MACROLIDE VÀ HIỆU QUẢ THỰC SỰ TRONG VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

PGS. BS. Trần Văn NgọcChủ tịch Hội Hô Hấp Tp.HCM

Viêm phổi cộng đồng tại Việt nam

Asian Journal of Pharmaceutics • Jan-March 2018 (Special Issue) | S38

• Tỷ lệ mắc Viêm phổi cộng đồng (VPCĐ) tại Đông Nam Á là 988 – 4205 / 100000 năm 2016

• Tỷ lệ mắc VPCĐ tại Việt nam 2,6 – 16,8 / 1000 hằng năm. Với Tỷ lệ tử vong 2 – 30% VPCĐ cần nhập viện.

Mức độ bệnh càng nặng tác nhân gây bệnh VPCĐ càng nguy hiểm

American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1730-54

Ngoại trú,Không YTĐC

Nhập viện, ICU

Ngoại trú,Có YTĐC

Nhập viện, không ICU

S. pneumoniaeM. pneumoniaeC. pneumoniaeH. influenzae

S. pneumoniaea

M. pneumoniaeC. pneumoniae

H. influenzae

Enteric GNB

S. pneumoniaea

M. pneumoniae C. pneumoniae H. influenzae

Enteric GNB

Legionella spp Anaerobes

S. pneumoniaea

M. pneumoniaeH. influenzae

Enteric GNBLegionella spp

S. aureusP. aeruginosa

Tử vong < 5%

Tử vong < 5%nhập viện

20%Tử vong

5-25% Tử vong 50%

YTĐC: yếu tố điều chỉnh (bao gồm các yếu tố nguy cơ đi kèm)

ICU: đơn vị săn sóc tăng cường

GNB: trực khuẩn Gram âm

A Bao gồm pneumococci kháng thuốc

Streptococcus pneumoniae.

(9-20% khi nuôi cấy đờm)Mycoplasma pneumoniae(13 – 37% khi test huyết

thanh)Haemophilus influenzaChlamydia pneumoniae

Virus

Streptococcus pneumoniae. (20% - 60%)Haemophilus influenza (3 –

10%)Staphylococcus aureus

~10%Mycoplasma pneumoniae

~10%Chlamydia pneumoniae

~10%Virus

Streptococcus pneumoniae.Haemophilus

influenzaStaphylococcus

aureusMycoplasma pneumoniaeChlamydia

pneumoniaeLegionella sppP. aeruginosa

American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1730-54.

CÁC VI KHUẨN THƯỜNG GẶP TRONG VIÊM PHỔI MẮC PHẢI Ở CỘNG ĐỒNG

NGUYÊN NHÂN VPCĐ Ở CHÂU Á

Song JH et al. Int J Antimicrob Agents 2008;31:107-14.

Nhiễm Trùng phối hợp 15-20%

Vi khuẩn Không Điển Hình 25%

36.5

3

3.1

4.9

6.7

15.1

29.2

15.4

0 10 20 30 40

Unknown

M. tuberculosis

M. catarrhalis

S. aureus

P. aeruginosa

H. influenzae

K. pneumoniae

S. pneumoniae

*40% vi khuẩn không điển hình*29% vi khuẩn không điển hình đồng nhiễm S.pneumoniae.*45% vi khuẩn không điển hình đồng nhiễm H.influenza

15 – 20% đồng nhiễm vi khuẩn điển hình và

không điển hìnhTrên thế giới, vi khuẩn không điển hình chiếm đến 22%

TÁC NHÂN VI KHUẨN KHÔNG ĐIỂN HÌNH GÂY VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

S. pneumoniae; 38.75%

H. influenzae; 13.75%M. catarrhalis; 5.00%

Mycoplasma; 21.25%

Chlamydia; 12.50%

B. pertussis; 3.75%

Influenzavirus A; 1.25%Parainfluenzavirus 1; 1.25%

Parainfluenzavirus 3; 1.25%

Respiratory Syncitial Virus; 1.25%

Vi khuẩn không điển hình 38%

Tác nhân chính gây bệnhĐỊNH LƯỢNG CAO NHẤT VÀ >105/ml

Trần thị Thanh Vy (2013). Luận văn ThS. vi sinh.

(SOAR Viet Nam 2011)

S. PNEUMONIAE KHÁNG THUỐC

H. Influenzae kháng thuốc

(SOAR Viet Nam 2011)

SP HI

MC

GAS

GBSHib

SAU SE E E

Eclo

Eco

KLP PPSA

PS?AB F

65.95

58.62

7.33

0.862.59

11.64

7.76

2.590.43 0.86 1.72

9.486.03

2.16

6.90

29.31

63.79

3.88

0.43 1.72 SE; 0.43 0.86 0.432.16

9.48

2.590.862.16

0.43 0.86 0.43

Tác nhân vi sinh CAP out-patient Real-time PCR vs nuôi cấy (tác nhân cấy được)

Eaero E. aerogenesEco E. coliEclo E. cloacaeEagg E. agglomeransPmira P. mirabilisPSA P. aeruginosaPS? Pseudomonas sp.AB A. baumanniiFungi

SP S. pneumoniaeHI H. influenzaeMC M. catarrhalisGAS Streptococci Group AGBS Streptococci Group BHib H. influenzae type bSAU S. aureusSE S. edipermidisEfecl E. faecalis

Tổng kết NC EACRI

Tác nhân vi sinh CAP out-patient Real-time PCR (tác nhân không cấy được)

MY

MP BP

FluA

FluB

Para1

Para3

Rhino

RSV

hMPV

Adeno

0.86

7.76

2.59

3.88

2.591.72 1.29

11.21

4.31

0.861.29

MY MycoplasmaMP M. pneumoniaeBP B. pertussisFluA Fluenzavirus AFluB Fluenzavirus BPara1 Parainfluenza 1Para2 Parainfluenza 3Rhino RhinovirushMPV Human MetapneumovirusRSV Respiratory SyncytialvirusAdeno Adenovirus

Tỷ lệ mẫu [+] do virus: 27.2%Tỷ lệ mẫu [+] do VKKĐH: 10.8%

Phân tích đơn/đa tác nhânReal-time PCR + Nuôi cấy

Hội Lao Bệnh Phổi VN. Sơ kết EACRI (2018)

Đơn VK 2.16 SP+CA 1.29 SP+HI+CA 5.17

Đơn Virus 2.59 SP+Virus 3.45 SP+HI+Virus 8.19

Đơn SP 5.17 SP+CA+Virus 2.16 SP+HI+CA+Virus 0.86

Đơn HI 7.76 SP+Virus+Fungi 0.86 SP+HI+CA+HA 4.31

SP+HI 20.69 SP+Fungi 0.43 SP+HI+CA+Virus+HA 1.72

HI+Virus 1.72 SP+CA+Virus+HA 0.43 SP+HI+Fungi 0.43

HI+CA 3.02 SP+HA 1.29 SP+HI+CA+Fungi 0.43

HI+CA+virus 0.43 SP+HA+Fungi 0.43 SP+HI+HA 7.33

HI+CA+HA 0.43 SP+Virus+HA 1.29 SP+HI+HA+Fungi 0.43

HI+HA 1.72 SP+Virus+HA+Fungi 0.43 HA 0.86

HI+HA+Fungi 0.86 CA+Fungi 0.43 HA+Fungi 1.29

HI+Virus+HA 1.29 CA+HA 0.86 HA+Virus 0.43

Virus+Fungi 0.43 CA+Virus+HA 0.43 HA+Virus+Fungi 0.43

Âm nghiệm 6.03HI: H. influenzae, SP: S. pneumoniae, CA: Community bacteria (M. catarrhalis, M. pneumoniae), HA: Hospital bacteria (Gram [-], gram [+])

HIỆU QUẢ CỦA MACROLID TRONG VPCĐ

• Chỉ định trong VPCĐ – Đơn trị liệu

– Phối hợp macrolide + Beta lactam

• Vai trò điều hoà miễn dịch

• Ngăn chận thành lập biofilm

Fishman’s pulmonary diseases and disorders 2015

Đánh Giá Hiệu Quả Của Sự Tuân Thủ Guideline IDSA/ATS

• Tỷ lệ tử vong thấp hơn nếu tuân thủ điều trị theo Guidelines của IDSA/ATS (3% vs 10,6%)

• Thời gian nằm viện ngắn hơn (7,6 vs 10,4 ngày)

• Bệnh nhân được điều trị với phác đồ kháng vi khuẩn không điển hình có tỷ lệ tử vong thấp hơn (p<0,05)

Dambrava PG et al, Eur Respir 2008 , 32: 892-901Arnold FV et al, AJCCM, 2007, 175: 1086-93

Vi khuẩn không điển hình

Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm: Dùng kháng sinh có phổ tác động với vi

khuẩn không điển hìnhXuyên thấm mô đích và duy trì nồng độ

cao ở nội bào

Reimann HA. JAMA. 1938;111:2377-82. Liebermann D. Clin Chest Med. 1999;20:489-97.

Marrie TJ, et al. Am J Med. 1996;101:508-15.

CM Luna, Guidelines

Tỉ lệ VKKĐH gây VPCĐ trân toàn cầu

Arnold FW, et al. AJRCCM 2007; 175:1086

Region 1Region 1Region 2

Region 3

Region 4

Atypical Incidence: 22%

Atypical Incidence: 28%

Atypical Incidence: 21%

Atypical Incidence: 20%

Atypical Therapy: 91%

Atypical Therapy: 74%

Atypical Therapy: 53%

Atypical Therapy: 10%

THE CAPO PROJECT

KHÁC BIỆT GUIDELINE 2007 VÀ 2019 CỦA ATS-ISDA

KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ IDSA/ATS 2007

Điều trị bệnh nhân ngoại trú

Doxycylin

Fluoroquinolone

hô hấp

β-lactam + macrolide

Macrolide

Bệnh tim mạch, gan, thận mạn tính; tiểu

đường, nghiện rượu, ung thư, suy giảm miễn dịch hoặc có sử dụng kháng

sinh trong 3 tháng trước đó

Khỏe mạnh và không

dùng kháng sinh trong

vòng 3 tháng trước

đó

Tỷ lệ nhiễm Streptococcus pneumoniae

kháng Macrolide (MIC 16 μg/mL) g/mL)

>25%

Mandell, L.A., et al., Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis, 2007. 44 Suppl 2: p. S27-72.

ĐIỀU TRỊ BAN ĐẦU NGOẠI TRÚ VPCĐ 2019

Điều trị bệnh nhân nội trú

Fluoroquinolone

hô hấp

β-lactam + macrolide

Nằm tại khoa nội

Nằm tại khoa Điều trị tích

cựcBetalactam / BL inhibitor

(Cefoperazone / Sulbactam …)

Hoặc Carbapenem +

Azithromycin hoặc fluoroquinolone hô hấp

Mandell, L.A., et al., Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis, 2007. 44 Suppl 2: p. S27-72.

KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ IDSA/ATS 2007

CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ BAN ĐẦU VPCĐ NHẬP VIỆN

KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ ERS 2011

CAP nhập viện(không ICU)

Aminopenicillin ± MacrolidesAminopenicillin/ức chế Betalactamase ± MacrolidesNon-antipseudomonal cephalosporin: Cefotaxime/Ceftriaxon ± Macrolides hoặc Levofloxacin hoặc MoxifloxacinPenicillin G ± Macrolides

CAP nhập viện(nằm ICU – không nguy cơ nhiễm P.aeruginosa)

Cephalosporin TH3 không kháng pseudomonas ± Macrolides hoặc Levofloxacin hoặc Moxifloxacin

CAP nhập viện(nằm ICU – có nguy cơ nhiễm P.aeruginosa)

Cephalosporin kháng pseudomonas/acylureiopenicillin/ức chế betalactamase hoặc carbapenem + Ciprofloxacin hoặc Levofloxacin 750mg/24h hoặc 500mg x 2 lần/ngày

Cephalosporin kháng pseudomonas/acylureiopenicillin/ức chế betalactamase hoặc carbapenem + Macrolide + Aminoglycoside.

Woodhead M et al. Eur Respir J. 2005 Dec;26(6): 1138-80

Tài liệu trao đổi thông tin

Clarithromycin được khuyến cáo trong điều trị VPCĐ ở cả 3 mức độ theo thang điểm CURBtheo HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG KHÁNG SINH

CỦA BỘ Y TẾ 2014

Truyền tĩnh mạch

Bài đánh giá hệ thống kháng sinh điều trị VPCĐ trên người lớn nhập viện.

Đánh giá mối quan hệ giữa liệu pháp kháng sinh với tỷ lệ tử vong ngắn hạn.

20 nghiên cứu thỏa tiêu chuẩn tìm kiếm trên MEDLINE,EMBASE, Cochrane Collaboration từ 1995-2015 được đưa vào phân tích độc lập.

Kết luận: phối hợp β-lactam với macrolide/đơn trị với Fluoroquinolone trong vòng 4 đến 8 giờ lúc nhập viện liên quan đến giảm tỷ lệ tử vong ngắn hạn trên bệnh nhân VPCĐ nhập viện.

• Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu đa trung tâm / trẻ 1-18 tuổi.

• 20 743 bệnh nhân nhập viện vì VPCĐ.

• 24% khi nhập viện điều trị β-lactam phối hợp macrolide.

• So sánh với trẻ điều trị β-lactam đơn thuần, nhóm (β-lactam + macrolide):

Thời gian nằm viện thấp hơn 20% (RR: 0.80; 95% CI, 0.75-0.86). Hiệu quả rõ hơn ở trẻ > 6 tuổi.

Tỷ lệ tái nhập viện không khác biệt (RR: 0.69; 95% CI, 0.41-1.12).

J Pediatr 2012;161:1097-103

Cilloniz C et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(11):1265-72

HIỆU QUẢ ĐỐI VỚI PHẾ CẦU NGAY CẢ KHI CÓ KHÁNG VỚI MACROLIDE

Phối hợp kháng sinhAmoxicillin + Clarithromycin

H. influenzae S. pneumoniae

11.43

45.61

33.3335.09

55.24

19.3

Hiệp lực Cộng lựcĐộc lập

N=105

N=56

80.7%

44.76%

Đi u tr VPCĐ bao ph vi khu n không đi n ều trị VPCĐ bao phủ vi khuẩn không điển ị VPCĐ bao phủ vi khuẩn không điển ủ vi khuẩn không điển ẩn không điển ển hình (VKKĐH) có k t qu t t h n ết quả tốt hơn ả tốt hơn ốt hơn ơn

Thời gian đến khi ổn định lâm sàng

Thời gian nằm viện

Tử vong

Tử vong liên quan CAP

P<0.001

P<0.01

P<0.01

P< 0.05

3.2 days

6.1 days

7.0 %

3.8 %

3.7 days

7.1 days

11.1 %

6.4 %

Không bao phủ VKKĐH Bao phủ VKKĐH

Arnold et al. AJRCCM 2007;175:1086.

LỢI ÍCH CỦA PHỐI HỢPMACROLIDE + BETA-LACTAM

1. Rodrigo C et al. Thorax. 2013; 68:493-5;2. Wendy I et al.Crit Care Med. 2014 Feb;42(2):420-32. doi: 10.1097/CCM.0b013e3182a66b9b;

LỢI ÍCH CỦA PHỐI HỢPMACROLIDE + BETA-LACTAM

• Tác dụng đồng vận

• Macrolide làm giảm sản xuất cytokine gây viêm

• Macrolide làm giảm bám dính của phế cầu vào biểu mô đường hô hấp

Giảm tỉ lệ tử vong1

(Phác đồ kháng sinh phối hợp với Macrolide giúp giảm 18% nguy cơ tử vong so với phác đồ không phối hợp)

Giảm thời gian nằm viện2

Điều trị phối hợp Beta-lactam + Macrolide giảm ý nghĩa tỷ lệ tử vong

Brown. Chest 2003;123:1503-1511

Biến số Đơn trị liệu Kết hợp Macrolide

p-Value

Ceftriaxone

Tử vong 561(6.31) 265(2.76) <0.0001

Cephalosporins khác

Tử vong446(5.11) 155(2.16) <0.0001

Penicillins

Tử vong 255(8.15) 35(2.46) <0.0001

Quinolones

Tử vong 66(4.94) 18(2.91) 0.0396

NGĂN SỰ THÀNH LẬP BIOFILM

Thực nghiệm trênMycobacterium avium

HIỆU QUẢ CHỐNG VIÊM VÀ ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH CỦA CÁC MACROLIDE

KẾT LUẬN

Macrolid có vai trò quan trọng trong VPCĐ ngoại trú và nội trú

Phối hợp Beta lactam và Clarithromycin bao phủ cả vi khuẩn điển hình và

không điển hình nên được cân nhắc là lựa chọn đầu tay trong điều trị viêm

phổi cộng đồng nặng.

Clarithromycin với tác dụng chống viêm, điều hòa miễn dịch, phá vỡ màng

biofilm giúp phòng ngừa cơn cấp, cải thiện chất lượng cuộc sống, phục hồi

và bảo tồn chức năng phổi cho bệnh nhân hô hấp dưới .

CHÂN THÀNH C M N ẢM ƠN ƠN