Malattie metaboliche innate

Cosa sono le malattie metaboliche

• Errori del metabolismo

• Frequenza of 1/200 o meno

• Detection: screening o sintomi

• Genetica: recessive, X-linked, mitochondriali, dominanti

• Possono essere trattabili o no

Periodo dell’insorgenza iniziale

• Neonatale (<28 giorni di età)

• Infanzia (1 mese a 1 anno)

• fanciullezza

• Adolescenza

• Adulta

Presentazione clinica

• Alterazioni Neurologiche , convulsioni, coma• Compromissione di diversi organi• Acidosi• Iperammonemia• SIDS/ALTE apparent Life-Threatening Event (ALTE) and Sudden

Infant Death Syndrome (SIDS):

• Mancato sviluppo• Malformazioni• Disfunzioni renali o epatiche

• Organomegalia

• Anomalie ematologiche

• Coinvolgimento degli arti

• Regressione o ritardo nello sviluppo

• Aggressione

• Sintomi psichiatrici

• Asintomatica

• Insorgenza: Ore a Giorni

• Con:– Scarsa alimentazione o vomito– Ipotonia / Ipertonia– Letargia -- Stupore-- Coma– convulsioni– Apnea, Tachipnea o Iperpnea– Odore inusuale (Urina, respiro, pelle, Cerume)

Pensare a una malattia metabolica se :

Approccio al neanato malato

• considerare sempre la possibilità di una malattia metabolica

• Test iniziali: gas nel sangue, Anioni, Glucosio, Chetoni, Ammonio, Lattato

• Interrompere la dieta proteica• Prendere il massimo delle calorie dal glucosio• Test secondari : Amino Acidi nel plasma,

Lattato/piruvato, Carnitina, Acidi organici nelle urine, Acido orotico

ipoglicemia Acidosi metabolica

iperammonemiaNessuna anomalia

Diagnosi critica: coma,convulsioni, stress respiratorio, collasso cardiovascolare

Test di laboratiro di base: glucosio, elettrolitiGas nel sangue arteioso, ammonia, urine

Maggiori Anomalie

Chetosi

Principali anomalie

Ipoglicemia

Iperammonemia

Ossidazione acidi grassi(ciclo carnitina)Disordini metab. zuccheri

Campioni critici sangue: insulina, GH, cortisolo3OHB/AcAc, FFA, lattatoUrina: acidi organici, Substanze riducenti

Difetti ciclo urea(ciclo carnitina)

Campioni critici sangue: amino acidiUrina: acido orotico

Principali anomalie

**Chetosi (DNPH) Urine a sciroppo d’acero

Sangue: amino acidiUrina: Acidi organici

Campioni critici

Acidosi metabolica

Campioni critici Sangue: amino acidi, lattatoUrine: Acidi organiciCSF (fluido cerebrospinale): lattato

Aciduria organicaAcidosi lattica

Dinitrofenilidrazina (DNPH): test per la presenza di chetoacidi

Principali anomalie

Nessuna anomalia

Campioni criticiSangue: amino acidi, lattatoUrine : acidi organiciCSF: lattato, neurotrasmettitori

Organica aciduria,Iperglicemia non chetotica, Sulfito ossidasi,Malattie da neurotrasmettitori

Sx Low pH Ketosis Lactate NH3 Glu Possible DX

Neuro 0 ++ 0 0 N MSUD

Neuro + ++ 0 + N Organic acidemia

Neuro ++ + ++ 0 N,D Lactic acidemia

Neuro 0 0 0 ++ N Urea Cycle

Neuro 0 0 0 0 N NKH, ETC, Peroxisomal

Liver + + + 0 D GSD +

Liver Heart

+ 0 0 0 D FAO Defect

Modified from J-M Saudubray, MMBID 2001

NKH :iperglicemia non chetoticaGSD: glicogenosiFAO: ossidazione acidi grassiMSUD: urine a scirpoo d’acero

chetosi

+ acidosi - Acidosi metabolica

Glucosio normaleIpoglicemia da digiuno

Chetoacidosi(vedi acidosi)

Chetosiintermittente

Chetosipermanente

+epatomegaliaIperlatticidemiaPost-prandiale

-epatomegalia

SCADSCHAD

Dieta ricca di MCT

Difetti chetolisi

Gliocgenosi III,VI,IXDef. Gliocogeno sintetasi

Ipoglicemia chetoticaDifetti chetolisiSCHAD, MCADDeficit glicogenosintetasi

CHETOSI

Acidosi metabolica

+chetosi -chetosi

iperglicemia

Alta NH3Bassa/norm NH3

normoglicemiaipoglicemia

Lattato alto

Lattato normale

Lattato alto

Lattato normale

Lattato alto

Lattato normale

DiabeteDifetti chetolisi

Difetti GluconeogenesiCat. Resp.

Gluocosionormale

Gluocosiobasso

DifettoPDH

(epatomegalia)

(epatomegalia)

AciduriaOrgania(PA,MMA,IVA)

Difetti:PCKGDHDifetti cat. Resp.

MSUDDefetti ChetolisiAciduria organicaDeficit SCAD

MMAPAIVA

Difetti Metab FAG-6-PFBP

RTA tipo I e II

Gluocosionormale

GSD 1 glicogenosi tipo IPDH piruvico deidrogenasiPC piruvico carbossilasiKGD chetoglutarato deidrogenasiMCD carbossilasi multiplaTCA ciclo ac. TricarbossiliciRTA acidosi tubulare renale

ACIDOSI

ACIDEMIA LATTICA

10< >30

IPERAMMONEMIA

citrullina

Malattie metaboliche specifiche

• Difetti del metabolismo degli zuccheri

• Difetti del metabolismo degli amino acidi

• Difetti del metabolismo degli acidi grassi

• Difetti del metabolismo dei nucletidi

• Difetti del metabolismo energetico

• …………………………..

DIFETTI DEL METABOLISMO DEI DIFETTI DEL METABOLISMO DEI CARBOIDRATICARBOIDRATI

GLICOGENOSI: difetti del metabolismo del glicogenoGLICOGENOSI: difetti del metabolismo del glicogeno

ACETIL-CoA

piruvato

Glucosio-6-P

GLICOGENOACIDI GRASSI

GLUCOSIO

ACIDO LATTICO

C. kREBS

GLICOGENOSI TIPO I: DEFICIENZA DI GLUCOSIO-6-FOSFATO FOSFATASIDEFICIENZA DI GLUCOSIO-6-FOSFATO FOSFATASI

IPOGLICEMIA

IPERLATTICIDEMIA

IPERLIPIDEMIA

IPERURICEMIA

AlaninaIperalaninemia

GLICOGENO

GLUCOSIO-6-FOSFATO

Acido piruvico

Acetil-CoA

GLUCOSIO

Acido lattico

23

ACIDI GRASSI

CORPI CHETONICI

C. kREBS

2. FOSFORILASI E FOSFORILASI CHINASI B3. ENZIMA DERAMIFICANTE

GLUCONEOGENESI CHETO-GENESI

Glicogenosi tipo III: deficit dell’enzima deramificantedeficit dell’enzima deramificante

Difetti del metabolismo del fruttosio

• Fruttosuria essenziale

• Intolleranza ereditaria al fruttosio

• Deficit della fruttosio 1,6-difosfatasi

GLICOGENO

G-1-P

G-6-P

F-6-P

F-1,6-dP

GAH-3-P

1,3-dPGA

GAH

F-1-Pfruttosio

sorbitolo

DHA-PATP

ADP

ATP

fruttochinasi

Aldolasi B

Blocco della glicogenolisiepatica

Blocco della gluconeogenesi

(Molto attiva)

piruvatoAMP IMPAMP deaminasi

PiGTP

Acido urico

GTP e Pi vengono sequestrati;Diminuisce l’inibizione su AMP deaminasi; Aumenta demolizione di IMP e Acido urico

Intolleranza ereditaria al fruttosio:deficit dell’alodolasi Bdeficit dell’alodolasi B

Difetti del metabolimso del galattosio:defcit della galattochinasidefcit della galattochinasideficit della galattosio-1-fosfato-uridiltrasferasideficit della galattosio-1-fosfato-uridiltrasferasi

galattitolo

Aldoso reduttasi

Difetti del metabolismo Difetti del metabolismo energeticoenergetico

• Difetti del metabolismo del piruvato e ciclo di Krebs

• Difetti dell’ossidazione degli acidi grassi

• Difetti della catena respiratoria

CACT

CPT I

carnitina

acilcarnitina

carnitina

acilcarnitina

CoASHAcil-CoA

Acil-CoA

Membrana mit. Int.

Membrane mit. esterna

ß-osidazione

CPT II

Acil-CoA DH

3-OH acil-CoA DH

Trasferimento di elettroni

Acetil-CoACorpi chetonici

Difetti ossidazione acidi grassi1

2

3

4

Pazienti con il deficit della Pazienti con il deficit della traslocasitraslocasi

Pazienti con il deficit della Pazienti con il deficit della traslocasitraslocasi

- ipoglicemia- ipochetosi--iperammonemia--aciduria dicarbossilica- diminuzione della carnitina libera- aumento della carnitina esterificata- debolezza muscolare- episodi di coma indotti da digiuno- aritmia cardiaca (aumento delle acilcarnitine)- epatomegalia

- diminuzione dell’attività del trasportatore della carnitina- diminuzione dell’ossidazione degli acidi grassi- attività normale della CPT I e della CPT II- attività normale degli enzimi di -ossidazione

Ipochetosi: scarsa prduzione di corpi chetonici

Aciduria dicarbossilica: ossidazione di alcuni acidi grassi

Iperammonemia: la diminuzione di acetil CoA porta alla diminuzione di acetil-glutammato, attivatore allosterico della carbamilfosfato sintetasi

Ipoglicemia: rapida diminuzione del glicogeno mancata attivazione della gluconeogenesi

Il deficit della CPT II e in parte della CPT I provoca gli stessi problemidel deficit della traslocasi della carnitina

Diefetti del metabolimo degli Diefetti del metabolimo degli amino acidiamino acidi

• Iperfenilalaninemie e fenilchetonuria (PKU)

• Tirosinemie• alcaptonuria

Fenilalanina Fenilpyruvico ac.

Fenilketonuria (Fenilalanina idrossilasi) Tirosina Dopa Dopamina (Tirosinasi idrossilasi) Tirosinemia II (Tirosina aminotransferasi) Paraidrossi Feenilpiruvico ac.

(Paraidrossi fenilpyruvico ossidasi)

Omogentisico ac.

Alkaptonuria (Omogentisico acid ossidasi)

Maleilacetoacetico ac

Fumarilacetoacetico ac

Tirosinemia I (Fumarilacetoacetato idrossilasi)

Fumarico ac. + Acetoacetico ac.

albinismo

Metabolismo della fenilalanina e tirosina

Aciduria organica degli amino acidi a catena ramificata Aciduria organica degli amino acidi a catena ramificata (malattie delle urione a sciroppo d’acero)(malattie delle urione a sciroppo d’acero)

Aciduria isovalerica (IVA)Aciduria propionica (PA)Aciduria metilmalonica (MMA)

Blocco delle deidrogenasi

Difetti del ciclo dell’ureaDifetti del ciclo dell’urea

Iperammonemia

• Intervallo normale– Neonati 64 - 107 mol/L– Adulti 13 - 34 mol/L

• Presentazione neonatale

– Letargia, Anoressia, Vomito, Apnea, convulsioni, Coma, spesso fatale

• Infantile – --ritardo sviluppo,convulsioni, Atassia, Epatomegalia, Atrofia

cerebrale– Stress/Febbre/

Defcit conc.aa. Ac orotico

Deficienza della carbamilfosfato sintetasi glutamina Nalaninacitrullinaarginina

Deficienza della ornitina transcarbamilasi glutaminaalaninacitrullinaarginina

Deficienza della argininsuccinico sintetasi citrullina (citrullinemia) arginina

Deficinenza della argininsuccinico liasi citrullina(aciduria argininsuccinica) acido arginsuccinico

arginina

Deficienza della arginasi arginina(iperargininemia)

Deficienza dellaN-acetilglutammato glutamina Sintetatsi Alanina

N

Riutilizzazione e catabolismo delle basi puriniche e pirimidiniche

blue-catabolismorosso-vie di recupero

Disordini del metabolismo delle PurineDisordini del metabolismo delle Purine

• Sindrome di Lesch-Nyhan– Deficiencineza della Ipoxantina-Guanina

Fosforibosiltransferasi (HGPRT)– Accumulo di acido urico– Sintomi SNC: movementi incontrollati, spasticità, self-

mutilazione• Deficienza dell’Adenosina Deaminasi (ADA)

– Perdita della funzione delle cellule B e T; grave compromissione del sistema immunitario

Lesch-Nyhan Syndrome: Severe HGPRT deficiencyIn addition to symptoms of gout, patients display severe behavioral disorders, learning disorder, aggressiveness and hostility, including self-directed. Patients must be restrained to prevent self-mutilation. Reason for the behavioral disorder is unknown.

X-linked trait (HGPRT gene is on X chromosome).

Severe combined immune deficiency (SCID): lack of adenosine deaminase (ADA).

Lack of ADA causes accumulation of deoxyadenosine. Immune cells, which have potent salvage pathways, accumulate dATP, which blocks production of other dNTPs by its action on ribonucleotide reductase. Immune cells can’t replicate their DNA, and thus can’t mount an immune response.

Disordini del metabolismo delle PurineDisordini del metabolismo delle Purine

ADA (adenosine deaminase)

• Catalizza la deaminazione di adenosina e desossiadenosina in inosina e desossiinosina

• Mutazioni nel gene dell’ADA causano immunodeficienza (SCID, Severe Combined Immunodeficiency): virtualmente assente attivita’ di linfociti B e T

• Cure possibili: trapianto di midollo, somministrazione di PEG-ADA bovina

Trial clinico per deficit ADA

L’espressione di ADA persiste a 12 anni dalla prima infusione di cellule modificate in una delle 2 pazienti trattate:20% dei linfociti esprimono ancora ADA

La 2a paziente ha invece sviluppato anticorpi contro componenti del sistema di infezione (FCS) e ha perso i linfociti trasdotti e l’espressione di ADA

Trial clinico per deficit ADA

Restraints used to prevent self-mutilation in Lesch-Nyhanpatients.

HGPRT Deficiency

Mitochondrial Disorders