managementul hiperglicemiei in diabetul zaharat tip 2

Click here to load reader

Post on 28-Nov-2015

50 views

Category:

Documents

2 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

diabet

TRANSCRIPT

  • MANAGEMENTUL HIPERGLICEMIEI IN DIABETUL ZAHARAT TIP 2ALGORITM DE INITIERE SI AJUSTARE A TRATAMENTULUI

  • Opiuni de tratament n funcie de locul de aciuneABSORBIA GLUCOZEIMUCHIPANCREASESUT ADIPOSFICATINTESTINHIPERGLICEMIECAPTARE PERIFERIC SCZUT A GLUCOZEIPRODUCIE CRESCUT DE GLUCOZSECREIE REDUS DE INSULINTratament:Tiazolidindione(Biguanide)Tratament:InsulinSulfonilureeMeglitinideTratament:BiguanideTiazolidindioneTratament:Inhibitori de alpha-glucozidaz Bosenberg LH. JEMDSA 2008;13(3):80-88

  • La diagnostic:

    Modificarea stilului de via+ MetforminModificarea stilului de via + Metformin+ Insulin bazal Modificarea stilului de via + Metformin+ Sulfonilureice Modificarea stilului de via + Metformin+ Insulinoterapie intensificatTreapta 1Treapta 2Treapta 3 Modificarea stilului de via + Metformin+ Pioglitazon (fr hipoglicemie, /edeme (ic)/ pierdere de mas osoas)Linia 1: opiuni de tratament - confirmate de practica ndelungatLinia 2: opiuni de tratament confirmate de practica recent Modificarea stilului de via + Metformin+ Agoniti GLP-1 (fr hipoglicemie /pierdere n greutate /grea /vrsturi ) Modificareastilului de via + Metformin+ Pioglitazon + Sulfoniluree Modificarea stilului de via + Metformin+ Insulin bazalConsensul ADA/EASD 2009Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

  • Algoritmul consensual ADA/EASD Managementul medical al hiperglicemiei n DZ tip 2, 2008 Linia 1: IniialNathan MD et al. Diabetes Care, 2008, 31(1):173-175Linia 2: Terapii adiionale

    InterveniiReducerea estimat HbA1c (%)AvantajeDezavantaje Stilul de via n vederea scderii ponderale i creterii activitii fizice12Pre de cost sczut, multiple beneficiiEueaz preponderent n primul an Metformin12Efect neutru pe greutate, pre de cost sczutEvenimente adeverse gastro-intestinale , rar acidoz lactic

    Insulin1.53.5Fr limitarea dozei, pre de cost sczut, profil lipidic mbuntitInjecii ,monitorizare glicemii, hipoglicemii, creterea ponderalSulfoniluree12Pre de cost sczutCretere ponderal, hipoglicemii*Tiazolidindione (glitazone)0.51.4 Profil lidic mbuntit Potenial reducere a riscului de IM

    PioglitazonRetenie hidric, risc de 2x pt IC risc potential crescut de IM profil lipidic aterogen cretere ponderal, pre de cost Rosiglitazon

  • Algoritmul consensual ADA/EASD Managementul medical al hiperglicemiei nDZ tip2 2008 Linia 2: Terapii adiionale (cont.) Nathan MD et al. Diabetes Care, 2008, 31(1):173-175

    Alte medicamenteReducerea estimat HbA1c (%)Avantaje

    DezavantajeInhibitorii de -glucozidaz 0.50.8Efect neutru pe greutatea corporalEvenimente adverse gastro-intestinale frecvente, administrare de 3 ori /zi, pre de cost crescutExenatid0.51.0Scdere ponderalAdministrare injectabil, evenimente adverse gastro-intestinale frecvente , pre de cost ridicat, experien insuficientGlinide11.5Durat scurt de aciuneAdministrare de 3 ori/ zi, pre de cost ridicat, hipoglicemiiSitagliptin0.5-0.8Efect neutru pe greutatea corporalExperien insuficient , pre de cost crescut

  • HbA1c = Hemoglobina GlicozilataGlicemia postprandialaGlicemia bazalaHbA1cMedia nivelelor glicemice pe termen lungTriada Glucozei in managementul DZ

  • SulfonilureiceReprezentani Generaia I

    inel fenil + substituent simplu + lan alifatic AcetohexamidClorpropramidTolazamidTolbutamid Generaia II-a

    lanul alifatic a fost nlocuit cu un radical ciclohexil creterea afinitii pentru SURGlibenclamidGlipizidGliclazidGliquidon Generaia III-aGlimepirid

  • Farmacocinetic.FarmacodinamieAbsorie complet i rapid;

    Diferene de absorie n funcie de preparat: -abs. Glibenclamidului nu este influenat de alimentaie(necesit 30-60 min pentru atingerea nivelului plasmaticadministrare nainte de mas; -abs. Glipizidului ntrziat cu 30 min la administrarea concomitent cu masa;

    Dup absorie se leag de proteinele plasmatice 90-99% ;

    SU generaia I se elimin predominant prin rinichi;

    SU generaia II-a se elimin prin rinichi i ficat ;

  • SulfonilureiceT (ore)Durat de aciune(ore)MetaboliiEliminareTolbutamidClorpropramid 7 36-48 6-10 24-72Inactivi Activi sau nemodificatRenalRenalGliclazid

    GlipizidGlipizid GTS

    Gliquidon

    Glibenclamid

    Glibenclamid micronizat 8

    2-4

    1,3-1,5 15-20

    1,5-3,3 6-12

    16-24nivel const dup cteva zile 5-8 20-24

    20-24 Inactivi Inactivi Inactivi Inactivi

    Inactivi

    Inactivi sau slab activiInactivi sau slab activiRenal 75%Bil 25%Renal 80%Bil 20%

    Renal 5%Bil 95%Renal 50%Bil 50%

    Glimepirida 7 12-242 metabolii-unul activRenal 60%Bil 40%

  • Mecanism de actiune - Sulfonilureice

    La nivel pancreatic secreia de insulin prin legare de SUR si inchiderea canalului de K ;

    Extrapancreatic :

    n corelaie probabil cu aciunea antidiabetic:potenarea aciunii insulinei de preluare a glucozei n esutul muscular i adipos;potenarea aciunii insulinei de activare a GS hepatice si sinteza glicogen;potenarea aciunii insulinei asupra lipogenezei hepatice;

    n corelaie posibil cu aciunea antidiabetic:efecte directe la nivelul ficatului: glicolizei, gluconeogenezei i oxidarea AG cu lan lung;efecte directe la nivelul muchiului scheletic: transportului AA;

    Independente de aciunea antidiabetic:efecte directe n esutul adipos: inhibarea lipolizei;efecte directe asupra esutului miocardic: contractilitii, consumului de oxigen i transportului de glucoz, a glicolizei i oxidrii piruvatului.

  • Indicaii monoterapie : Pacieni normoponderali cu DZ tip 2 necontrolat prin optimizarea stilului de viata;(intoleranta la biguanide) In cazul existenei unei rezerve funcionale pancreatice ; Glicemie bazal

  • Contraindicatii DZ tip 1CetoacidozInsuficien renalHepatopatiiSarcin, lactaieIntervenii chirurgicale majoreInfecii severeInfarct miocardic acutVrstnici >60 ani( precautie)Alergie la SU

    Ineficiena primar: lipsa rspunsului la introducerea tratamentului cu SU (10-20% din pacieni); cazuri de DZ tip 1 sau DZ tip 2 cu deficit sever de insulin;Ineficienta secundara: agravarea insuficienei beta celulare; glucotoxicitatea;sensibilitii la SU dup expunere cronic; doze i titrare necorespunztoare; interaciuni medicamentoase (steroizi, diuretice, betablocante)

  • DCI Denumire comercialForm de prezentare Doz mg/ziNr. prizeClorpropramidClorpropramidcp 250 mg 250 1TolbutamidTolbutamidcp 500mg1-2 g3Glibenclamid Glibenclamidcp 5 mg1,25-101-2(3)Glibenclamid MR Maninil;Glibenclamid LPH ;cp 1,75 i3,5 mg2,5-151-2GliclazidaDiabrezide;Diaprel;Esquel ;Glidiet ;cp 80 mg ;Cp 80 mg ;Cp 80 mg;Cp 80 mg;80-3202-3Gliclazida MRDiaprel MR;Diaprel LPH MRcp 30 mg;Cp 30 mg;30-1201-2(4)

  • Gliquidon Glurenormcp 30 mg15-120 2-3Glipizid Minidiab Glipizid LPHcp 5 mg2,5-20 2-3Glipizid XL Glucotrolcp 5 i 10 mg 5-20 1GlimepiridAmarylAmyxMeglimidGlimepirid LPH cp 1, 2 i 3 mg; Cp 1,2 mg; cp 1,2,3,4 mg; Cp 1,2,3 mg; 1-8 1-2Glibenclamid+ Metformin Glibomet Glucovance 400mg/2,5 mg ;500 mg/5 mg ;500 mg /2,5 mg 2-5 cp2-3

  • Meglitinide Insulinosecretagoge reglatoare ale glicemiei prandiale sau postprandiale precoce

    Acioneaz prin legare de SUR1(situs diferit de al SU)

    DCIDenumire comercialForm de prezentareDozmg/ziNr prize RepaglinidNovoNormcp 0,5 mgcp 1 i 2mg1-16 2-3Nateglinid Starlixcp 60-180 3

  • MeglitinideRepaglinida :- acid acilaminobenzoic derivat din regiunea nonsulfonilureic a glibenclamidului-absorie rapid dup administrare oral;-conc. plasmatic max la 1h; T 1/2 de 1h;-metabolizare hepatic;-eliminare prin bil 94% i 6% renal; Nateglinida :- derivat al fenilalaninei, structur diferit de SU;- absorie rapid dup administrarea oral ;- legare de proteinele plasmatice 99%;- T1/2 =1,5h ;- 10% se metabolizeaz n ficat i se elimin prin rinichi.

  • Meglitinide

    Indicatii:

    DZ tip 2 necontrolat prin optimizarea stilului de via ;Pacieni cu stil de via activ, cu orar variabil al meselor ;Hiperglicemie postprandial ;Hipoglicemii la alte ADO ;

    Efecte glicemice i clinice:

    UKPDS HbA1c cu 0,5 0,8% ;

    HGPP corelat cu morbiditatea i mortalitatea cardiovascular Repaglinida efect benefic asupra riscului cardiovascular ?

  • Meglitinide

    Efecte adverse :Hipoglicemiile (mai puin frecvente comparativ cu SU);Cretere n greutate (UKPDS) ;Greuri(3-5%), diaree(4-5%),constipaie;Artralgii,cefalee.

    Contraindicatii:DZ tip 1;Cetoacidoza diabetic;Hipersensibilitate la repaglinid ;Insuficien hepatic i renal ;Sarcin i alptare ;Copii (eficacitatea i siguran nedovedite).

  • Biguanide

    DCIDenumire comercial Form de prezentareDozmg/ziNr prizeMetforminSiofor Diaformin Gluformin;Metfogamma;Metformin ALMeguanMediforMetformin LPHGlucophagecp 500/850/1000mgCp 850 mg;Cp 850 mg;Cp 500 /850 mg;Cp 500 /850 mg;Cp 850 mg ;Cp 500 /850 mg;Cp 850 mg ;Cp 500/850/1000 mg1000-2550 2 -3Buformin Silubin Diabitencp 100 mg100-4001-2

  • Farmacocinetica biguanide :Absorie ntarziat de alimentaie cu 35-40 minute;Nu se leag de proteinele plasmatice;Conc.plasmatic max la 1,5 h ;T 1/2= 2-5h;Nu se metabolizeaz n ficat;Eliminare renal prin FG i secreie tubular; Mecanism de actiune : produciei hepatice de glucoz cu 25-40% (glicogenolizei i gluconeogenezei);Stimuleaz captarea muscular a glucozei mediat de insulin ; utilizarea splanhnica a glucozei ; absoria intestinal a glucozei ;Inhib lipoliza si AGL .

  • Indicatii biguanide :

    Pacieni supraponderali sau obezi cu DZ tip 2 la care optimizarea stilului de via a fost ineficient ;

    Efecte glicemice i clinice :Conform UKPDSn monoterapie metforminul HbA1c cu 1,5% ;Scadere ponderala modesta /fara influenta pe greutate ; TG i VLDL, moderat LDLc i hiperlipemia postprandial ;insulinemia, proinsulina i moleculele proinsulin-like cu rol aterogen ; PAI1 cu activitii fibrinolitice ; agregarea plachetar i sinteza de TxA2 ;Amelioreaz disfuncia endotelial ;Inhib proliferarea celulelor musculare netede ;

    NB : metforminul este singurul antidiabetic oral care a determinat reducerea semnificativ a complicaiilor macrovasculare (IMA, AVC, mortalitate de cauz coronariana).

  • Reactii adverse biguanide:

    Acidoza lactic :rar(3cazuri/100.000 persoane tratate /an) ;Reacii gastrointestinale:10-20% din pacieni la nceputul tratamentului ;Alte reacii adverse: disgeuzie(3%), rar rash, dermatite, nivelului de vit. B12 ( excepional anemie megaloblastic) ;

    Contraindicatii biguanide:

    IR (creatinin 1,4mg/dl la femei, 1,5mg/dl la brbai ; Cl creat 70ml/min);Insuficien cardiac congestiv cls III IV NYHA;Hepatopatii cronice cu transaminaze ce depesc de 3 ori valoarea superioar a normalului;Sarcin i lactaie;DZ tip 1,cetoacidoz;Traumatisme severe, infecii sistemice, oc;Deficit de vitamina B12.

  • TiazolidindioneTroglitazona (scos din uz datorit efectelor hepatotoxice).

    DCI Denumire comercialForm de prezentareDozmg/ziNr prizeRosiglitazonRosiglitazona + metformin AvandiaAvandametcp. 4 mg; cp.1mg/500mg; 4mg/1000mg 4-81-2Pioglitazon Actos cp 15,30,45mg 15-45 1

  • Farmacocinetica.Farmacodinamica : Structura tiazolidin 2,4-diona comun, difer lanul lateral care confer particularitile farmacologice i profilul efectelor adverse ;Absorie influenat nesemnificativ de alimente ;Legare 99% de proteinele plasmatice ;Metabolizarea pe calea citocromului P450 ;T1/2=3 ore;Eliminare : -pioglitazona 55% fecale, 45%renal; -rosiglitazona 30% fecale, 70%renal;

    Mecanism de actiune : insulinorezistena la nivelul esutului adipos, ficat i muchi scheletic;Acioneaz prin activarea unui receptor nuclear (PPAR=receptorul activat de proliferare a peroxizomului);

    Tiazolidindionele - agoniti cu selectivitate crescut pentru isoforma a PPAR ; Pioglitazona selectivitate relativ pentru isoforma alfa .

  • Tiazolidindione Mecanism de actiune

    Efecte asupra metabolismului glucidic :expresia genelor GLUT1 i GLUT4 ;preluarea i utilizarea hepatic a glucozei ; producia deTNF i neutrosfingomielinaz ;

    Efecte asupra metabolismului lipidic:Stimuleaz la nivel adipocitar expresia genelor LPL i gena transportorului proteic al AG prelurii i utilizrii LP bogate n TG;Pioglitazona prin activarea PPAR producia hepatic de VLDL, HDLc;

    Efecte asupra adipogenezei :Stimuleaz adipogeneza -diferenierea preadipocitelor n adipocite mature, mici i insulinosensibile; -apoptoza adipocitelor mature mari i insulinorezistente cu remodelarea esutului adipos;

    Activarea PPAR limiteaz procesele inflamatoare i aterotromoza .

  • Indicatii tiazolidindione:Pacienii obezi,supraponderali (insulinorezisten) la care metforminul nu este tolerat sau este contraindicat;Asociere cu alte ADO

    Efecte glicemice si clinice :TZD HbA1c cu 0,5 -1,4% ;Pioglitazona TG, HDLc cu efect neutru pe LDLc i colesterol total ;

    Efecte adverse :Cretere ponderal: Hb cu 1g% i Ht cu 4% n primele 2 luni de tratament; ALAT, ASAT tranzitor, fr semnificaie patologic ; CPK, LDH ;Edeme periferice ;Rar: - cefalee, fatigabilitate, ameeli , tulb digestive , artralgii,mialgii;

    Contraindicatii :Hipersensibilitate la TZD; DZ tip 1 , sarcin.Boal hepatic activ ,Istoric de afectare hepatic, alcoolism cronic; ICC clasa I-IV NYHA

  • Inhibitori de alfa glucozidazADO care hiperglicemia postprandial prin ntrzierea absoriei carbohidrailor simpli la nivelul intestinului subire

    DCIDenumire comercialForm de pezentare Doz mg/ziNr prize Acarboza Glucobaydisponibil n RomniaCp 50 i 100 mg75-300 3 Miglitolul Glyset (SUA)Cp 25-50-100 mg25-3003

  • Inhibitorii de alfa glucozidaz-farmacocinetic,farmacoterapieAbsorie mic dup administrare oral(acarboza0,5-1%; 3-5% vogliboza)

    ACARBOZA;

    Legare foarte redus de proteinele plasmatice; Concentraie plasmatic max.dup 1h;eliminare renal;

    MIGLITOLUL:

    absorie din intestin print-un mecanism activ;Concentraie plasmatic max. dup 3h;T1/2=2-3h;Eliminare nemodificat prin rinichi;

  • Mecanism de actiune inhibitori de alfa glucoxidaza :

    Se leag reversibil de enzimele alfa glucozidazice din marginea n perie a enterocitelor( sucraza ,maltaza, izomaltaza, glucoamilaza)mpiedic scindarea oligo/dizaharidelor n monozaharide cu absoriei acestora;

    Reduc peak-ul postprandial al nivelului plasmatic al glucozei;

    eliberarea indus de ingestia alimentar a GIP(gastric inhbitory polypeptid);

    nivelul postprandial tardiv al glucagon like peptid 1;

    Indicatii:pacieni cu DZ tip 2 insuficient controlai prin diet , cu hiperglicemie postprandial

    Efecte glicemice si clinice: - UKPDS : HbA1c cu 0,5-1% ;Efecte nonglicemice : -uoar a TG i modest a HDLc ; -scdere ponderal modest ;

  • Efecte adverse inhibitori de alfa glucoxidaza Efecte gastrointestinale: flatulen, meteorism, disconfort abdominal la 2/3 din pacienintrzierea absoriei carbohidrailor nu determin scdere ponderal sau malnutriie;Efecte hepatice: - transaminazelor la doze >200mg/zi; -monitorizarea enzimelor hepatice ;

    Contraindicatii inhibitori de alfa glucoxidaza :Diabet zaharat tip 1,cetoacidoz diabetic;Afeciuni gastrointestinale(boal Crohn, RUH,ulceraii colonice, boli cr. cu tulburri de digestie i absorie);Hipersensibilitate la acarboz sau miglitol;Sarcin i alptare;Ciroz hepatic;creatinin>2mg%, cleareance al creatininei

  • Analogi de GLP1

    EXENATIDA(Byetta)- versiunea sintetica a analogului natural al GLP1 exendin4Dispozitive preumplute(inj.) 5;10 g inj. sc.

    Indicatii: DZtip2 necontrolat, la pacienti obezi , cu durata nu foarte indelungata a bolii, in asociere cu ADOContraindicatii: DZ tip 1 Hipersensibilitate la produs Precautii in insuficienta renala, nu la clearance creatinina< 30 ml/minSarcinaEfecte adverse: greata, varsaturi, diaree hipoglicemii mai ales in asociere cu SH

  • Inhibitori ai DPP4SITAGLIPTIN (cp. 100 mg)Mecanism de actiune: inhiba enzima DPP4 ce degradeaza GLP1

    Indicatii: DZ tip2 necontrolat, in asociere cu Metf., SH, sau TZD

    Efecte glicemiceEfecte nonglicemice

  • Hba1c < 7% ADAGlicemia preprandiala90 130 mg/dlGlicemia postprandiala(la 1-2 ore dupa masa)< 180 mg/dl TA (mmHg) 40 mg/dl

  • Atitudine terapeuticaReducerea HbA1cAvantajeDezavantajeModificarea stil viata 1 2 %Cost redusAbandon Metformin 1,5 % Cost redus Nu influenteaza greutatea Efecte GI Rar acidoza lactica Insulina

    1,5 -2,5% Fara limita de doza Cost/beneficiu Amelioreaza profilul lipidic Administrarea inj Monitorizarea Hipoglicemia Castig ponderal

    Sulfoniluree1,5%Cost redus Crestere ponderala HipoglicemieTiazolidindione0,5 -1,4%Amelioreaza profilul lipidic Retentie lichide Crestere ponderala;cost crescutInhibitori de glucoxidaza0,5 -0,8%Nu influenteaza greutatea Efecte GI administare de 2-3/zi cost crescut

  • Farmacoterapia controlului glicemic pe baza consensului ADA/EASD aplica principiul fundamental conform caruia diabetul zaharat este o boala progresiva si ca atare farmacoterapia va fi si ea progresiva, raportata permanent la realizarea/nerealizarea controlului glicemic. Consensul ADA/EASD recomanda ca momentul care obliga la actiune in sensul initierii sau schimbarii terapiei sa fie prezenta unei HbA1c >7%.

    TREAPTA ITREAPTA IITREAPTA IIIModificarea stilului de via + Biguanide (Metformin, Buformin)Modificarea stilului de via + Biguanide + Secretagoge (Sulfonilureice, Glinide)Modificarea stilului de via + Biguanide + Secretagoge + Tiazolidindione sau Inhibitori de DPP4 sau Agoniti de GLP-1Modificarea stilului de via + Biguanide + TiazolidindioneModificarea stilului de via + Biguanide + Agoniti GLP-1Modificarea stilului de via + Biguanide + Iniierea/Intensificarea insulinoterapiei

    Modificarea stilului de via + Biguanide + Inhibitor de DPP4Modificarea stilului de via + Biguanide + Insulin bazal

  • Va multumesc !

    ******Sources: p. 8, Fig 2, including legend a Sulfonylureas other than glybenclamide (glyburide) or chlorpropamideb Insufficient clinical use to be confident regarding safety

    Algorithm for the metabolic management of type 2 diabetes Reinforce lifestyle interventions at every visit, check A1C every 3 months until A1C is