RedaktionT. Welte, Hannover

Pneumologe 2008 · 5:291–298DOI 10.1007/s10405-008-0239-3Online publiziert: 22. August 2008© Springer Medizin Verlag 2008

J. NiedermeyerMedizinische Klinik I, Krankenhaus Bad Oeynhausen

Lungenbeteiligung bei rheumatoider Arthritis

Leitthema

Die rheumatoide Arthritis ist eine fortschreitende entzündliche Auto­immunerkrankung des Bindegewe­bes. Die Prävalenz beträgt ca. 1% in der erwachsenen Bevölkerung. Frau­en sind 2­ bis 3­mal häufiger betrof­fen als Männer. Die Hauptmanifes­tation ist eine symmetrische ero­sive Synoviitis mit dem Befall großer und kleiner Gelenke. Der systemische Charakter der Erkrankung wird durch das Auftreten subkutaner Knötchen, einer Vaskulitis, einer Perikarditis oder einer Episkleritis im Rahmen der Erkrankung deutlich. Pulmonale und pleurale Erkrankungen treten bei Pa­tienten mit chronischer Polyarthritis häufiger auf, nicht selten bleiben die­se Manifestationen jedoch asympto­matisch.

Differenzialdiagnostisch ist zu beach­ten, dass Rheumapatienten, die Atembe­schwerden entwickeln, neben einer Lun­genbeteiligung im Rahmen der Grund­erkrankung auch ein erhöhtes Risiko auf­weisen, durch die Immunsuppression be­günstigte pulmonale Infektionen zu er­leiden, und durch pulmonale Toxizitäten der eingesetzten Medikamente erkran­ken können. Neuere Forschungsergeb­nisse belegen, dass Nikotinkonsum den Verlauf der chronischen Polyarthritis un­günstig beeinflusst und das Auftreten sys­temischer Krankheitsmanifestationen be­günstigt [6, 14, 20]. Dies ist möglicherwei­se der Grund, warum extraartikuläre Ma­nifestationen der rheumatoiden Arthritis bei Männern häufiger als bei Frauen be­obachtet werden.

Im Rahmen der Lungenbeteiligung können die Atemwege, die pulmonalen

Gefäße, das Lungenparenchym und die Pleura betroffen sein (. Tab. 1). Die Prä­valenz des Befalls der jeweiligen anato­mischen Kompartimente hängt von der untersuchten Patientenpopulation (z. B. Raucher vs. Nichtraucher) den Erkran­kungsdefinitionen (z. B. Grenzwerte für die Definition einer obstruktiven Ventila­tionsstörung) und der verwendeten Un­tersuchungsverfahren ab (Thoraxröntgen vs. HRCT). Die Mehrzahl der pulmonalen Manifestationen wird während der ersten 5 Erkrankungsjahre diagnostiziert.

E Bei 10–20% der Patienten kann eine Lungenbeteiligung den Gelenkbeschwerden vorausgehen.

Erkrankungen des Lungenparenchyms bei chronischer Polyarthritis

Die Erstbeschreibung einer interstitiellen Lungenerkrankung bei rheumatoider Ar­thritis erfolgte durch Phillip Ellman im Jahr 1947. Inzwischen gehört die intersti­tielle Mitbeteiligung zu den am häufigs­ten beobachteten pulmonalen Manifesta­tionen der chronischen Polyarthritis, ins­besondere wenn zytologische Befunde der bronchoalveolären Lavage (BAL) und ra­diologische Veränderungen im HRCT herangezogen werden. Von 37 Patienten, die seit weniger als 2 Jahren an einer chro­nischen Polyarthritis erkrankt waren, fan­den Gabbay et al. [7] bei 58% Hinweise für das Vorliegen einer interstitiellen Mitbe­teiligung. In dieser Patientengruppe war das Thoraxröntgenbild bei 6%, das HRCT bei 33%, die Lungenfunktion bei 22%, die BAL bei 52% und die Technecium­99m­

DTPA­Szintigraphie bei 15% pathologisch verändert. Werden allein klinische Krite­rien und konventionelle Röntgenthorax­bilder berücksichtigt, liegt die Prävalenz einer interstitiellen Lungenerkrankung bei lediglich 1,6% [23].

Das radiologische und histologische Bild der beobachteten interstitiellen Veränderungen ist variabel und ent­spricht dem gesamten Spektrum der idio­pathischen interstitiellen Pneumonien nach der ATS/ERS/DGP­Klassifikation (. Tab. 2).

Wie bei allen Systemmanifestationen der rheumatoiden Arthritis sind Männer häufiger betroffen als Frauen. Der Nach­weis eines hochtitrigen Rheumafaktors gilt als weiterer Risikofaktor für eine in­terstitielle Mitbeteiligung.

Typische anamnestische und klinische Zeichen sind ein unproduktiver Reiz­

Tab. 1  Lungenmanifestationen bei rheumatoider Arthritis

PleurabeteiligungPleuraergussPleurafibroseChyliformer Erguss (Pseudochylothorax)

AtemwegsbeteiligungCricoarytenoidarthritisBronchiektasenFollikuläre BronchiolitisObliterative BronchiolitisPanbronchiolitis

Interstitielle Lungenbeteiligung„Usual interstitial pneumonia“ (UIP)Nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP)Organisierende Pneumonie (OP)Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP)Diffuser Alveolarschaden (DAD)Akute eosinophile PneumonieApikale fibrobullöse VeränderungenChronische pulmonale AmyloidoseRheumaknoten

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husten, Trommelschlegelfinger, eine be­schleunigte Blutsenkung, eine Anämie und im fortgeschrittenen Stadium Belas­tungsdyspnoe [17, 23]. Auskultatorisch im­ponieren bilaterale, feinblasige, inspirato­rische Rasselgeräusche insbesondere über den basalen Lungenabschnitten. Die Lun­genfunktionsdiagnostik zeigt eine restrik­tive Ventilationsstörung bei fortgeschrit­tenen interstitiellen Veränderungen, im Frühstadium kann lediglich eine Ein­schränkung der Diffusionskapazität (TL­CO, KCO) vorliegen.

Die bildgebende Diagnostik bei Ver­dacht auf das Vorliegen einer Lungenpa­renchymbeteiligung beinhaltet konventi­onelles Röntgen und HRCT. Im Thorax­röntgenbild finden sich retikulonoduläre Zeichnungsvermehrungen und gelegent­lich Honigwabenbildung in den Lungen­unterfeldern, Veränderungen, die sehr ei­ner idiopathischen Lungenfibrose ähneln [8].

Das HRCT ist wesentlich häufiger – nämlich bei 10–34% der Patienten mit rheumatoider Arthritis – pathologisch. Das häufigste Muster zeigt irreguläre Ver­dichtungszonen durch eine verstärkte Zeichnung intralobulärer Linien in Kom­bination mit einer Verdickung der interlo­bulären Septen. Die Honigwabenbildung ist im HRCT meist in Nachbarschaft zum Zwerchfell an stärksten ausgeprägt [12]. Weitere Veränderungen des Lungenpar­enchyms (Rheumaknoten), der Atemwe­ge (Bronchiektasen) und der Pleura wer­den im HRCT mit erfasst.

In der bronchoalveoläre Lavage (BAL) sind keine pathognomonischen zytolo­

gischen Veränderungen zu erwarten. Häu­fig besteht eine durch Vermehrung der Neutrophilen und der Makrophagen ge­prägte Alveolitis, diese erlaubt jedoch nicht die Differenzialdiagnose zur radiomorpho­logisch ähnlich sich darstellenden idiopa­thischen Lungenfibrose. Der Stellenwert der BAL bei Patienten mit rheumatoider Arthritis liegt demnach primär in der in­fektiologischen Diagnostik, insbesonde­re wenn eine immunsuppressive Therapie durchgeführt wird, und dem Ausschluss ei­ner eosinophilen Pneumonie, die selten als Komplikation einer rheumatoiden Arthri­tis beobachtet wurde.

E Als Goldstandard in der Diagnostik einer interstitiellen Lungenbeteiligung gilt die chirurgische Lungenbiopsie.

Allerdings sind auch hier keine bewei­senden histologischen Veränderungen zu erwarten. Im Frühstadium der interstiti­ellen Manifestation einer rheumatoiden Arthritis ist ein zelluläres Infiltrat durch Lymphozyten, Plasmazellen und Histio­zyten zu erwarten, bei chronischen fort­geschrittenen Verläufen dominieren fi­brotisches Gewebe und Honigwabenbil­dung. Gelegentlich finden sich lympho­zytenreiche, knotenartige Strukturen mit Keimzentren.

Die kryptogen organisierende Pneu­monie [COP; früher auch als Bronchio­litis obliterans mit organisierender Pneu­monie (BOOP) bezeichnet] betrifft neben dem Lungenparenchym auch den Bereich der distalen Bronchiolen. Histologisch ist

sie gekennzeichnet durch eine organisie­rende Pneumonie mit intraluminaler or­ganisierender Fibrose in den Ductus al­veolares und den Alveolarräumen. Im variablen Umfang finden sich auch eine Ausbildung bronchiolärer intraluminaler Granulationsgewebepolypen (Bronchio­litis obliterans) und eine interstitielle Ent­zündungsreaktion. Patienten mit COP leiden häufig unter Fieber und zeigen er­höhte Entzündungsparameter (Blutsen­kungsreaktion, CRP).

Weitere Sonderformen interstitieller Lungenerkrankung bei rheumatoider Ar­thritis sind die akute eosinophile Pneumo­nie, eine apikale bullöse Lungenfibrose, wie sie bei ankylosierender Spondarthri­tis häufiger vorkommt, oder die lympho­zytäre interstitielle Pneumonie.

Die Prognose interstitieller Lungen­erkrankung und rheumatoider Arthritis ist variabel und abhängig vom CT­mor­phologischen Bild und der Histologie (. Tab. 2). Entspricht dies einem UIP­Muster, so ist verglichen mit anderen idi­opathischen interstitiellen Pneumonien und insbesondere mit der idiopathischen Lungenfibrose die Prognose der rheu­maassoziierten interstitiellen Lungener­krankung besser. Ein Überwiegen von fi­brotischen Veränderungen in der Biopsie bzw. das Bild einer unspezifischen inter­stitiellen Pneumonie (NSIP) oder organi­sierenden Pneumonie werden mit einer schlechteren Prognose assoziiert [15].

Pulmonale Rheumaknoten

Pulmonale Rheumaknoten finden sich meistens bei seropositiven Patienten, die auch im Subkutangewebe oder anderen Or­ganen Rheumaknoten aufweisen. Ihr patho­logisches Korrelat ist eine fibrinoide Nekro­se infolge einer Vaskulitis der kleinen Lun­gengefäße. Ihr Auftreten kann in Einzelfäl­len den Gelenkmanifestationen vorausge­hen. Pulmonale Rheumaknoten sind meis­tens klein (1–2 cm) und werden deshalb we­sentlich häufiger im HRCT als im norma­len Thoraxröntgenbild diagnostiziert. Ihre Größe kann sich parallel zur Krankheitsak­tivität ändern. Sie sind meist peripher oder subpleural lokalisiert und weisen in bis zu zwei Drittel der Fälle eine zentrale Höhlen­bildung auf. Die Ruptur eines Rheumakno­tens in die Pleurahöhle kann einen Pneu­

Tab. 2  Idiopathische interstitielle Pneumonien

Differenzialdiagnosen der radiologischen HRCT-Befunde

Klinische Diagnose IPF DIP RB-ILD AIP NSIP

Pathologisches Muster UIP DIP RB-ILD DAD NSIP

Lokalisation Peripher basalSubpleural

Peripher basal

Diffus Diffus Peripher basalSubpleuralSymmetrisch

Retikuläre Zeichnung Ja Ja (Linien) Nein Nein Eventuell

Noduläre Zeichnung Nein Nein Zentrilobulär Nein Nein

Milchglastrübungen Kaum Ja Fleckförmig Ja Ja

Konsolidierungen Nein Nein Nein Ja Ja

Traktionsbronchi-ektasen

Ja Nein Nein Später Eventuell spät

IPF idiopathische pulmonale Fibrose; UIP „usual interstitial pneumonia“; DIP „desquamative interstitial pneu-monia“; RB-ILD „respiratory bronchiolitis interstitial lung disease“; AIP akute interstitielle Pneumonie; DAD diffuser alveolärer Schaden; NSIP nichtspezifische interstitielle Pneumonie

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Leitthema

mothorax verursachen (. Abb. 1), falls Anschluss zu den Atemwegen besteht, kann Hämoptoe auftreten.

Heute von eher historischem Interesse ist die 1953 von Caplan beschriebene As­soziation intrapulmonaler Rheumaknoten bei Kohleminenarbeitern mit vorbeste­hender chronischer Polyarthritis (Caplan­Syndrom). Diese Patienten entwickelten eine variante Verlaufsform der Pneumo­koniose mit meist multiplen peripher ge­legenen und oft einschmelzenden Knoten, die häufig schon wenige Monate nach der Exposition gegenüber Kohle­ oder ande­ren Mineralstäuben auftraten.

Diagnostisch sollten Rheumaknoten wie jeder pulmonale Rundherd bei Pati­enten ohne chronische Polyarthritis abge­klärt werden. Zum Ausschluss einer ma­lignen Genese oder auch einer infektiösen Komplikation ist in aller Regel die Histo­logiegewinnung erforderlich.

Pleurabeteiligung bei chronischer Polyarthritis

Symptomatische Pleuraergüsse treten bei 3–5% der Patienten mit chronischer Poly­arthritis auf. Mit Thoraxröntgenaufnah­men ist jedoch eine deutlich höhere Inzi­denz von 24% bei Männern und 16% bei Frauen nachweisbar [2]. Zur Pathogene­se pleuraler Ergüsse bei chronischer Poly­arthritis werden verschiedene Mechanis­men diskutiert. Die pleurale Bildung von Immunkomplexen, Freisetzung von Enzy­men und freien Sauerstoffradikalen, von Zytokinen aus Leukozyten und Makro­phagen begünstigen ein Endothelleck und die Migration und Aktivierung von Fibro­blasten in den Pleuraspalt. Durch den ho­hen Eiweißgehalt dieser Ergüsse und ihren onkotischen Druck wird eine weitere Er­gussbildung begünstigt. Zusätzlich kann durch Inflammation der Lymphbahnen

die Rückresorption der Pleuraflüssigkeit behindert sein. Unter den Patienten mit rheumatisch bedingten Pleuraergüssen sind die Assoziationen von HLA B8 und Dw3 hochprävalent.

Falls Beschwerden auftreten, sind pleu­ritischer Schmerz, Dyspnoe und nur selten Fieber zu beobachten. Gelegentlich gehen Pleuraergüsse den Gelenkmanifestationen voraus. Meist handelt es sich um kleine und einseitige (dann häufig linksthorakale) Er­güsse (. Abb. 2), in Einzelfällen können sie jedoch auch ausgeprägt und bilateral nach­weisbar sein. Histologische Pleurabiopsien zeigen pleurale und subpleurale Rheuma­knoten. Die Ergüsse sind nicht blutig und zeigen die laborchemischen Charakteristika eines Exsudates, zytologisch findet sich ein lymphozytenreicher Erguss mit Zellzahlen bis 5000 Lymphozyten/mm3. Bei zell­reicheren Ergüssen und einem Überwie­gen des Granulozytenanteils ist differenzial­diagnostisch an ein Pleuraempyem zu den­ken. Der pH­Wert ist meist auf Werte unter 7,2 herabgesetzt, ohne dass Bakterien kultu­rell nachweisbar sind. Diese pH­Wert­Er­niedrigung wird auf eine verminderte CO2­Resorption aus dem Pleuraspalt bei rheu­matoider Arthritis zurückgeführt. Charak­teristisch, aber nicht spezifisch für rheuma­tisch bedingte Pleuraergüsse ist ein Gluko­segehalt von 30–40 mg/dl (5 mmol/l; [19]). Ferner sind typischerweise ein hochtitriger Rheumafaktor, Erniedrigung von C3, C4 und CH50 sowie erhöhte Adenosindeami­nidase­Konzentrationen in der Ergussflüs­sigkeit nachweisbar. Chronisch bestehende Pleuraergüsse können durch einen erhöh­ten Cholesteringehalt ein milchiges Aus­sehen erhalten (chyliformer Erguss oder Pseudochylothorax). Sie sind durch einen Triglyzeridgehalt von <110 mg/dl und den fehlenden Nachweis von Chylomikronen vom Chylothorax, der durch Leckagen des Ductus thoracicus verursacht wird, zu un­terscheiden.

Pneumothorax

Durch die Ruptur subpleuraler nekrobi­otischer Rheumaknoten kann ein Pneu­mothorax entstehen. Bei gleichzeitig be­stehender Pleurafibrose ist die Thera­pie schwierig. Die . Abb. 1 zeigt das HRCT eines 56­jährigen Patienten mit bi­lateralem spontanem Pneumothorax und

Abb. 1 9 56-jähriger Patient mit rheumato-ider Arthritis: zweizei-tiger bilateraler Pneu-mothorax und aus-geprägte Fibrose der Pleura visceralis. Die dadurch gefessel-te Lunge konnte auch operativ nicht reex-pandiert werden. Der Pfeil markiert einen in die Pleura rupturierten Rheumaknoten

Abb. 2 9 Asympto-matischer rechtssei-tiger Pleuraerguss bei einem 52-jährigen Pa-tienten mit seropo-sitiver rheumatoider Arthritis

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Leitthema

Zusammenfassung · Abstract

Pneumologe 2008 · 5:291–298 DOI 10.1007/s10405-008-0239-3© Springer Medizin Verlag 2008

J. Niedermeyer

Lungenbeteiligung bei rheumatoider Arthritis

ZusammenfassungPulmonale Komplikationen sind eine häu-fige extraartikuläre Komplikation der rheu-matoiden Arthritis. Am häufigsten wird eine interstitielle Lungenerkrankung beobachtet, die zumindest nach HRCT-Kriterien bei bis zu 33% der Patienten mit neu diagnostizierter rheumatoider Arthritis auftritt. Das am häu-figsten beobachtete CT-Muster entspricht ei-ner „usual interstitial pneumonitis“, gefolgt von der unspezifischen interstitiellen Pneu-monie und der kryptogen organisierenden Pneumonie. Pulmonale Rheumaknoten und pleurale Komplikationen bleiben meist asymptomatisch. Die Beteiligung der Atem-wege kann sich als Cricorythenoidarthritis, als

obstruktive Bronchiolitis oder durch die Aus-bildung von Bronchiektasen manifestieren. Die sehr seltene obliterative Bronchiolitis ver-läuft meist tödlich. In der Differenzialdiagno-se pulmonaler Erkrankungen müssen jedoch auch die eingesetzten Medikamente berück-sichtigt werden, die das Auftreten opportu-nistischer Infektionen begünstigen können und vielfältige pulmonale Nebenwirkungen aufweisen.

SchlüsselwörterRheumalunge · Rheumatoide Arthritis · Lungentoxizität · Lungenbeteiligung · Interstitielle Lungenerkrankung

Rheumatoid pleuropulmonary disease

AbstractPulmonary complications are a frequent ex-tra-articular manifestation of rheumatoid ar-thritis (RA). The most common type is intersti-tial lung disease, which may affect up to one third of patients on high-resolution comput-er tomography (HRCT). The CT pattern most commonly encountered is usual interstitial pneumonitis followed by nonspecific intersti-tial pneumonia and cryptogenic organizing pneumonia. Other common but usually as-ymptomatic manifestations are rheumatoid nodules and pleural effusions. Airway compli-cations include cricoarytenoid arthritis, bron-

chiolitis and bronchiectasis. Obliterative bon-chiolitis is rare but often has a fatal outcome. Pulmonary complications may also ensue as a result of the treatment used to control the disease. In this context, both opportunistic infections and pleuropulmonary toxic drug effects must be considered.

KeywordsRheumatoid lung · Rheumatoid arthritis · Pulmonary toxicity · Pulmonary involvement · Interstitial lung disease

durch Pleurafibrose „gefesselter Lunge“, der nach einem mehrmonatigen kom­plikationsreichen intensivmedizinischem Verlauf an den Folgen dieses Pneumotho­rax verstarb.

Atemwegserkrankungen bei rheumatoider Arthritis

Cricoarytenoidarthritis

Eine Mitbeteiligung des Cricoarytenoid­gelenks ist mittels Laryngoskopie, CT oder Autopsie bei bis zu 75% der Patienten mit chronischer Polyarthritis nachweisbar [10]. Eine klinische Symptomatik besteht jedoch nur bei etwa einem Drittel der Patienten in Form von Heiserkeit, Halsschmerzen, Schluckstörungen, einem Globusgefühl oder Atembeschwerden. Die spirogra­phische Diagnostik zeigt die für extratho­rakale Atemwegsstenosen typische Ab­flachung der inspiratorischen Flussvolu­menkurve. Bei schwereren Verlaufsformen kann zusätzlich die Exspirationsschleife abgeflacht verlaufen. Infolge einer Ankylo­se des Gelenks können beidseitige Stimm­bandparesen, unter Umständen auch akut auftreten, die eine notfallmäßige Tracheo­tomie erforderlich machen.

Obstruktive Atemwegserkrankungen

Die Mitbeteiligung der kleinen Atemwe­ge in Form einer eigenständigen obstruk­tiven Atemwegserkrankung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wird in der Li­teratur kontrovers diskutiert. Viele Lun­genfunktionsergebnisse älterer Studien sind durch einen hohen Anteil rauchender Patienten mit rheumatoider Arthritis ver­fälscht [4]. Die Ergebnisse neuerer Untersu­chungen zur Beteiligung der kleinen Atem­wege bei chronischer Polyarthritis sind we­sentlich vom eingesetzten Untersuchungs­verfahren abhängig. In HRCT­Untersu­chungen werden Veränderungen bei bis zu 70% der Patienten beschrieben, wobei „air­trapping“ und Bronchiektasenbildung die häufigsten Veränderungen darstellen [16]. Lungenfunktionsuntersuchungen zeigen bei lediglich 13 bzw. 18% eine signifikante obstruktive Ventilationsstörung [5, 16].

Die Genese der Atemwegsbeteiligung ist unklar. Möglich ist eine Assoziation

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mit gehäuften Infektionen, aber auch im­munologische Mechanismen werden dis­kutiert. Für eine kausale Beziehung zwi­schen rheumatoider Arthritis und obs­truktiven Atemwegserkrankungen spricht, dass auch im Vergleich mit anderen Sys­temerkrankungen nicht rauchende Pati­enten eine höhere Prävalenz obstruktiver Ventilationsstörungen zeigen [22].

Obliterative Bronchiolitis und diffuse Panbronchiolitis

Die obliterative Bronchiolitis (ohne orga­nisierende Pneumonie) bei rheumatoi­der Arthritis ist von der kryptogen organi­sierenden Pneumonie abzugrenzen. Sie ist

eine seltene, meist tödlich verlaufende Er­krankung, die bei Frauen mit chronischer Polyarthritis häufiger als bei Männern be­schrieben wurde [9]. Histologisch ist sie durch eine progressive peribronchiale und submuköse Fibrose der Bronchioli mit kon­sekutivem Kollaps der Atemwege gekenn­zeichnet. Klinisch steht eine rasch progre­diente Dyspnoe im Vordergrund. Im Un­terschied zur COP besteht kein Fieber, und das Thoraxröntgenbild ist abgesehen von Zeichen der Überblähung normal. Verein­zelt wurde ein therapeutisches Ansprechen auf hoch dosierte systemische Kortisonga­ben oder eine Cyclophosphamidtherapie berichtet.

Eine klinisch ähnlich verlaufende, je­doch durch unterschiedliche histologische Veränderungen gekennzeichnete Variante ist die diffuse Panbronchiolitis, die bei Ja­panern mit rheumatoider Arthritis beob­achtet wurde [11].

Vaskulitis und pulmonalarterielle Hypertonie

Die Entzündung kleiner Gefäße ist eine der klassischen Manifestation der rheumato­iden Arthritis und pathophysiologisch z. B. Voraussetzung für das Auftreten von Rheu­maknoten. Erstaunlicherweise ist eine pri­märe Vaskulitis der pulmonalen Gefäße sel­ten nachzuweisen und gehört nicht zu den typischen pulmonalen Manifestationen der rheumatoiden Arthritis. Die Entwicklung einer klinisch relevanten pulmonalarteriel­len Hypertonie ist bei Patienten mit rheu­matoider Arthritis mit der Erkrankungs­dauer assoziiert, sie tritt aber insgesamt sel­tener als bei anderen systemischen Binde­gewebserkrankungen wie der Sklerodermie oder dem Lupus erythematodes auf. [21].

Sekundäre Lungenbeteiligung infolge der Rheumatherapie

E Bereits vor Einleitung einer antirheumatischen Behandlung sollte eine vorbestehende Lungenerkrankung anamnestisch, klinisch und durch Bildgebung ausgeschlossen werden.

Entwickelt ein Patient mit rheumatoider Arthritis unter medikamentöser Therapie pulmonale Symptome, ist neben einer op­

portunistischen Infektion [13] immer auch an die Möglichkeit einer toxischen Reak­tion der Lunge zu denken, da die meis­ten der eingesetzten Medikamente uner­wünschte Wirkungen auf die Lunge haben können (. Tab. 3). Eine aktuelle Zusam­menstellung aller publizierten pulmona­len Nebenwirkungen kann für jedes Prä­parat im Internet unter http://www.pneu­motox.com nachgeschlagen werden, so­dass hier lediglich die wichtigsten Me­dikamente und typische Reaktionen der Lunge erwähnt werden sollen.

Methotrexat

Methotrexat wird wegen seiner antient­zündlichen Wirkung seit den 1980er­Jah­ren vermehrt in der Rheumatherapie einge­setzt. Pulmonale Nebenwirkungen können bereits bei vergleichsweise geringen Dosie­rungen (unter 20 mg/Woche) auftreten und sind im Gegensatz zu den übrigen Neben­wirkungen des Präparats nicht durch einen Folsäuremangel verursacht [3]. Am häu­figsten wird eine akute interstitielle Pneu­monitis, die als Hypersensitivitätsreaktion der Lunge aufgefasst wird, beobachtet. Ei­ne vorbestehende Lungenerkrankung, ei­ne pleuropulmonale Beteiligung im Rah­men der Grunderkrankung, fortgeschrit­tenes Patientenalter, Diabetes mellitus und Vorbehandlungen mit Gold, Penicillamin und Sulfasalazin gelten als Risikofaktoren für das Auftreten einer Methotrexat­asso­ziierten Pneumonitis. Die Patienten berich­ten meist über langsam zunehmende Dys­pnoe, Fieber und unproduktiven Husten. Das Thoraxröntgenbild zeigt bilaterale in­terstitielle Trübungen oder eine Mischung von interstitiellen und alveolären Infiltra­tionen. Im HRCT fallen milchglasartige Trübungen bzw. bei längerem Verlauf fi­brotische Veränderungen auf. Die BAL zeigt eine lymphozytäre Alveolitis mit ernied­rigtem CD4/CD8­Quotient. Das Krank­heitsbild spricht meist auf ein Absetzen der Methotrexat­Therapie und den vorüberge­henden Einsatz von systemischen Steroiden an. Vereinzelt ist über erfolgreiche Reexpo­sitionen berichtet worden.

Leflunomid

Leflunomid ist ein neueres Basistherapeu­tikum, das ein Schlüsselenzym der Pyri­

Tab. 3  Pulmonale Therapie – Komplika-tionen bei rheumatoider Arthritis

Opportunistische InfektionenTuberkuloseAtypische MykobakteriosenNokardioseAspergillosePneumozystis-jiroveci-PneumonieCMV-Pneumonie

MedikamententoxizitätPneumonitis– Methotrexat– Gold– d-Penicillamin– NSAID– Cyclophosphamid– Azathioprin– Sulfasalazin– ChlorambucilLungenfibrose– Methotrexat– Gold– Cyclophosphamid– Chlorambucil– Azathioprin– SulfasalazinObliterative Bronchiolitis– d-Pencillamin– Gold– SulfasalazinNichtkardiales Lungenödem– Aspirin (in hohen Dosen)– NSAID– Methotrexat– CyclophosphamidAlveoläre Hämorrhagie– d-PenicillaminBronchospasmus– Aspirin– NSAID– Methotrexat„Air trapping“– Methotrexat

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Leitthema

midinsynthese in aktivierten Lympho­zyten hemmt. Einzelfälle von interstiti­eller Lungenerkrankung und akzelerierter Rundherdbildung, die nach Absetzen des Präparates sistierten, wurden beobachte­te. Leflunomid sollte deshalb nicht bei Pa­tienten mit bekannten Lungenparenchym­erkrankungen eingesetzt werden [18].

TNF-α-Blocker und andere biologische Substanzen

Durch den Einsatz von biologischen Subs­tanzen ist das Risiko, an pulmonalen In­fekten zu erkranken, erhöht. Die häufigs­ten Infektionen sind Atemwegsinfekte und bakterielle Pneumonien. Wegen des erhöhten Risikos, eine latente Tuberkulose zu reaktivieren, sind entsprechende Scree­ninguntersuchungen vor Beginn der The­rapie vorgeschrieben [1]. Einzelne Fallbe­richte beschreiben eine Assoziation von organisierender Pneumonie und intersti­tieller Pneumonie (UIP­Muster) unter der Therapie mit biologischen Substanzen.

Gold

Goldtherapie­assoziierte Pneumonitiden sind seit Jahrzehnten bekannt, aber ins­gesamt selten. Die kumulativ applizierte Dosis beträgt meist über 500 mg, be­vor es zum Auftreten einer Pneumonitis kommt. Eine Assoziation mit HLA­B40, A3, B35 und Dw1 ist beschrieben. Oft be­stehen gleichzeitig extrapulmonale Ne­benwirkungen der Goldtherapie, etwa die Hälfte der Patienten hat Fieber.

Fazit für die Praxis

Entwickeln Patienten mit rheumatoider Arthritis pulmonale Beschwerden, sind unterschiedliche Erkrankungen in die dif-ferenzialdiagnostischen Überlegungen einzubeziehen. Die häufigsten Mani-festationen der Grunderkrankung be-treffen das Lungenparenchym. Bei Rau-chern sind obstruktive Atemwegserkran-kungen besonders häufig, selten kön-nen auch die oberen Atemwege als Folge einer Cricoarytenoidarthritis betroffen sein. Pleurale Manifestationen der rheu-matoiden Arthritis bleiben oft asympto-matisch. Unter antirheumatischer Thera-pie müssen opportunistische Infektionen 

und vielfältige Medikamentennebenwir-kungen berücksichtigt werden.

KorrespondenzadresseDr. J. NiedermeyerMedizinische Klinik I, Krankenhaus Bad Oeyn-hausenWielandstraße 28, 32545 Bad Oeynhausenniedermeyer@khbo.de

Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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298 |  Der Pneumologe 5 · 2008

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