC-hipotálamo. São exemplos os antidepressivos, anti-hipertensivos, ansiolíticos, metoclopramida, entre outros. Também o uso de hormônios esteroides poderá interferir com a função menstrual, como é o caso do uso de progestagênios em altas doses como anticoncepcionais que levam à amenorreia.

i) Procedimentos cirúrgicos ou irradiação sobre a pélvisRemoção cirúrgica total ou parcial do útero e/ou dos ovários e irradiação pélvica

por lesões neoplásicas podem causar danos irreversíveis a estes órgãos.


62

EXAME FÍSICO

No que diz respeito ao exame físico, especial atenção deve ser dada aos seguintes aspectos:

a) Peso, altura e índice de massa corporal (IMC)Tanto o sobrepeso e a obesidade quanto o baixo peso estão associados aos

distúrbios menstruais. Baixo peso é mais frequente nas pacientes com amenorreia de origem hipotâmica, enquanto que sobrepeso e obesidade são encontrados em mais de 50% das pacientes com SOP. Perdas ou ganhos abruptos de peso também alteram a função do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano.

b) Caracteres sexuais secundários e malformações genitaisCaracteres sexuais ausentes ou pouco desenvolvidos são sinais de

hipogonadismo e quando apresentam sinais de virilização (discordantes para o sexo feminino) sugerem ação de androgênios. Nas amenorreias primárias esta avaliação é fundamental para diagnóstico dos estados intersexuais.

Queixa de dor cíclica no baixo ventre, de natureza progressiva, cujo aparecimento ocorreu após o processo puberal (aparecimento dos caracteres sexuais secundários) pode ser decorrente de obstrução do fluxo menstrual por malformação no trato genital.

c) Sinais de hiperandrogenismoA presença de acne, hirsutismo, oleosidade aumentada da pele e dos cabelos,

calvície ou sinais de virilização como engrossamento da voz, aumento de massa muscular e hipertrofia de clitóris representam, em maior ou menor grau, a ação de androgênios em excesso (hiperandrogenismo). Frequentemente estão associados à obesidade e cerca de 60 a 70 % destas pacientes são portadoras de SOP.

d) Acantose nigricansManchas escuras e aveludadas na pele das regiões inguinais, axilas e pescoço,

características da acantose nigricans , acompanhadas de quadro da SOP, são indicativos altamente específicos para a presença de resistência à insulina.

e) Sinais de atrofia genitalSinais de atrofia genital, com queixas de dispareunia ou não, são importantes

indicativos da falta de ação dos estrogênios encontradas nas amenorreias primárias ou secundárias. Nas primárias são causas frequentes as disgenesias gonadais, com ou sem estigmas de Turner (hipogonadismo hipergonadotrófico) e as deficiências isoladas de gonadotrofinas, conhecidas como Síndrome de Kallman (hipogonadismo hipogonadotrófico). Já nas secundárias são comuns as formas graves de anovulação crônica hipotalâmica como a anorexia nervosa (hipogonadotrófismo) ou as falências ovarianas prematuras – FOP (hipergonadotróficas).


6362

f) Malformações genitaisEstas são uma das causas mais frequentes da amenorreia primária, especialmente

as agenesias útero-vaginais (Síndrome de Rokitansky-Mayer-Kuster-Hauser).

Presença de massas ou hérnias na região inguinal podem ser indicativas da feminização testicular (Síndrome de Morris).

Malformações dos genitais externos, especialmente com sinais de virilização, merecem investigação especializada multidisciplinar. Nestes casos, o diagnóstico deve ser firmado o mais rapidamente possível para a definição do sexo da criança, pois a partir dos dois anos de idade o sexo psicológico começa a ser definir, ficando cada vez mais difícil a tomada de decisão em eventual necessidade de cirurgias plásticas para a correção da genitália.

g) Malformações somáticas associadasÉ de grande importância no diagnóstico das disgenesias gonadais a presença

de estigmas somáticos como a baixa estatura, encurtamento dos 4º/5º metacarpos ou metatarsos, pescoço alado, implantação baixa dos cabelos, palato em ogiva, malformações do trato urinário e outras, caracterizando o fenótipo de Turner. Anosmia associada à amenorreia primária sugere Síndrome de Kallman.

h) Descarga mamilarSecreção esbranquiçada, com aspecto de leite, fora do período de amamentação,

caracteriza a galactorréia. Cerca de 25% das pacientes com galactorréia tem prolactina elevada e quando ela está associada à amenorreia, esta porcentagem sobe para 60 a 70%. A galactorréia pode ser espontânea ou à expressão das mamas.

EXAMES COMPLEMENTARES

Os exames complementares devem ser dirigidos na dependência dos sinais e sintomas associados à amenorreia. Considerando o exposto anteriormente, as pacientes com amenorreia primária merecem uma abordagem diferente daquelas com amenorreia secundária tendo em vista as diferenças nas etiologias de ambas.

Os exames complementares essenciais são:

a) Dosagens Hormonais

Gonadotrofinas:Dosagem de FSH é muito útil para avaliação da reserva ovariana. Quando acima

de 12-20mUI/ml indica baixa reserva folicular ovariana e valores acima de 40mUI/ml sugerem falência ovariana. O LH é pouco sensível às variações da reserva ovariana e não é indicado para tal avaliação.


64

Prolactina:As hiperprolactinemias correspondem a uma das principais causas de

amenorreia e a dosagem de PRL plasmática deve fazer parte da rotina da investigação das amenorreias secundárias. Raramente está associada à amenorreia primária.

TSH e T4 livre:Especialmente o TSH deve ser medido nas pacientes hiperprolactinêmicas,

tendo em vista o hipotireoidsimo como importante causa de hiperprolactinemia.

Esteroides sexuais:Estrogênios: As dosagens de estradiol têm pouca utilidade, tendo em vista a

grande variabilidade de seus níveis plasmáticos. O exame físico da genitália (trofismo), a colpocitologia hormonal (índice de Frost) ou o teste da progesterona (administração de progestagênios VO por 5 a 10 dias e sua supressão fazem sangrar aquelas pacientes com bons níveis estrogênicos) podem ser indicativos indiretos dos níveis plasmáticos de estradiol.

Progesterona: Não se justifica a dosagem de progesterona plasmática em mulheres amenorréicas. A dosagem de 17OH progesterona está indicada nas pacientes suspeitas de Hiperplasia Adrenal Congênita -HAC, forma não clássica.

Androgênios: Indicada a dosagem de testosterona total e DHEAS nas pacientes com sinais de hiperandrogenismo. Elevações de testosterona indicam, em geral, fonte ovariana, porém a obesidade, quando presente, deve ser levada em consideração na interpretação do resultado já que o tecido gorduroso é importante fonte de testosterona nas mulheres. Já a DHEAS quando elevada indica origem adrenal dos androgênios. Nas pacientes com francos sinasi de hiperandrogenismo, sem elevação da T total e DHEAS, justifica-se a medida de Testoterona livre.

Insulina e glicemia de jejum:A SOP é uma das maiores causas de oligo-amenorreia. Em geral, mais de 60%

das pacientes com SOP tem resistência à insulina (RI). Nas obesas este índice pode ultrapassar 90%. A investigação rotineira da RI é recomendada nas SOP obesas. São indicativos de RI a insulina de jejum maior que 10-12 uU/ml; relação G/I < 4,5 ou I/G > 0,19.Também são utilizados alguns índices que utilizam as dosagens da insulina e glicemia de jejum como o HOMA e o QUICKI.

Homeostasis model assessment (HOMA)

HOMA = G (mmol/L) x I (uU/mL) (RI > 2,7) 22,5OuHOMA = G (mg/dL) x I (uU/mL) (RI > 47,0) 22,5


6564

Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI)

QUICKI = 1 (logG basal + log I basal) (RI < 0,34)

b) Exames por Imagem

Ultrassom:Para pesquisa de massas em topografia de ovários e adrenais, de preferência

com a realização de ultra-som Doppler para completar a caracterização da massa.

Terapia computadorizada e ressonância magnética:Complementar para identificar massas que não foram bem definidas ao exame

de Ultra-som, principalmente massa adrenais.

OUTROS

A colpocitologia hormonal (Índice de Frost) ainda tem seu lugar na propedêutica endócrina em ginecologia. Por exemplo, presença de células das camadas profundas (basais e parabasais) significa epitélio atrófico, independente dos níveis de estradiol plasmático.

FLUXOGRAMAS

Seguem, de forma simplificada, os fluxogramas de abordagem das pacientes com amenorreia primária e secundária (Figuras 2-6).

FSH

PRL

FalênciaOvariana

< 35 a > 35 a

CariótipoACC Leve SOP

FSH

PRL

FSH

PRL

FSH

PRL

TSHACC

Grave

RNMTC

LH

SOPHipotireoidismo

Hiper PRL

RNM /TCExcluir Tu

ACC: Anovulação Crônica de origem Central; SOP: Síndrome dos Ovários Policísticos;RNM: Ressonância Nuclear Magnética; TC: Tomografia Computadorizada.

Figura 2 - Algorítmo de investigação em mulheres com amenorreia secundária.


66

Amenorreia PrimáriaAbordagem Diagnóstica

Amenorreia Primária

Criptomenorreia presente Criptomenorreia ausente

Exame Clínico + US Verificar caracteres sexuais 2os

Hímenimperfurado

Septo vaginal Presentes Ausentes

DiscordantesAgenesia Vaginal / Cervical

CARACTERÍSTICAS SEXUAIS SECUNDÁRIASAmenorreia Primária

US

Com útero

Sem útero

LH, FSH, PRL

Cromatina -

Cromatina +

HiperprolactinemiaSPODisfunção Hipot. Hipof

Pseudo Hermafrod. Masc.

Agenesia Mulleriana

Figura 3 - Algorítmo para diagnóstico de amenorreia primária.

Figura 4 - Algorítmo para diagnóstico de amenorreia primária com caracteres secundários.

US = ultrassom pélvico


6766

CARACTERÍSTICAS SEXUAIS SECUNDÁRIAS

Amenorreia Primária

AUSENTES

USCariótipoLaparoscopia

Elevado DiminuidoFSHFalência Gonadal

CT/RNM Crânio e S. TúrcicaAvaliação Função Hipofisária

Falência Hipot. Hipof.

Amenorreia PrimáriaCARACTERÍSTICAS SEXUAIS SECUNDÁRIAS

DISCORDANTES

Pseudo Hermafrod. Masc.

Pseudo Hermafrod. Fem.

Tumor ovário / Suprarrenal

SOP

USCariótipoS-DHEATesto17 OHPLaparoscopia

Figura 5 - Algorítmo de investigação de amenorreia primária na ausência de caracteres sexuais secundários.

Figura 6 - Algorítmo de investigação de amenorreia primária com caracteres sexuais ambíguos.

US = ultrassom pélvico


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TRATAMENTO

Amenorreia é apenas um sintoma e neste sentido o tratamento deve estar dirigido para a moléstia de base que lhe dá origem e que serão tratadas nos diferentes capítulos deste Manual.

LEITURA SUPLEMENTAR

1. Bassol S, Carranza-Lira S, Celis-Gonzalez C, Santoyo S, Murillo A, Martinez N, Santos J, Llaca V, de la Loza FR, Zarain J, da Fonseca AM, Camargos AF, Baracat EC, da Sá MF, Bayo J, Adaro L, Gurucharri C, Murga M, Siseles N, Sayegh F, Tempone A, Tempone LM, Tozzini RI, Boccanera R, Naranjo C, Sanchez F, Gomez G, Blanco S, Reyes-Marquez R, Albrecht G, Rios PC. The impact of a monophasic continuous estro-progestogenic treatment on Latin American menopausal women. Maturitas. 2005;50(3):189-95.

2. Hayashida SA, Soares-Jr JM, Costa EM, da Fonseca AM, Maciel GA, Mendonça BB, Baracat EC. The clinical, structural, and biological features of neovaginas: a comparison of the Frank and the McIndoe techniques. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015;186:12-6.

3. Jamieson MA. Disorders of Menstruation in Adolescent Girls. Pediatr Clin North Am. 2015 Aug;62(4):943-61.

4. Khoury MY, Baracat EC, Pardini DP, Haidar MA, da Motta EL, de Lima GR. Polycystic ovary syndrome: clinical and laboratory evaluation. Sao Paulo Med J. 1996;114(4):1222-5.

5. Kim SM, Rhee JH. A case of 17 alpha-hydroxylase deficiency. Clin Exp Reprod Med. 2015 Jun;42(2):72-6.

6. Marcondes JA, Curi DD, Matsuzaki CN, Barcellos CR, Rocha MP, Hayashida SA, Baracat EC. Ovarian hyperthecosis in the context of an adrenal incidentaloma in a postmenopausal woman. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008 Oct;52(7):1184-8.

7. Ronkin S, Northington R, Baracat E, Nunes MG, Archer DF, Constantine G, Pickar JH. Endometrial effects of bazedoxifene acetate, a novel selective estrogen receptor modulator, in postmenopausal women. Obstet Gynecol. 2005;105(6):1397-404.

8. Rossi AG, Soares JM Jr, Motta EL, Simões MJ, Oliveira-Filho RM, Haidar MA, Rodrigues de Lima G, Baracat EC. Metoclopramide-induced hyperprolactinemia affects mouse endometrial morphology. Gynecol Obstet Invest. 2002;54(4):185-90.

9. Sakata K, Miyoshi J, Takeshige N, Komaki S, Miyagi N, Nakashima S, Morioka M, Sugita Y. Primary meningeal melanocytoma of the sellar region: review of the literature and differential diagnosis with special reference to angiographical features. Pituitary. 2015;18(5):685-94.


6968

INTRODUÇÃO

Epidemiologicamente, o sangramento uterino resultante de ciclo menstrual normal tem como parâmetros ocorrer a intervalos regulares de 26-34 dias e persistir por 2 a 7 dias, em volume de 20-80ml1,2,3. Alterações menstruais podem ocorrer nos parâmetros intervalo, duração, volume e aspecto físico ou forma do sangramento. Infelizmente, não há concordância em relação à terminologia utilizada para definir as diferentes alterações em nenhum destes parâmetros, principalmente em relação à forma de apresentação do sangramento4,5,6. Neste texto, utiliza-se classificação de Seitz- Medina (Tabela 1); procurando harmonizá-la com as tentativas de consenso atual em língua inglesa. De modo geral, classifica-se o sangramento uterino anormal com base na etiologia (orgânico ou disfuncional), período de vida da mulher (adolescência, menacme, pré-menopausa) e função ovariana (ovulatório, não ovulatório). Os aspectos físicos, ou a forma do sangramento (sangramento, manchas), também são considerados neste manual, sempre que for relevante. Esta classificação, ainda que não universal, tem nossa preferência porque permite inferir os mecanismos fisiopatológicos e racionalizar tanto a investigação quanto a conduta7.

CAPITULO 8Sangramento uterino disfuncional

Parâmetro Tipo de sangramento Características clínicasVolume (20-80ml)

Aumentado (> 80) Menorragia Volume aumentado, coágulos, duração normal

Duração (2-7 dias)

Encurtamento (< 2 dias) Hipomenorréia Volume normal, poucos dias

Prolongamento (> 7 dias) Hipermenorréia Volume normal, prolongado

Intervalo (26-34 dias)

Ciclos 15 dias Polimenorréia Volume normal, duração normal

Ciclos 20-23 dias Proiomenorréia Volume normal, duração normal

Combinações Hipermenorragia Volume e duração aumentados

Polimenorragia Volume aumentado, intervalo curto

Proiomenorragia Volume aumentado, intervalo curto

Polihipermenorragia Volume aumentado, prolongado, intervalo curto

Tabela 1 - Classificação dos distúrbios menstruais, com sangramento excessivo, segundo alterações nos parâmetros volume, intervalo e duração do sangramento*


70

CONCEITOS

Sangramento uterino excessivo pode ocorrer em várias condições clínicas hormonais, orgânicas ou bioquímicas locais, daí a terminologia sangramento uterino anormal (SUA) ser generalizada a todo tipo de sangramento7,8. O termo sangramento uterino orgânico (SUO) é restrito aos sangramentos de causas orgânicas genitais e extragenitais e sangramento uterino disfuncional (SUD) é síndrome caracterizada por alterações dos mecanismos neuroendócrinos que controlam o ciclo menstrual. Este conceito de SUD só é atendido após excluir complicações da gravidez, causas iatrogênicas e doenças orgânicas sistêmicas ou genitais. Os conhecimentos atuais acerca dos mecanismos locais/endometriais envolvidos no sangramento menstrual normal e a possibilidade que possam estar alterados e serem causa de sangramento uterino anormal9,10, ainda que não tenham causa endócrina, são freqüentemente incluídas nas publicações sobre SUD. Assim, as alterações em nível endometrial das prostaglandinas, fibrinolíticos ou enzimas líticas endometriais estão incluídas no texto. Atualmente, a FIGO sugere empregar os termos sangramento uterino estrutural (orgânico) e não estrutural (não orgânico).

PREVALÊNCIA

Apenas 40%-45% das pacientes que procuram tratamento por excesso de sangramento perdem > 80ml e quase metade daquelas que afirmam ter sangramento aumentado perde < 40ml. Devido à percepção pouco precisa das pacientes esta observação indica a necessidade de métodos mais precisos para medir o volume do sangramento menstrual11,12. Cerca de 15%-30% das mulheres em idade reprodutiva apresentam sangramento anormal, tendo maior prevalência em seus extremos. Em geral o sangramento é disfuncional entre 10%-80% dos casos13.

FISIOPATOLOGIA

Em resposta orquestrada do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano-uterino a menstruação normal ocorre a intervalos regulares de 26 a 34 dias, inicia-se abruptamente e prolonga-se entre 2 a 7 dias, com perda de sangue de aproximadamente 40ml. No SUD não há alteração nítida do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, sendo normais os níveis basais de gonadotrofinas e estrogênios14,15. Podem ocorrer alterações nos mecanismos de retroalimentação com nível insuficiente de estradiol para promover efeito hipotalâmico positivo16, mas informações acerca da pulsatilidade do GnRH no SUD não são disponíveis. Na sua gênese, tem-se ainda incluído alterações dos fatores luteolíticos locais17,18, desequilíbrios nas concentrações locais entre prostaglandinas vasocontritoras e vasodilatadoras19, exacerbação do sistema fibronolítico20 e maior densidade de receptores para estradiol e progesterona no endométrio15. Quando um ou mais dos processos fisiológicos responsáveis que controlam, regulam e limitam a menstruação (Tabela 2) for alterado à extensão em que a função normal possa ser prejudicada, ocorrerá o sangramento uterino excessivo


7170

disfuncional8. Considera-se excessivo qualquer alteração em qualquer um dos parâmetros intervalo, duração ou volume. As alterações do parâmetro intervalo marcam a disfunção do eixo neuroendócrino, sendo esta manifestada por: (1) perturbação do desenvolvimento folicular ou disfunção lútea nos ciclos ovulatórios, quando comprometimento do eixo for menos severo ou (2) níveis insuficientes de estradiol e LH para promover ovulação, nos quadros de disfunções com maior severidade.

Tabela 2 - Mecanismos responsáveis pelo início e término do fluxo menstrual.

Início:

• Diminuição de estradiol e progesterona

• Ruptura dos lisossomas célula endometrial pela queda da P4 no citoplasma e espaço intercelular

• Digestão enzimática desmossomas e membranas celulares

• Liberação de fosfolipase A e ciclo-oxigenase 2(COX2)

• Utilização dos ácidos araquidônico e eicosanotrienóico das membranas celulares

• Síntese de prostaglandinas , vasodilatação e vasoconstrição rítmicas

• Contração intermitente das arteríolas espiraladas (em 24h)

• Isquemia, ruptura vascular, diapedese, extravasamento de sangue

• Ruptura da superfície epitelial do endométrio e descolamento da basal

Término:

• Vasoconstrição das arteríolas espiraladas da basal e radiais do miométrio

• Foliculogênese normal com produção de estrogênios

• Reepitelização do endométrio

• Integridade miometrial

• Área endometrial normal

• Espessura endometrial normal

• Grau de vascularização e edema mio-endometrial normais

• Equilíbrio entre prostaglandinas vasoconstritoras e vasodilatadoras

• Eficácia do sistema de coagulação


72

CLASSIFICAÇÃO

Com objetivo de facilitar a identificação das possíveis causas e racionalizar a conduta, pode-se classificar a SUD segundo período de vida/evolução genital (puberdade, anos reprodutivos, pré-menopausa) e etiologia (hipotalâmica, hipofisária, ovariana). Classificação dos sangramento segundo a função ovariana (ovulatória, anovulatória) e formas de sangramento21 é mostrada na (Tabela 3). Recomenda-se que o aspecto do sangramento seja considerado no sistema de classificação4,5 como neste manual. Esta classificação ainda que não universal, tem nossa preferência7.

Tabela 3 - Classificação do sangramento uterino disfuncional, segundo a função ovariana, tipo de ciclo e características do sangramento.

Função ovariana Alteração ciclo Característica do sangramento

Ovulatória

Fase folicular curta Poli/proiomenorragia Variável, volumoso, coagulos

Insuficiência folicular Opsohipermenorréia Manchas pós-menstrual, prolongado

Insuficiência lútea Hipermenorréia Manchas pré-menstrual

Atividade lútea prolongada Opsohipermenorréia Manchas pós-menstrual

Sangramento do meio Polimenorréia Manchas no meio do ciclo

Anovulatória

Polimenorréia Variável

Polimenorragia Variável, volumoso, coágulos

Polihipermenorréia Prolongado

Polihipermenorragia Prolongado, volumoso,coágulos

Adaptação de Field et al, 1988.


7372

CAUSAS

Como visto anteriormente, o sangramento uterino é disfuncional quando, por alteração do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, há (1) desenvolvimento folicular anormal, (2) ausência do mecanismo de retroalimentação hipotálamo-estradiol positivo3, alteração funcional do corpo lúteo. Estas alterações podem ser conseqüência de:

• Disfunções da córtex cerebral, sistema límbico e hipotálamo Imaturidade persistente do sistema GnRH Estresse psíquico, físico e nutricional Tumores, infecções, irradiação, cirúrgia

• Disfunções hipofisárias Diminuição na secreção de FSH e LH Secreção de moléculas heterogêneas de FSH, LH Tumor secretor de FSH Irradiação, infarto hipofisário

• Disfunções ovarianas Alteração na atividade das enzimas 17α-hidroxilase e 17-20 liase

• Disfunções endometriais/locais Desequilíbrio das prostaglandinas Exacerbação da fibronólise Alteração das enzimas proteolíticas

EXPRESSÃO CLÍNICA DO SUD

Em ciclos ovulatórios com desenvolvimento folicular insuficiente, o retardo no processo de reepitelização dá origem ao prolongamento do sangramento menstrual, tanto com aumento (hipermenorragia) como sem aumento (hipermenorréia) aumento do volume22. Havendo foliculogênese acelerada o intervalo do ciclo pode ser mais curto em até uma (ciclos entre 20-26 dias, proiomenorréia) ou duas semanas (ciclos a cada 15 dias, polimenorréia) (D). Na insuficiência folicular a foliculogênese retardada resulta em ciclo mais longos (35-45 dias, opsomenorréia) clinicamente traduzidos por manchas no pré-menstruo, prolongando o sangramento (opsohipermenorréia). Na ocorrência de fase lútea insuficiente, pode-se observar ciclos tanto com intervalos normais, manifestando-se por manchas antes do fluxo e prolongamento de sua duração (hipermenorréia), como ciclos com intervalos curtos (proiomenorréia) (B). No comprometimento mais severo do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano ocorre foliculogênese incompleta, duração variável do intervalo entre sangramentos e produção insuficiente de estrogênios para promover retroalimentação hipotalâmica positiva e ovulação (A). Não havendo ovulação o sangramento ocorre por ruptura da superfície endometrial a intervalos irregulares


74

(C). As manifestações clínicas marcantes são a polimenorréia ou os ciclos longos, com duração variável e fluxo prolongado. Lembrar que na polimenorréia por anovulação não há modificações nas características físicas do fluxo e que este fato permite diferenciá-lá dos ciclos ovulatórios com manchas no meio do ciclo. Ciclos longos (oligomenorréia na literatura inglesa e opso ou espaniomenorréia na alemã) podem não caracterizar alterações com excesso de sangramento23.

DIAGNÓSTICO

Avaliação minuciosa é essencial para excluir possíveis causas orgânicas, comprovar alteração nos mecanismos de controle da menstruação e firmar o diagnóstico de sangramento disfuncional (Tabela 4). Destacam-se pontos relevantes na investigação.

Tabela 4 - Objetivos para o diagnóstico de sangramento uterino disfuncional.

• Proceder anamnese e exame físico detalhadamente

• Rastrear possível uso de medicamentos

• Excluir possíveis complicações de gravidez

• Identificar eventual doença sistêmica

• Comprovar a normalidade estrutural dos órgãos pélvicos

• Verificar a função do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano-endometrial.

Na anamnese• Idade, estilo de vida, estresse excessivo (físico, psíquico, nutricional), perda

do peso excessivo, vômitos.

• Sinais de alteração hipotalâmica: sono, sede, apetite, olfato, regulação térmica, cefaléia, convulsões, mudanças comportamentais.

• Sinais de alteração hipofisária: galactorréia, restrição do campo visual

• Sintomas de hipoestrogenismo ou mudanças bruscas nos níveis de estrogênios: fogachos, sudorese noturna.

• Características físicas do sangramento, existência de manchas no pré/pós mênstruo e intervalos irregulares entre os sangramentos.

• Outros: crescimento de pêlos em excesso, adinamia, edema, pele seca, intolerância ao frio, obstipação.


7574

No exame físico • Conformação corporal: altura, peso, envergadura, razão cintura-quadril,

índice de massa corporal.

• Pulso: rápido (hipertiroidismo)ou lento (hipotireoidismo, estresse físico ou nutricional).

• Pele: coloração amarelada (no hipotiroidismo e anorexia nervosa), sinais de hiperandrogenismo (acne, hirsutismo), sinais de resistência à insulina (acanthosis nigricans, acrocórdones).

• Mamas: galactorréia.

• Genitais: trofismo, pilificação, tamanho clitóris

Na investigação complementar• Excluir uso de medicamentos anticoagulantes e hormônios que possam

causar sangramento iatrogênico.

• Excluir complicações de gravidez com dosagens de βhCG e ultra-sonografia.

• Considerar testes para identificar disfunções da tireóide, insuficiência renal, insuficiência hepática, hiperprolactinemia, diabetes mellitus, doença de von Willebrand (fator VIII, antígeno von Willebrand, teste de agregação plaqueária).

• Comprovar a normalidade dos órgãos pélvicos: ultra-sonografia, histeroscopia, biópsia do endométrio, laparoscopia.

• Investigar a função hipofisário-hipotalâmica: FSH, LH, se necessário teste com GnRH, ressonância magnética.

• Investigar a função hipofisária: FSH, LH, PRL, teste com GnRH.

• Examinar a duração e função da fase folicular: incremento do estradiol, acompanhamento do crescimento e ruptura folicular e modificações endometriais com ultra-sonografia seriada. Notar que a dinâmica do incremento dos níveis de estradiol em dosagens seriadas não está, ainda, padronizada.

• Examinar a duração da função lútea: identificação ecográfica do dia da ovulação, vascularização do corpo lúteo, curva da progesterona, biopsia com dateamento do endométrio e, clinicamente, pelas características do inicio do fluxo menstrual (presença ou ausência de manchas antes do aumento do fluxo).


76

TRATAMENTO

Diferenciar o tratamento segundo a(s):

• Etiologia

• Forma de apresentação clínica

• Histologia endometrial

• Metas da paciente

Considerando estes aspectos, o tratamento poderá caracterizar ou não uma urgência médica, ser clínico ou cirúrgico, conservador ou radical.

A. Na urgência

• Corrigir hipovolemia e manter hemodinâmica normal.

• Parar o sangramento

1. Estrogênios: estrogênios conjugados 2,5 mg VO a cada 4-6 (A). Alternativa é usar etinilestradiol em altas concentrações 50mcg associado ao norderivado de 3 a 4 vezes ao dia. Não esquecer de prescrever antiemético e protetor gástrico associado ao tratamento.

2. Curetagem: pode ser considerada em mulheres acima de 40 anos, uso prévio prolongado ou irregular de estrogênios, ou falha do estrogênio na tentativa de parar o sangramento.

B. Não urgência

• Seguir protocolo diagnóstico para identificar a causa (Tabela 4).

• Individualizar, segundo a causa e as metas das pacientes.

• Considerar a histologia do endométrio, se disponível.

• Definir se clínico ou cirúrgico

1. Clínico

• Ciclos ovulatórios anormais, ou anovulatórios, sem desejo de gravidez

Estabelecer ciclos artificiais, estendidos ou não, com anticoncepcional hormonal combinado (oral, vaginal, transdérmico) (A)25.


7776

• Ciclos ovulatórios anormais ou anovulatórios com desejo de gravidez

Assegurar foliculogênese, ovulação e fase lútea normais com indutores da ovulação (citrato de clomifeno, inibidores da aromatase) e/ou gonadotrofinas (FSH, LH) (A).

• Ciclos ovulatórios com alteração das prostaglandinas

Inibidores de síntese de prostaglandinas (↓ fluxo 20%-40%) (A)13,26

Ácido mefenâmico: 500 mg-3x ao dia

Piroxican: 20mg-2x ao dia

Ibuprofeno: 600mg-2x ao dia

Inibidores de síntese de prostaglandinas e ↓ fragilidade plaquetária

Etansilato: 500 mg-4 dias, 5 a 15 dias (A).

• Ciclos ovulatórios com exacerbação do sistema fibrinolítico

Antifibrinolíticos (↓ fluxo 40%-60%) (A)27.

Ácido aminocapróico: 250mg-2 cp 4x ao dia (B).

Ácido tranexâmico: 250mg-2 cp 4x ao dia (A).

• Ciclos ovulatórios anormais, ou ovulatórios, sem desejo de gravidez

DIU com progestogênio: (↓ fluxo 65%-97%)28,29.

Levonorgestrel (LNG): (↓65% A).

Progesterona (P): (↓80% -97% A).

2. Cirúrgico

• Independente do método (histerectomia, ablação, endométrio), considerá-lo apenas na mulher com prole completa e falha do tratamento clínico. Lembrar que as falhas no tratamento clínico são comuns na falha do diagnóstico das causas orgânicas.


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LEITURA SUPLEMENTAR

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80

CONCEITO

A Falência Ovariana Prematura (FOP), entidade caracterizada por Moraes-Ruehsen – Jones1 em 1967, é definida como quadro de senescência ovariana com manifestações clínicas amplas, amenorreia secundária hipoestrogênica e hipogonadismo hipergonadotrófico, sendo de instalação prematura e antes dos 40 anos.

INCIDÊNCIA E EPIDEMIOLOGIA

A sua incidência é variável, mas tem sido descrito que em mulheres genéticamente normais 46,XX seria de 1:1000 mulheres antes dos 30 anos, 1:250 em torno dos 35 anos e 1:100 aos 40 anos de idade. O seu inicio é irregular e as manifestações clínicas simultâneas também o são, sendo que muitas mulheres apresentam períodos de manifestações hipoestrogênicas, seguidos de outros períodos de normalidade menstrual e/ou reprodutiva.

ETIOLOGIA E CALSSIFICAÇÃO

São múltiplas as causas e fatores causais, mas basicamente sucedem pela redução da população folicular dos ovários. Apesar das tentativas no estabelecimento de possíveis causas, muito frequentemente não se consegue estabelecer o fenômeno etiológico desencadeador.

CAUSAS DE FALÊNCIA OVARIANA PREMATURA

Disgenesias Gonadais Síndrome de Turner Síndrome de Perrault Disgenesias Gonadais 46, XX ou 46, XY

Doenças Genéticas Falência Ovariana Familiar Galactosemia Defeitos enzimáticos tipo P450c17 Premutação FRAXA Síndrome da Blefarofimose,ptose e epicanto inverso Mutações dos genes dos receptores do FSH-LH

Doenças Autoimunes Síndromes autominunes poliendocrinopáticas 1 e 2 Associação com outras Doenças autoimunes Falência ovariana autoimune isolada

CAPITULO 9Falência Ovariana Prematura


8180

Doenças Infecciosas Ooforite viral pós-parotidite

Iatrogênica Quimioterapia Radioterapia Cirurgias pélvicas

Causas ambientais Hidrocarbonetos policíclicos Idiopática

Disgenesias GonadaisDentre as disgenesias gonadais a síndrome de Turner ou monosomia do X, 45 X,

tem manifestações clínicas e laboratoriais bastante evidentes. Suas gônadas disgenéticas são desprovidas de folículos, exceto em pequeno grupo de pacientes portadoras de mosaicismo com cariótipo 45, X/46,XX cujas gônadas poderão abrigar poucos folículos. Habitualmente estas gônadas são estrias conjuntivas fibrosas, sendo as mesmas remanescentes da crista germinal embrionária. Outras mulheres com cariótipos 46, XX ou 46, XY poderão ter gônadas disgenéticas e manifestarem-se sem o desenvolvimento puberal e deste modo portadoras de amenorreia primária hipoestrogenica, mas com níveis elevados das gonadotrofinas hipofisárias. A segunda entidade, genéticamente 46, XY, é conhecida como síndrome de Swyer e possui as mesmas manifestações clinicas e laboratoriais, mas devido as gônadas serem testículos disgenéticos os mesmos deverão ser extirpados cirurgicamente após o diagnóstico

Causas GenéticasA trisomia do cromossomo X , dita também superfêmea com cariótipo 47, XXX,

manifesta-se também pelos sinais de insuficiência ovariana. No cromossomo X a região mais importante para o funcionamento normal dos ovários é a Xq13-q26 sendo que translocações nestas áreas induzem um maior grau de apoptose dos oócitos e deste modo perda da função ovariana2. Dois segmentos desta região contem “lócus” para a função ovárica e perda destes setores induzem a falência prematura. São FOP1 – que compreende perda no Xq26-quando a falência ovariana sucede em média entre 24 e 29 anos e o FOP 2 com perda no Xq13.3-Xq22 ,quando as manifestações clínicas serão mais precoces e entre 16 e 21 anos de idade3 .

A síndrome do X frágil é causada por repetições de CGC (citosina-guanina) na região 5 do gene FMR1 no braço longo do cromossomo X (Xq27.3) e estas repetições, sendo superiores a 200, irão causar uma hipermetilação da região promotora do gene FMR1 e assim haverá o silenciamento da sua transcrição.Poderá neste evento ocorrer também uma associação com retardo mental nestas pacientes. A investigação genética da FOP familial é necessária para caracterizar possível pré-mutação do gene FMR1, pois esta entidade poderá ser caracterizada em irmãs ou primas da paciente afetada4.


82

As alterações dos genes autossômicos poderão estar presentes em casos de FOP. A síndrome blefarofimose-ptose e epicanto inversa é uma doença autossômica dominante devido a mutações do gene do fator de transcrição FOXL2 e no braço longo do cromossomo 3 (3q23) quando coexistem com FOP diversas anomalias faciais e das pálpebras5.

A galactosemia é um erro inato do metabolismo causado pela mutação de 3 genes GALT : GALT-9p13, GALK-17q24 e GALE-1p36 que induzem alterações enzimáticas resultando na deficiência da conversão da galactose em glicose, havendo deste modo, acúmulo de seus metabólitos em vários tecidos.Este acúmulo induz dano folicular que resulta na FOP6 . Também mutações em genes do receptor do FSH e LH foram determinados e por sua ações anormais há bloqueio das suas funções ativadoras ou mesmo bloqueadoras.Estas mutações dos exons do gene do FSHR induzem substituição de certos aminoácidos na proteína e deste modo alteram a composição protéica e interferem no receptor da superfície celular. O gene do FSHR e LHR localiza-se no lócus 21 do braço curto do cromossomo 2(2p21-p16)7 .

Doenças AutoimunesDoenças autoimunes simultâneas a FOP sucedem em torno de 10 a 30% destas

mulheres, sendo mais comumente associada ao hipotireoidismo. Também poderão coexistir miastenia gravis, lúpus eritematoso, artrite reumatóide e doença de Crohn. As entidades conhecidas como síndromes poliendocrinopaticas autoimunes 1 e 2 são síndromes autossômico recessivas raras,mas quadros de insuficiência das supra-renais,hipoparatireiodismo,diabete mellitus tipo 1 poderão se acompanhar de falência ovariana precoce8.

InfecçõesDoenças Infecciosas, principalmente as doenças viróticas como a cachumba

poderão induzir dano ovariano, tipo ooforite mumpica com processo ovariano destrutivo 9. Cerca de 2 a 8% das pacientes com FOP referem processo inflamatório prévio como sua possível causa10.

IatrogeniaEntre as causas iatrogênicas o uso de quimioterápicos, agentes alquilantes,

os procedimentos cirúrgicos ovarianos no tratamento das neoplasias benignas e ou malignas com maior radicalidade e a radioterapia são fatores danosos à estrutura dos ovários e, assim, desencadeadores da FOP. Os efeitos adversos dos quimioterápicos e da radioterapia dependerão das doses empregadas, da idade da paciente e do tempo de uso destes medicamentos. Por sua vez,as pacientes mais jovens e ainda possuidoras de maior população folicular nos ovários, têm maior possibilidade de recuperação espontânea.

AmbientaisComo causas ambientais o fumo também é um fator causal da senescência

ovariana, pois os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos são agentes indutores da destruição dos folículos ovarianos ¹¹.


8382

DIAGNÓSTICO DE FOP

O diagnóstico clínico é caracterizado essencialmente pela história clínica pessoal e familiar. Os mênstruos e o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários ocorrem, geralmente, dentro das épocas normais na adolescência, embora alguns autores refiram que em certas pacientes estes tenham apresentado menarca mais tardia. Na sequência os ciclos tornaram-se irregulares e depois ocorre a instalação da amenorreia secundária com manifestações de hipoestrogenismo, tipo fogachos noturnos-diurnos acompanhados de sudorese.As alterações do humor com quadros depressivos e de ansiesidade poderão suceder-se. Ao exame genital sinais evidentes do hipoestrogenismo com vagina seca, dispareunia associada e reduções das dimensões uterinas pela atrofia genital. Estas manifestações em certas situações poderão ser transitórias e mesmo, dependendo do fator etiológico,existir o restabelecimento temporário dos ciclos menstruais e também reprodutivo.

O diagnóstico laboratorial é estabelecido principalmente pelas determinações dos níveis séricos de FSH , LH, Prolactina e TSH. Níveis séricos de FSH superiores a 40 mUI/ml em duas ou três dosagens repetidas selam o diagnóstico12. A ultrassonografia pélvica evidenciará a redução das dimensões do útero, dos ovários e a inexistência de crescimento de folículos intraováricos.No entanto, 25% a 40% destas pacientes poderão apresentar a ultrasonografia a presença de folículos intraovaricos ¹³.

O papel da biópsia ovariana procedida por via laparoscópica é bastante discutível quanto a definição do prognóstico14, mas as características macroscópicas dos ovários com sua redução volumétrica e aspecto de esclero-atrofia poderão auxiliar no diagnóstico e orientar quanto ao prognóstico reprodutivo,se folículos não forem evidenciados na análise anátomo-patológica da biópsia ovariana destas pacientes.

A análise citogenética com a determinação de anormalidades cromossômicas pelo cariótipo é recomendável, principalmente nas eventualidades de amenorreia secundária hipergonadotrófica em mulheres com idade inferior a 30 anos. O cariótipo pode revelar deleções de fragmentos cromossômicos e possibilitar o aconselhamento genético,dependendo da anormalidade com vistas a sua repetição familiar15. Outros exames laboratoriais como avaliação de doenças autoimunes com comprometimento pluriglandular poderão ser necessários, principalmente com a detecção de anticorpos antitireoidianos, suprarenálicos e/ou antiovarianos. A sensibilidade e especificidade destes procedimentos são baixas.

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO REPRODUTIVO

A ocorrência e a detecção da FOP exige ação conveniente com o estabelecimento imediato de esquema de reposição hormonal substitutivo contendo estrogênio e progestogênios em doses fisiológicas. Torna-se fundamental o entendimento de que esta


84

substituição hormonal deverá ser mantida até a idade cronológica de 50 a 52 anos, época da ocorrência da menopausa fisiológica16. Deste modo, e com este direcionamento evita-se todos os fenômenos deletérios da falência ovariana precoce. A escolha do regime e dos agentes terapêuticos (estrogênio e progestogênio) dependerá ou não do desejo da manutenção dos fluxos menstruais e da existência ou não do útero, mas parece mais recomendável a substituição hormonal cíclica e o emprego de estrogênios que não sejam supressores da ovulação. Deste modo, se ocorrer ocasionalmente e de modo infreqüente uma ovulação, esta paciente terá ainda a possibilidade de gestar.

As doses de estrogênio a serem administradas deverão ser superiores àquelas preconizadas à terapêutica hormonal em fase de climatério. Deste modo o estradiol ou outro estrogênio usado por qualquer via deverá atingir nível sistêmico adequado para induzir conveniente proliferação endometrial e na sequência com a adição de um progestogenio por 10 a 12 dias induzir o fluxo menstrual. A progesterona e/ou progestogênio terá indicação essencial na existência de útero, evitando-se assim uma excessiva proliferação endometrial com quadros de hiperplasia-neoplasia nestas pacientes. A adição de androgênios a estas pacientes é discutível e não existem estudos suficientes quanto ao seu emprego,embora alguns autores tenham referido que os níveis plasmáticos de androgênio nas portadoras de FOP fossem menores17, 18. Quanto ao grau de prevenção do ponto de vista cardiovascular e ósseo e ou maior risco a neoplasias das mamas, ainda não existem análises e estudos convenientes.Potencialmente teriam um risco maior para o desenvolvimento de processos degenerativos induzidos pelas alterações hormonais. Em vista disto, além da substituição hormonal outras medidas são recomendadas: atividade física diária, dieta alimentar adequada e rica em alimentos contendo cálcio e vitamina D, evitar-se situações que acelerem a perda óssea como tabagismo e uso excessivo de bebidas alcoólicas19.

Quanto ao restabelecimento da fertilidade, esta situação é bastante controversa,mas ela espontaneamente poderá ocorrer em algumas poucas mulheres. A terapêutica hormonal substitutiva tem efeito neutro sobre o retorno da fertilidade20. Nas pacientes portadoras de doenças autoimunes o uso de glicocorticóides podem ocasionalmente induzir o retorno da fertilidade21, 22. Com novas técnicas de reprodução assistida, seja a ovo-doação e a tentativa de coleta de oócitos com criopreservação de fragmentos de tecido ovariano e seu emprego posterior nestas pacientes, novas perspectivas passaram a existir. Este deverá ser sempre o intuito, principalmente em pacientes jovens que por inúmeras indicações necessitem de terapêutica quimioterápica, evitando-se assim a destruição de todo o tecido ovariano.


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LEITURA SUPLEMENTAR

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8786

INTRODUÇÃO

A Hiperplasia suprarrenal congênita (HSC), doença autossômica recessiva metabólica mais comum, resulta da deficiência parcial da enzima 21-hidroxilase (CYP21). Pacientes com HAC apresentam quadro clínico variável, dependendo do grau de insuficiência enzimática (Tabela 1); clinicamente, pela gravidade, pode ser dividida em 3 formas: perdedora de sal, virilização simples (produção adequada de aldosterona) e não clássica ou de inicio tardio. A primeira e a segunda estão associadas a pseudo-hermafroditismo ao nascimento e a terceira torna-se aparente na puberdade ou na vida adulta.

Os casos mais graves, com alterações genéticas e deleções importantes, se apresentam como síndromes perdedoras de sal no período neonatal, por haver bloqueio acentuado da 21-hidroxilase resultando em níveis reduzidíssimos de aldosterona e cortisol. O acúmulo de precursores desloca a esteroidogênese no sentido da produção de androgênios, por isto mulheres com HSC podem apresentar pseudo-hermafroditismo (genitália externa masculinizada e cariótipo XX). Quando não há reposição imediata de corticosteróides e mineralocorticóides estes recém natos morrem logo após o nascimento. Formas de HSC com mutação mais branda levam apenas à virilização, condição com produção suficiente de corticosteróides e com níveis de androgênios elevados.

A HSC de início tardio (HSC-IT) é a que se apresenta ao ginecologista, sendo a causa mais comum de hirsutismo de origem adrenal. Os sinais e sintomas são geralmente leves, aparecendo mais freqüentemente na adolescência ou vida adulta. Na puberdade, com a ativação do eixo da adrenal e aumento da esteroidogênese, deficiências leves da 21-hidroxilase podem se tornar aparentes. Na HSC-IT existe deficiência parcial de 21-hidroxilase, e os sintomas refletem o acúmulo 17-OH-progesterona e seus metabólitos (C19 – androstenediona e testosterona). As manifestações mais comuns são hirsutismo (60%), oligomenorréia (54%), acne (33%)1. A HSC-IT faz parte do diagnóstico diferencial das pacientes com hirsutismo e com síndrome dos ovários policísticos. O diagnóstico é realizado pela dosagem de 17-OH-progesterona, e em alguns casos é necessário o teste de estímulo com Cortrosina. Os casos leves podem não necessitar tratamento. O hirsutismo tem boa resposta com antiandrogênios associados ou não ao bloqueio da supra-renal com corticosteróides (Tabela 1).

CAPITULO 10Deficiência enzimática da suprarrenal de início tardio


88

HSC - C HSC-ITVirilização pré-natal Presente em mulheres Ausente

Virilização pós-natal Presente em homens e mulheres Variável

Síndrome com perda de sal ≈ 75% dos casos Ausente

Deficiência de Cortisol ≈ 100% dos casos Rara

Modificado de [2]

CONCEITO

HAS-IT é designada também como hiperplasia adrenal congênita não clássica, leve ou adquirida. A forma assintomática é diagnosticada apenas pelos testes bioquímicos. Na HSC-IT existe deficiência parcial de enzimas envolvidas na conversão do colesterol até cortisol: 21-hidroxilase (CYP-21 ou p450c21), 11-beta-hidroxilase (p450c11) ou 3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase (Figura 1). A enzima deficiente em mais de 90% dos casos é a 21-hidroxilase, deficiências de 11β-hidroxilase e da 3β-hidroxiesteróide desidrogenase são bem mais raras.

Colesterol

pregnenolona

progesterona

DHEA3 ß-hidroxiesteroidedeidrogenase

3 ß-hidroxiesteroidedeidrogenase

17-liase

17-liase

Testosterona

11-desoxicorticosterona

21-hidroxilase

17-OH-pregnenolona

17 α-hidroxilase

A4corticosterona

Esteroides sexuaisglicocorticoides

17-hidroxiesteroidedeidrogenase

mineralocorticoides

CORTISOL

11-desoxicortisol11 ß-hidroxilase

corticosterona

ALDOSTERONA

Figura 1 - Diagrama simplificado da esteroidogênese adrenal. A deficiência da enzima 21-hidroxilase faz com que haja acumulo de 17-OH-progesterona, e seus metabólitos, desviando a rota para síntese de androgênios.

Tabela 1 - Características clínicas da Hiperplasia Suprarrenal Congênita Clássica (HSC-C) e de início tardio (HSC-IT).


8988

EPIDEMIOLOGIA

A incidência da HSC-C em programas de screening neonatal em 13 países é descrita como 1:15.000 nascidos vivos, sendo 75% forma perdedora de sal³. A HSC-IT tem prevalência de 1:1000 na população branca, chegando à freqüência de 1 a 2,7% em populações de origem hispânica, judaica ou da Europa oriental4.

FISIOPATOLOGIA

A fisiopatologia da HAC é relacionada ao grau de deficiência da 21-hidroxilase. A produção de esteroides da supra-renal pode ser dividida em 3: mineralocorticóides, glicocorticóides e androgênios (Figura.1). O ACTH estimulando a enzima Star promove a entrada do colesterol da porção externa para a interna das mitocôndrias, sendo esta uma etapa limitante da esteroidogênese, resultando em pregnenolona, o principal substrato para a esteroidogênese. O sistema nervoso central controla a secreção de ACTH (sua variação diurna, os aumentos fisiológicos nas situações de estresse) através da secreção hipotalâmica do fator liberador de corticotrofina (CRF).

O controle hipotalâmico-hipofisário-adrenal ocorre pelos níveis circulantes de cortisol que exerce retrocontrole negativo no CRF e na secreção de ACTH. O bloqueio da síntese de cortisol pela deficiência de 21-hidroxilase na HAC provoca aumento da ACTH, que estimula a adrenal e gera acúmulo de produtos que deveriam ser metabolizados pela enzima deficiente (21-hidroxilase), sendo o principal a 17-OH-progesterona. O excesso de 17-OH-progesterona é desviado pela rota metabólica intacta, que irá sintetizar androgênios, onde a enzima 17, 20 liase converte 17-OH-progesterona até androstenediona e após testosterona.

A rota da síntese dos mineralocorticóides requer níveis mínimos de atividade da 21-hidroxilase, sendo a HSC com deficiência de mineralocorticóides (síndrome perdedora de sal) a forma mais grave da doença. A HSC com virilização simples está associada a pseudo-hermafroditismo e virilização ao nascimento.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Mulheres com HSC-IT apresentam apenas deficiência leve a moderada da enzima 21-hidroxilase, não têm deficiência de cortisol e podem apresentar sinais de hiperandrogenismo tardiamente na infância, na puberdade ou precocemente na vida adulta. As pacientes jovens com HSC-IT podem apresentar pubarca precoce. Em algumas séries, 5 a 10% de meninas com pubarca precoce têm diagnóstico de HSC-IT. Após a menarca a manifestação mais comum de apresentação é o hirsutismo (60%), oligomenorréia ou amenorreia (54%) com ovários policísticos e acne (33%).

A menarca pode ser normal ou retardada e amenorreia secundária é comum. Em mulheres adultas o sintoma do excesso de androgênios inclui hirsutismo (causa


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mais comum de hirsutismo de origem adrenal), queda de cabelo na região temporal e infertilidade. Virilização acentuada não é comum. A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma complicação secundária. Uma das hipóteses etiológicas da SOP é a “programação” inadequada do eixo hipotálamo-hipófise-ovário pela exposição a excesso de androgênios das adrenais que alteram a secreção de gonadotrofinas e têm também efeito direto sobre os ovários, levando à formação dos microcistos.

Devido à superposição dos sintomas hiperandrogênicos é importante considerar HSC-IT no diagnóstico diferencial da SOP. A HSC-IT é diagnosticada em 2 a 10% das mulheres com sintomas de hiperandrogenismo. A infertilidade pode ser o primeiro sintoma da HSC-IT em mulheres até então assintomáticas. Algumas mulheres com HSC-IT são completamente assintomáticas, detectadas usualmente em estudos de famílias acometidas por HSC. A proporção de mulheres com HSC-IT sem sintomas não é conhecida, entretanto, ocasionalmente, os sintomas de hiperandrogenismo aparecem após os 45 anos¹. A frequência de HSC-IT em mulheres inférteis ou com sinais de hiperandrogenismo é de 1 a 2% 5 . Pacientes com HSC-IT têm densidade mineral óssea dentro da normalidade, entretanto o tratamento crônico com glicocorticóides aumenta o risco de osteoporose. As conseqüências da doença a longo prazo são a resistência à insulina, obesidade e doenças cardiovasculares4 .

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da deficiência da enzima 21-hidroxilase pode ser confirmado pela dosagem de 17-OH-progesterona, o hormônio precursor à ação da enzima deficiente. Uma dosagem alta de 17-OH-progesterona (> 500 ng/dl) é diagnóstica de HSC.

Teste do ACTH (da cortrosina):Realiza-se preferencialmente na fase folicular do ciclo em mulheres com ciclos

regulares (mulheres anovuladoras em qualquer dia). Uma amostra de sangue para dosagens plasmáticas basais de 17-OH-P e cortisol é coletada. A seguir, injeta-se por via endovenosa (ou intramuscular) 250 mcg de ACTH sintético (Cortrosina) e obtém-se uma nova amostra de sangue após 60 minutos do estímulo para repetir a dosagem de cortisol e 17-OH-P. A produção de 17-OH-progesterona pós-estímulo inferiores a 500 ng/dl, praticamente afastam o diagnóstico de hiperplasia adrenal de início tardio. Aumentos superiores a 1000 ng/dl são fortemente sugestivos do diagnóstico (Figura 2).


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≥ 500 ng/dl HAC-IT

≥ 200 ng/dl Normal

≥ 200 ng/dl

17-OH basal ≥ 1000 ng/dl Normal

≥ 1000 ng/dl HAC-IT

Teste doACTH

250 mcgcortrosina

Figura 2 - Organograma do diagnóstico da HSC-IT: dosagem de ACTH basal e 60 min. após 250mcg de cortrosina.

O teste é fundamental para o diagnóstico da forma de início tardio, pois os valores matinais basais de 17-OH-progesterona podem não ser suficientemente alterados para estabelecer o diagnóstico. Por exemplo: paciente com suspeita de HSC-IT tem uma dosagem basal de 17-OH-progesterona de 100 ng/dL, e após estímulo os valores são maiores que 2000 ng/dL, selando o diagnóstico apenas após estímulo.

HSC- clássica tem teste de estímulo com dosagens de 17-OH-progesterona entre 20.000 to 100.000 ng/dL.

Estudo de Bidet e cols. encontrou prevalência importante de mutação grave em pacientes com deficiência de 21-hidroxilase de início tardio, levando ao questionamento de que nas pacientes que desejam gestar a genotipagem seria indicada6. Entretanto o risco de uma mulher com HSC-IT ter um filho com HSC grave é estimado em 2,5%, e o risco de apresentar HSC-IT é de aproximadamente 15%7.

TRATAMENTO

Nas mulheres adultas com HAC-IT a utilização de antiandrógenos como acetato de ciproterona parece ser superior ao uso de glicocorticóides para o tratamento de hirsutismo e da acne8. Anticoncepcionais orais, que suprimem os androgênios ovarianos, também diminuem o ACTH e os androgênios da suprarenal. Devido aos efeitos colaterais dos corticóides e a necessidade de tratamentos longos, o uso de anticoncepcionais e/ou antiandrogênios associados é o tratamento inicial padrão.

No tratamento da anovulação (oligo/amenorreia) quando a gestação não é desejada, o uso de ACO promove a regularização da menstruação. Os corticóides podem tornar os ciclos regulares, entretanto não fornecem contracepção e têm efeitos adversos importantes.


92

Se a fertilidade é desejada, o uso de glicocorticóides pode restaurar a ovulação e os ciclos regulares. Dexametasona é geralmente indicada como tratamento inicial para induzir ovulação seguido do citrato de clomifeno. Quando se opta pelo tratamento com glicocorticóides, a dexametasona, dada antes de dormir, na dose de 0,25 a 0,75 mg, é o tratamento preferido para adolescentes e adultos após o fechamento das cartilagens de crescimento. Também a prednisona (5 a 7,5 mg) pode ser utilizada ao deitar. A menor dose capaz de controlar os sinais e sintomas deve ser usada. Não há necessidade de elevar a dose de glicocorticóides em momentos de estresse, exceto se estiver usando doses supra fisiológicas de corticóide.

Como monitoramento do tratamento, em geral, as concentrações de 17-OH-progesterona, DHEA, androstenediona, e testosterona devem ser medidas regularmente. O objetivo é a normalização da testosterona, deixar a 17-OH-progesterona minimamente elevada (entre 200 e 1000 ng/dL) e normalizar os sintomas de acne e hirsutismo. Deve-se alertar a paciente quanto aos sinais e sintomas de síndrome de Cushing e orientar medidas para evitar a perda óssea.

LEITURA SUPLEMENTAR

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9392

INTRODUÇÃO

As tendências de transição nutricional ocorridas no século passado convergem para uma dieta mais rica em gorduras, açucares, alimentos reduzidos em carboidratos complexos e pobre em fibras. Como conseqüência desta dieta e hábitos sedentários adquiridos, a obesidade tornou-se mais prevalente que a desnutrição e doenças infecciosas1. Na mulher, em condições normais, o teor de gordura é de 22% , podendo-se admitir a existência de obesidade quando a proporção de tecido adiposo ultrapassa 25% do peso corporal. Obesidade afeta aproximadamente 40% da população adulta no Brasil, sendo estimada em 38,6 milhões pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) em consenso com o Ministério da Saúde2. Segundo a localização da gordura corporal a obesidade pode ser definida como de tipo andróide ou ginecóide. Na obesidade andróide a gordura deposita-se no tronco e abdomen e na ginecóide distribui-se na região glúteo-femural (quadril, nádegas, coxas e parte inferior do corpo). O tipo andróide traz maior risco, pois seus adipócitos têm comportamento bioquímico díspares. Estes adipócitos, localizados nos depósitos profundos (abdominais), são volumosos, ativos e respondem à adrenalina com aumento da atividade da lipase, quebra celular e liberação de ácidos graxos livres na circulação. Com esses ácidos graxos livres a via de sinalização da insulina fica bloqueada, resultando em resistência insulínica periférica.

ALTERAÇÕES HORMONAIS NA OBESIDADE

O nível e a função de diversos hormônios encontram-se alterados na obesidade. Não se sabe se as modificações são adaptativas e fisiológicas ou se promovem algum papel na gênese ou perpetuação desta morbidade. O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é hiperresponsivo, havendo resposta aumentada do cortisol ao estimulo com ACTH. Há aumento na freqüência e diminuição na amplitude dos pulsos de ACTH, mantendo os níveis séricos basais dentro do normal3. O clearance metabólico do cortisol está aumentado e apresenta forte correlação com a quantidade de gordura abdominal4. Embora não haja hipercortisolismo bioquímico, há distribuição central de gordura, impondo maior atividade local da enzima β-hidroxiesteróide desidrogenase, catalisadora da cortisona a cortisol na célula alvo5.

Na consideração do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, geralmente a obesidade não esta associada a alterações nos níveis das gonadotrofinas. No entanto, as concentrações de LH parecem estar inversamente relacionadas ao peso corporal, pelo efeito da obesidade diminuir a amplitude dos pulsos de LH e resposta do gonadotropo ao

CAPITULO 11Obesidade e Reprodução


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GnRH6 . Não existe alteração na resposta hipofisária à administração de GnRH ou citrato de clomifeno. Em adição, diferenças na freqüência dos pulsos de LH não foram encontradas nas obesas. Nestes indivíduos a produção androgênica adrenal e ovariana encontra-se elevada e correlacionada com o índice de massa corporal (IMC).

IMPACTO DA OBESIDADE NA REPRODUÇÃO

A obesidade interfere de maneira múltipla no eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, resultando em alterações puberais, alterações menstruais, anovulação hiperandrogênica, hiperinsulinismo, diminuição na taxa de fecundidade, menopausa precoce, esterilidade e abortamento7,8. Sabe-se que crianças desnutridas não iniciam oportunamente os eventos puberais, sendo que crianças obesas iniciam a puberdade em idade mais precoce. Parece então haver associação entre evolução gonadal e nível de gordura corporal9. A obesidade está relacionada à maior produção de estrogênios, sendo este aumento associado ao peso corporal e proporção de gordura10 e à diminuição de globulina carreadora dos esteroides sexuais (SHBG) como resultado do hiperisulinismo. O resultado é a maior exposição tissular ao estrogênio livre. Na obesa há menor 2-hidroxilação e maior produção de estrona, substrato de estrogênios mais ativos. Estas modificações resultam na elevação da proporção entre estrogênios ativos e inativos. Mesmo com estas modificações as dosagens de estradiol circulante mostram níveis dentro do normal ou pouco elevados11. Provavelmente o excesso de estrogênio permanece armazenado no tecido adiposo. Havendo maior disponibilidade de estrogênios, menor a probabilidade do individuo manifestar obesidade do tipo central. Adicionando-se a informação de que estrogênios diminuem a formação dos receptores dos androgênios, pode-se entender porque a obesa está protegida das manifestações androgênicas.

Ainda que a maioria das pacientes obesas não manifeste hiperandrogenismo, as pacientes com anovulação crônica hiperandrogênica/síndrome dos ovários policísticos (ACH/SOP) tendem a ser obesas. Comparando as pacientes obesas e não obesas com ACH/SOP aprende-se que a obesidade tem papel fisiológico específico, imprimindo alterações endócrino-metabólicas que predispõem o individuo a maiores riscos: amplificação da resistência à insulina, dislipidemia, alteração menstrual e anovulação com menor resposta aos indutores da ovulação6.12 .

O adipócito, como unidade funcional, representa local de metabolismo e interconversão entre os androgênios devido ao conteúdo rico em 3β-hidroxiesteróide desidrogenase, 17-hidroxidesidrogenase e aromatases. Concentrações normais de androgênios e estrogênios em pacientes obesas refletem complexo mecanismo regulador entre taxas de produção e clearance. São múltiplos os mecanismos para explicar a associação entre obesidade, principalmente a abdominal, e alteração nos esteroides e sua proteína de ligação (SHBG). A diminuição de SHBG acontece principalmente pelo aumento da insulina circulante, diminuindo sua síntese hepática. A simples diminuição


9594

da SHBG determina o aumento do clearance metabólico de DHEAS, androstenediona, testosterona, diidrotestosterona (DHT) e seu metabólito androstenediol13. Em paralelo a estas modificações, há elevação compensatória na taxa de produção destes androgênios. No conjunto, estas alterações configuram o hiperandrogenismo dito funcional, relativo do obeso7.11. Há ainda maior deposição de androgênios no tecido adiposo, local também capaz de produção ativa destes androgênios e conversão dos mesmos em estrogênios14.

ASSOCIAÇÃO ENTRE OBESIDADE E ANOVULAÇÃO CRÔNICA HIPERANDROGÊNICA / SINDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS

Dentre todas as repercussões da obesidade no sistema reprodutivo, a síndrome dos ovários policísticos é a mais importante. Cerca de 30%-75% das pacientes com anovulação crônica hiperandrogênica/síndrome dos ovários policísticos (ACH/SOP) são sobrepeso ou obesas15. Tendo início na puberdade, a obesidade nestas pacientes é principalmente central, resultando em hiperandrogenismo, resistência à insulina, alterações menstruais, amenorreia, anovulação e dislipidemia. Estas alterações são menos impactantes nas pacientes não obesas com ACH/SOP. No entanto, nas não obesas o hiperandrogenismo não é funcional como ocorre na paciente com simples obesidade16. Os mecanismos fisiopatológicos são distintos. Na ACH/SOP há hiperatividade nos pulsos de LH e hiperativação do sistema hipotalâmico, favorecendo o aumento da insulina e fatores de crescimento insulina símiles17,18, diminuição acentuada da SHBG, maior disponibilidade tissular de androgênios e estrogênios, foliculogênese incompleta, atresia folicular prematura e anovulação. Na fisiopatologia da ACH/SOP pode participar ainda a elevação da leptina sintetizada pelos adipócitos, resultando em efeito inibitório deste peptídeo sobre a esteroidogênese teca-granulosa, foliculogênese incompleta e anovulação19. Embora a participação da leptina na fisiopatologia da ACH/SOP seja ainda contraditória, não se pode excluí-la. A leptina, além de interferir na foliculogênese, perturba a maturação do oócito20 e regula a atividade do GnRH21.

A elevação da insulina na ACH/SOP amplifica a produção de androgênios pelos folículos ovarianos e ainda favorece a secreção androgênica adrenal induzida pelo ACTH22. A hiperinsulinemia nas pacientes obesas com ACH/SOP deve-se (1) à elevação dos ácidos graxos livres, com diminuição da sensibilidade dos receptores da insulina e a da captação de glicose no músculo esquelético23 e (2) maior produção do TNF-α no adipócito, estimulando a fosforilação dos resíduos de serina do substrato 1 do receptor de insulina (IRS-1) e inibindo a tirosinocinase na subuninidade beta do receptor de insulina24.

CONDUTA PARA MELHORAR A FUNÇÃO REPRODUTIVA EM PACIENTES OBESAS

Como primeira medida ou pré-requisitos para posterior tratamento. Deve-se orientar para: atividade física regular, restrição de carboidratos na dieta e reduzir o peso.


96

A simples redução calórica, ainda que sem perda de peso, tem-se mostrado capaz de melhorar a função menstrual25,26. A redução do peso tem-se mostrado eficaz nas obesas com SOP/ACH ou não. Nas pacientes com menstruações normais a redução do peso não modifica os androgênios circulantes e não eleva a SHBG27.

Nas pacientes com ACH/SOP as estratégias incluem mudanças de hábitos, dieta com restrição calórica, perda de peso, redução dos androgênios circulantes, redução da insulina,\ e garantia de ciclos ovulatórios28. A perda de 5%-10% no peso corporal destas pacientes reduz os níveis de insulina circulantes, melhora a sensibilidade dos receptores de insulina ao diminuir os androgênios, regulariza os ciclos menstruais e favorece o resgate de ciclos ovulatórios, melhorando a fertilidade. Em relação aos hormônios reprodutivos, a perda de peso diminui a testosterona total, a androstenediona e o LH, e eleva a SHBG29,30. Esta melhora pode ser atribuída à redução da hiperinsulinemia31. Há estudo mostrando que nas pacientes em que a diminuição da insulina não ocorre, a função ovulatória não é normalizada32.

Nas pacientes com ACH/SOP e resistência insulínica, o uso de sensibilizadores do receptor insulina, como a biguanida metformina, tem mostrado melhorar a sensibilidade das obesas à insulina, diminuindo seus níveis séricos. A metformina, na dose de 0,5g a 1,7g / dia tem mostrado capaz de diminuir os androgênios tanto de fonte ovariana como adrenal. Assim ocorre diminuição da testosterona total e livre, androstenediona, DHEAS e 17-hidroxiprogesterona. Há ainda diminuição nos níveis de LH e aumento de FSH e SHBG33.

LEITURA SUPLEMENTAR

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