MANEJO DE LA INFECCIÓN TUBERCULOSA LATENTE Silvia Martínez Tudela Servicio de Medicina Interna Sección de Medicina Interna Hospital Verge Lliris. Alcoi.

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MANEJO DE LA INFECCIN TUBERCULOSA LATENTESilvia Martnez TudelaServicio de Medicina InternaSeccin de Medicina InternaHospital Verge Lliris. AlcoiINTRODUCCIN:Para el control de la tuberculosis el tratamiento de la infeccin activa es la primera prioridad, una segunda prioridad es identificar y tratar a sujetos con infeccin tuberculosa latente.Identificar y tratar la infeccin tuberculosa latente puede reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad hasta en un 90%.Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Diagnstico de infeccin TBC latente en adultos. Indicaciones:La decisin de realizar el diagnstico presupone la decisin de tratar si el test es positivo.El diagnstico de la infeccin TBC latente identifica individuos con elevado riesgo de nueva infeccin e individuos con riesgo de reactivacin debido a sus condiciones de base. Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.A quin se debe diagnosticar la infeccin TBC latente?Riesgo de nueva infeccin: Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Riesgo de nueva infeccin: Los contactos cercanos deben realizarse un segundo test en 8 12 semanas, si el primer test es negativo, en el brazo contrario.Los individuos con riesgo ocupacional deben realizarse un test basal en 2 pasos y posteriormente de forma anual.El riesgo de enfermedad en los 2 primeros aos tras la infeccin es edad dependiente, disminuye con la edad reflejando mayor inmunidad innata y adquirida.Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Am J Respir Crit Care Med. 2006 May 15;173(10):1078-90 Riesgo de reactivacin:Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Riesgo de reactivacin:Los pacientes con riesgo de reactivacin precisan en general slo la realizacin de un test, si es negativo no es necesario repetirlo.El riesgo de hepatitis inducida por isoniazida aumenta con la edadEl riesgo de reactivacin as como el beneficio de la terapia disminuye con la edad. El diagnstico y el tratamiento no estn garantizados en pacientes con edad >50 aos con riesgo de reactivacin levemente elevado y > de 65 aos con riesgo moderado y levemente elevado.Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Riesgo de reactivacin:Los pacientes con riesgo de reactivacin precisan en general slo la realizacin de un test, si es negativo no es necesario repetirlo.El riesgo de hepatitis inducida por isoniazida aumenta con la edadEl riesgo de reactivacin as como el beneficio de la terapia disminuye con la edad. El diagnstico y el tratamiento no estn garantizados en pacientes con edad >50 aos con riesgo de reactivacin levemente elevado y > de 65 aos con riesgo moderado y levemente elevado.Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Riesgo de reactivacin:Los pacientes con riesgo de reactivacin precisan slo la realizacin de un test, si es negativo no es necesario repetirlo.El riesgo de hepatitis inducida por isoniazida aumenta con la edad.El riesgo de reactivacin as como el beneficio de la terapia disminuye con la edad. El diagnstico y el tratamiento NO estn garantizados en pacientes con edad 50 aos con riesgo de reactivacin levemente elevado y 65 aos con riesgo moderado y levemente elevado.Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Ann Intern Med. 1987 Dec;107(6):843-5. Diagnstico de infeccin TBC latente. Test diagnsticos:Los test diagnsticos actualmente empleados en el diagnstico de la infeccin tuberculosa latente son la prueba cutnea de la tuberculina y la prueba del interfern gamma en sangre perifrica. Los 2 evalan la inmunidad mediada por clulas. Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Prueba de la Tuberculina: Identifica individuos con sensibilizacin previa a los antgenos de micobacterias. Respuesta de hipersensibilidad retardada mediada por linfocitos T. El nico mtodo recomendado es la tcnica de Mantoux. El dimetro transverso de la induracin debe ser leido en 48-72 horas. Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Prueba de la Tuberculina: Causas de falsos negativos:Causas de falsos positivos: Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Problemas biolgicos: Micobacterias no tuberculosasVacunacin bacilo de Calmette-Gurin (BCG). Infecciones: TBC activa, VIH (esp.Prueba de la Tuberculina: BOOSTER: CONVERSIN: El riesgo de desarrollar una TBC activa es mayor en la conversin que en el booster.En los dos casos se define como POSITIVO si la induracin es mayor de 10mm o ha aumentado en 6mm. Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Positiva 1 a 4 semanas tras una prueba inicial negativa en ausencia de exposicin. Menos especfica, puede ser causada por vacunacin previa, sensibilizacin a micobacteria no TBC o infeccin remota. Positiva despus de 8 semanas de una prueba negativa y tras una exposicin reciente. Positiva en trabajadores de riesgo tras una prueba basal negativa.InterpretacinPrueba de la tuberculina: Prueba Interfern Gamma: Test en sangre perifrica de respuesta inmune mediada por clulas: mide la liberacin de interfern-gamma por las clulas T tras la estimulacin por antgenos nicos para M. tuberculosis (ESAT-6 y CFP-10) . No diferencia entre infeccin latente y enfermedad activa. No se debe utilizar para el diagnstico de enfermedad activa. No se ve afectada por la vacunacin BCG ni por muchas de las infecciones por micobacterias no tuberculosas del medio ambiente (excepto M.kansasii, M. marinum, M.szulgai y M. flavescens). Resultado en 24-48h. Interpretacin ms objetiva que PPD. Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Prueba Interfern Gamma: 2 tipos:Especificidad > 95% para el diagnstico de infeccin latente. Se prefiere en pacientes con historia vacunacin.Sensibilidad de T-SPOT mayor que la de QFT-GIT y la prueba de la tuberculina (90% y 80% respectivamente) La sensibilidad disminuye en pacientes VIH. CD4 bajos se ha asociado a resultados indeterminados. T-SPOT menos afectado.QuantiFERON-TB Gold Intube (QFT-GIT): mide concentracin IFN-gamma T-SPOT: mide las clulas T secretoras.Ann Intern Med. 2008 Aug 5;149(3):177-84. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: A2264Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Prueba Interfern Gamma: Prueba Interfern Gamma: En todas las situaciones en que los CDC recomienda la prueba de la tuberculina como ayuda en el diagnstico de infeccin por M. tuberculosis. Se prefiere en pacientes que han recibido el bacilo de Calmette-Gurin como vacuna o tratamiento anti-neoplsico.Se prefiere en individuos pertenecientes a grupos con bajas tasas de retorno para la lectura de la prueba de la tuberculina (vagabundos, drogadictos). La prueba de la tuberculina se prefiere en nios < 5 aos.Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Tratamiento de la infeccin tuberculosa latente:Iniciarse tras excluir infeccin tuberculosa activa. Enzimas hepticas basales:Proteccin de la reactivacin es variable, depende de la prevalencia de TBC en la regin y de reexposicin. Puede conferir proteccin de por vida. HepatopatasInfeccin VIH. Mujeres embarazadas y en postpartoConsumo de alcohol regular. Otros tratamiento hepatotxicos. Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Tratamiento de la infeccin tuberculosa latente: IsoniazidaEl rgimen de eleccin ILT es Isoniazida (Grado 1B).Eficacia del 60%-90%.Duracin ptima del tratamiento: diariamente durante 9 meses (Grado 2B).El efecto secundario ms importante hepatitis (1:1000 personas). Alteraciones de enzimas hepticas asintomticas son frecuentes. Neuropata perifrica en un 2%. Suplementos con piridoxina (25-50mg/d) en condiciones que predispone a neuropata. Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Tratamiento de la infeccin tuberculosa latente: RifampicinaEficacia similar a Isoniazida.Se precisa ensayo gran escala.Duracin del tratamiento diario 4 meses.Bien tolerada con bajo riesgo de hepatitis.Mejor adherencia al tratamiento.Problemas: Importantes interacciones farmacolgicas (ACO, IP), sndrome gripal y raramente trombocitopenia y anemia.Desarrollo de resistencias: preocupacin terica.Indicaciones:Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Intolerancia-resistencia INH. Cepas S. Dificultad adherencia.Menzies D et al. Ann Intern Med 2008;149:689-697Interval from randomization to dropout or treatment completion.All patients included.Menzies D et al. Ann Intern Med 2008;149:689-6972008 by American College of Physicians78%60%PTratamiento de la infeccin tuberculosa latente: RZ.Rifampicina y Pirazinamida no deben utilizarse por la posibilidad de hepatotoxicidad severa (Grado IB). Ijaz K et al. Clin Infect Dis. 2006;42:346-355Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Characteristics of patients who died with liver failure after taking rifampin and pyrazinamide (RZ) for latent tuberculosis infection.Ijaz K et al. Clin Infect Dis. 2006;42:346-355 2006 by the Infectious Diseases Society of AmericaNumber of days from the commencement of rifampin and pyrazinamide treatment until the onset of hepatitis symptoms (n = 48).Ijaz K et al. Clin Infect Dis. 2006;42:346-355 2006 by the Infectious Diseases Society of American= 48Number of days from the commencement of rifampin and pyrazinamide treatment until detection of first serum alanine or aspartate aminotransferase concentration greater than the upper limit of normal (n = 50).Ijaz K et al. Clin Infect Dis. 2006;42:346-355 2006 by the Infectious Diseases Society of American= 50Tratamiento de la infeccin tuberculosa latente: Tratamiento de la infeccin tuberculosa latente:Pacientes con pobre adherencia se recomienda tratamiento bajo observacin, diaria o 2 veces x semana. Pacientes expuestos TBC multiresistente tratamiento individualizado: 2 frmacos durante 6-12 mesesEl tratamiento se debe interrumpir en pacientes: - Sintomticos con transaminasas x 3. - Asintomticos con transaminasas x 5. - Incremento transaminasas x 2-3 o sntomas de hepatitis en pacientes con alteracin transaminasas de base 3. - No reiniciarse hasta la normalidad. - El riesgo y los beneficios de continuar o diferir el tratamiento debe ser revisado. - Si se continua el tratamiento monitorizacin clnica y analtica estrecha. - Deben considerarse agentes antituberculosos alternativos.Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Inhibidores TNF-alfa e infeccin TBC latente.Aumentan el riesgo de reactivacin de la infeccin tuberculosa latente. Los casos que aparecen pronto tras el inicio del tratamiento representan reactivacinMayor probabilidad de TBC extrapulmonares y diseminadaEl patrn de TBC observada puede deberse al fallo de los granulomas en compartimentar al bacilo. Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.N Engl J Med. 2001 Oct 11;345(15):1098-104 Baseline characteristics of case patients with tuberculosis (TB) and control subjects during the year prior to index date.Brassard P et al. Clin Infect Dis. 2006;43:717-722 2006 by the Infectious Diseases Society of AmericaInhibidores TNF-alfa e infeccin TBC latente.El riesgo reactivacin es mayor para infliximab y adalimumab.Menor tiempo (12-32 sem.) en desarrollo de TBC tras el inicio de infliximab comparado con etanercept.Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Inhibidores TNF-alfa e infeccin TBC latente:BIOBADASER: Base De Datos de Productos Biolgicos de la Sociedad espaola de Reumatologa. Febrero del 2000: seguimiento activo de pacientes con enfermedad reumtica y evaluacin de la seguridad de los frmacos modificadores de enfermedad.Se objetiv un incremento en el riesgo de TBC en pacientes tratados con Infliximab.Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Arthritis Rheum. 2003 Aug;48(8):2122-7Inhibidores TNF-alfa e infeccin TBC latente: Recomendaciones de la SER: tratamiento con Isoniazida 5mg/kg (mximo 300 mg/da) durante 9 meses:Historia de TBC no tratada o parcialmente tratada o exposicin a un caso de TBC activa.Radiografa de trax con cambios residual indicativos de infeccin TBC primaria.PPD o Booster > de 5mm.Arthritis Rheum. 2003 Aug;48(8):2122-7Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.Inhibidores TNF-alfa e infeccin TBC latente:Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi. Tras aplicar las recomendaciones los casos de TBC activa descendieron un 78%.Inhibidores TNF-alfa e infeccin TBC latente:El tratamiento de la infeccin tuberculosa latente debe iniciarse de 1 a 2 meses previo a iniciar tratamiento con inhibidores-TNF-alfa. (Grado 2C)No protege del riesgo de nueva infeccin, excepto, quizs,durante el tiempo del tratamiento con isoniazida, ni de la reactivacin debidas a cepas resistentes a isoniazida.Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.VIH e infeccin TBC latente:Realizar la prueba de la tuberculina a todos los pacientes tras el diagnstico. Positiva 5mm.Prueba de la tuberculina negativa y CD4200.Los pacientes que permanecen con elevado riesgo se realizar test anual.Interfern Gamma: Inmunosupresin asociada a VIH puede llevar a falsos negativos o resultados indeterminados. Datos insuficientes para su uso.VIH e infeccin TBC latente:Evaluacin previa a tratamiento.Excluir TBC activa:Obtener historia de tratamiento previo. Si contacto con TBC activa posterior tratar de nuevo.Evaluar el riesgo de toxicidad farmacolgica previa por Isoniazida y hepatopata: Complicaciones con Isoniazida y hepatopata aguda o inestable son CI. Rx trax.CD4VIH e infeccin TBC latente: Recomendaciones de tratamiento.Prueba de la tuberculina positiva 5mm. Contacto reciente TBC activa. Historia de TBC no tratada o inadecuadamente tratada.VIH positivo y PPD negativo en personas con inevitable elevado riesgo de exposicin durante el periodo de exposicin. VIH con CD4VIH e infeccin TBC latente:Tratamiento.Isoniazida: 300mg/da o 900mg 2/semana 9 meses.Rifampicina: 600mg/da o 2/semana 4 meses. Expuestos M. Tuberculosis R- Isoniazida y S- Rifampicina. En pacientes que reciben TARGA: Rifabutina Si ocurren interrupciones la terapia con Isoniazida debe extenderse 12 meses. Embarazo: tratar antes de incluso del primer trimestre. El nico rgimen recomendado Isoniazida 9 meses.Servicio de Medicina InternaHospital Verge dels Lliris. Alcoi.GRACIAS POR VUESTRA ATENCINLa decisin de realizar el diangstico de infeccin TBC latente presupone la decisin de tratar, slo aquellos que se benefician del tratamiento debe realizarse la prueba. El objetivo es identificar pacientes con elevado riesgo de desarrollar la tuberculosis: individuos con elevado riesgo de nueva infeccin o riesgo de reactivacin debido a sus condiciones de base. Contactos cercanos de pacientes con TBC pulmonar o respiratoria activa, contactos casuales con TBC activa altamente contagiosa (sanitarios)y sanitarios y otras ocupaciones con elevado reisgo de contagio con TBC activa contagiosa no tratada (prisiones, Homeless Shelters: albergues de personas sin hogar). Elevado riesgo: 6 veces mayor q individuo sano. Incluye pacientes con situaciones de inmunosupresin y pacientes con rx trax con cambios fibronodulares tpicos de TBC curada (TBC inactiva)Riesgo moderado: Riesgo de reactivacin de 3 a 6 veces mayor que individuos sanos. DM o terapia con corticoides. Individuos en estas categoras con edad menor de 65 aos debe realizarse una sola prueba para evaluar la infeccin TBC latente. Riesgo levemente incrementado: riesgo de 1,5 a 3 mayor q individuos sanos. Bajo peso, fumadores, pequeos granulomas en Rx trax . Menores de 50 aos debe realizarse una sola prueba para evaluar infeccion TBC latenteInyeccin intradrmica de tuberculina (5 Unidades, 0.1 ml) en el antebrazo. La induracin debe ser medida en milmetro a las 48-72 horas de la inyeccin intradrmica. Falsos negativos: En los casos en que se ha producido un contacto cercano con individuos con infeccin TBC activa el tto de TBC latente debe ser considerado en pacientes muy inmunocomprometidos (VIH o receptor de trasplante) a pesar de PPD y IFN negativo. Se debe iniciar tto y repetir las pruebas en 8 semanas, si es negativa se suspende, si es positiva se mantiene. Falsos positivos: Predictivo positivo es mayor cuanto mayor es el riesgo de exposicin. En individuos de alta probabilidad de ILT o elevado riesgo de desarrollar la enfermedad si se infecta las causas de falso positivos no deben de influir en la decisin de tratar la ILT. La vacunacin tras el primer ao de vida produce un fuerte y largo efecto. , 20% positivo tras 10 o ms aosHealthy persons with low likelihood of true TB infection: personas sanas con baja probabilidad de verdadera infeccin TBC . Interval from randomization to dropout or treatment completion.All patients included.Pacientes que murieron o fueron hospitalizados por enfermedad heptica tras un mes de iniciar tto con Rifampicina + Pirazinamida para infeccin TBC latente desde Octubre de 1998 a Marzo del 2004. El dao heptico fue atribuido al tto en 50 pacientes 12 (24%) de los cuales murieron. Se atribuy el dao heptico a RZ de forma definitiva en 36 pacientes, probable 11 (por un resultado serologa positiva para virus de hepatitis), posible 3 (uno diagnosticado de hepatitis autoinmune tipo 1 diagnosticada al tiempo, otro tto con Saquinavir otro comenz con metformina y al mismo tiempo q RZ y diagnosticada esteatohepatitis no alcohlica). Characteristics of patients who died with liver failure after taking rifampin and pyrazinamide (RZ) for latent tuberculosis infection.71% de 48 pacientes abuso de alcohol. Number of days from the commencement of rifampin and pyrazinamide treatment until the onset of hepatitis symptoms (n = 48). Two patients did not report symptoms. El intervalo/tiempo medio para la aparicin de los sntomas de hepatitis tras inicio de tto fue de 38 das (rango de 0-101)Number of days from the commencement of rifampin and pyrazinamide treatment until detection of first serum alanine or aspartate aminotransferase concentration greater than the upper limit of normal (n = 50). El tiempo medio para la detectar el primer aumento en la concentracin de transaminasas fue de 36 das. En una cohorte de pacientes con artritis reumatoide los pacientes con tuberculosis comparado con el grupo control eran ms jvenes, tenan ms diabetes y otras comorbilidades y haban ms exposicin en el ltimo ao a tto con frmacos modificadores de enfermedad biolgicos y tradicionales y corticoides. Baseline characteristics of case patients with tuberculosis (TB) and control subjects during the year prior to index date.El tiempo hasta la presentacin de TBC para los diferentes frmacos puede representar las diferentes farmacocinticas y farmacodinmica .En Mayo del 2001 la SER propone recomendaciones para el manejo de infeccin TBC latente en pacientes bajo tto con inhibidores TNF-alfaEl objetivo del estudio es investigar el impacto de las recomendaciones en el manejo de infeccin TBC latente en pacientes subsidiarios de recibir anti-TNF. Los datos se extrajeron del BIOBADASER. Tras aplicar las recomendaciones los casos de tuberculosis activa descendieron un 78%.

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