luis more saldaña

“Nuevas Manifestaciones” Clínicas del Síndrome

Metabólico

Avances y Tratamiento

Luis More Saldaña Hospital General Santa Rosa

Clínica San Felipe Consultorios El Golf

Gerald Reaven

Otros nombres utilizados:Otros nombres utilizados:

• SÍNDROME XSÍNDROME X

• SÍNDROME DE REAVENSÍNDROME DE REAVEN

• EL CUARTETO MORTAL (Obesidad, Diabetes EL CUARTETO MORTAL (Obesidad, Diabetes Tipo 2 Hipertensión Arterial, Dislipidemia)Tipo 2 Hipertensión Arterial, Dislipidemia)

• SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA

• SÍNDROME PLURIMETABÓLICOSÍNDROME PLURIMETABÓLICO

SÍNDROME METABÓLICOSÍNDROME METABÓLICO

¿Cuáles son las Manifestaciones “Tradicionales”?

OMS definición de ‘Síndrome Metabólico’

• Intolerancia a la Glucosa• IGT • Diabetes Tipo 2• Resistencia a la Insulina *

• Alteración de la regulación de la glucosa o diabetes• Resistencia a la Insulina *

• ↑ Presión Arterial ≥140/90 mmHg

• ↑ Triglicéridos plasmáticos ≥1.7 mmol/l y/o ↓ HDL colesterol <0.9 mmol/l para hombres ; <1.0 mmol/l para mujeres

• Obesidad Central relación cintura:cadera >0.90 para hombres, > 0.85 para mujeres; y/o IMC >30 kg/m2

• Microalbuminuria tasa de excreción albúmina urinaria ≥20 µg/min o relación albúmina:creatinina ≥30 mg/g

*Definida como Hiperinsulinemia, condiciones euglicémica como captación de glucosa por debajo del cuartil más bajo de la población bajo investigación

+

Definition, Diagnosis, and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. World Health Organization (WHO), 1999

Al menos 1 de: Al menos 2 de:

SÍNDROME METABÓLICO O SÍNDROME DE SÍNDROME METABÓLICO O SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINARESISTENCIA A LA INSULINA

DefiniciónDefinición

Conjunto de signos y síntomas que aparecen frecuentemente asociados y que tienen en común la presencia de Resistencia a la Insulina.

El diagnóstico puede establecerse cuando existen al menos 3 de los siguientes*:

•Obesidad abdominal: Circunferencia abdominal ≥ 102 cm. ≥ 88 cm

•Dislipidemia: Triglicéridos ≥ 150 mg/dl Colesterol-HDL ≤ 40 mg en hombres o ≤ 50 en mujeres.

•Hipertensión arterial: ≥ 130/85

•Glucosa de ayunas: ≥ 110 mg/dl

•Riesgo mayor de ateroesclerosis

2001 National Cholesterol Education Program / ATP III -. JAMA 2001;285:248. JAMA 2001;285:24866

EGIR definición de Síndrome de Resistencia a la Insulina

European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR)

• Resistencia de Insulina o hiperinsulinemia (El mas alto 25%) y 2 hiperglicemia valor FPG ≥6.1mmol/l, pero no diabéticos)

• Hipertensión 140/90 mmHg o tratado de hipertensión

•Obesidad Central Circunferencia cintura ≥94 cm en hombres y ≥80 cm en mujeres

• Dislipidemia Triglicéridos >2.0 mmol// or HDL colesterol <1.0 mmol/l o Tx para Dislipidemia

Incluye la presencia de:

European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Diabetic Medicine, 1999,16: 442-443

SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINASÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA

Definición AACE Definición AACE (Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos)(Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos)

Presencia de al menos 1 de siguientes factores:•Diagnóstico de ECV, HTA, Síndrome de PCO, NAFLD o Acantosis nigricans•Historia Familiar de Dm tipo 2, HTA o ECV•Historia de Intolerancia a la Glucosa o Diabetes Gestacional•Etnia No Caucásica•Estilo de vida Sedentario•IMC >40 en hombres y 35 en mujeres. Circunferencia de la cintura >•Edad > 40 años

y al menos 2 de los siguientes criterios:•Triglicéridos >150 mg/dL•HDL <40 mg/dL en hombres y <50 en mujeres•Presión Arterial >130/85•Glicemia en Ayuno 110 a 125 mg/dL ó 140 a 200 mg/dL a los 120 min en el TTG

(AACE excluye Diabetes del Síndrome de Insulinorresistencia)

Asociación Americana de Endocrinólogos clínicos (2002)

• Criterios mayores– Resistencia a la insulina (medida por hiperinsulinemia

dependiente de los niveles de glucosa).– Acantosis nigricans– Obesidad abdominal (circunferencia de cintura > 102cm varón y >

88 cm mujer.– Dislipidemia (colesterol HDL <45mg/dl mujeres, y < 35 varones ,

o TG . > 150mg/dl).– Intolerancia a la glucosa en ayunas o DM tipo 2.– Hiperuricemia.

• Criterios menores– Hipercoagubilidad– Síndrome de ovario poliquístico– Disfunción vascular endotelial.– Microalbuminuria– Enfermedad cardiaca coronaria

“Nuevas Manifestaciones” del Síndrome Metabólico

15

IMPORTANCIA DE LA DISTRIBUCIÓN DE IMPORTANCIA DE LA DISTRIBUCIÓN DE LA GRASA CORPORAL EN LA DIABETESLA GRASA CORPORAL EN LA DIABETES

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

< 0,72 0,73-0,76 0,77-0,80 > 0,81

Relación Cintura Cadera

Po

rcen

taje

co

n d

iab

etes No-obeso

Obeso moderado

Obeso grave

National Health SurveyNational Health Survey N = N = 20.325 mujeres20.325 mujeres

Hartz et alHartz et alAm J Epidemiol 1984Am J Epidemiol 1984

Prevalencia de diabetes tipo 2, peso y Prevalencia de diabetes tipo 2, peso y relación cintura/caderarelación cintura/cadera

16

CIRCUNFERENCIA DE CINTURA CIRCUNFERENCIA DE CINTURA Y RIESGO CARDIOVASCULAR Y RIESGO CARDIOVASCULAR

0

10

20

30

40

50

60

70

80

< 70 70 74 78 82 86 90 > 94

0

10

20

30

40

50

60

70

80

< 80 80 84 88 92 96 100 > 104

Han TS et al Br Med J 1995

HDL bajoHDL bajo

HipertensióHipertensiónn

Uno o más Uno o más riesgos de enf. riesgos de enf. CVCV

↑↑ ColesterolColesterol

HOMBRESHOMBRES

Riesgo:Riesgo: AltoAlto Muy Muy altoalto

HDL bajoHDL bajo

HipertensiónHipertensión

↑↑ ColesterolColesterol

MUJERESMUJERES

Riesgo:Riesgo: AltoAlto Muy Muy altoalto

%%

Circunferencia de Cintura (cm)Circunferencia de Cintura (cm)

%%

Uno o más Uno o más riesgos de enf. riesgos de enf. CVCV

PREVALENCIA DEL SINDROME METABOLICO

PREVALENCIA Y FACTORES DE RIESGO

Prevalencia de síndrome metabólico en PERU según factores de riesgo. Criterios ATP III.

Jaime Pajuelo ,Anales Fac. de Medicina UNMS ,2007,68,1

Se estudio 4091 personas mayores de 20 años , se encontró 2,680,000 con SM

Prevalencia de síndrome metabólico en PERU,según género

Jaime Pajuelo ,Anales Fac. de Medicina UNMS ,2007

Prevalencia de síndrome metabólico ( PERU )de acuerdoa su estado nutricional, según género.

Jaime Pajuelo ,Anales Fac. de Medicina UNMS ,2007

Porcentaje de personas de acuerdoa indicadores de riesgo, según género.


Prevalencia de síndrome metabólico de acuerdo acuartiles (Q) de circunferencia de cintura, según género

Q1 80- 88/ 94 -102Q2 88-102


Prevalencia de síndrome metabólicopor grupos de edad, según género


IMPLICANCIAS CLINICAS DEL SINDROME METABOLICO

Implicaciones Clinicas Implicaciones Clinicas

El síndrome metabólico es un factor de riesgo importante para el desarrollo:

1.- Diabetes Mellitus tipo 22.- Enfermedad Cardiovascular.

Por lo tanto, la implicación clínica clave de un diagnóstico de síndrome metabólico es la identificación de un paciente que necesita modificación agresivo estilo de vida centrado en la reducción de peso y aumentar la actividad física.

CONSECUENCIAS DEL SÍNDROME CONSECUENCIAS DEL SÍNDROME METABÓLICOMETABÓLICO

• Progresión a Falla de célula Progresión a Falla de célula ßß (DIABETES) (DIABETES)

• Hipertensión ArterialHipertensión Arterial

• Hipercoagulabilidad (Trombosis)Hipercoagulabilidad (Trombosis)

• Aceleración de AteroesclerosisAceleración de Ateroesclerosis

• Disminución del Efecto Vasodilatador del Óxido NítricoDisminución del Efecto Vasodilatador del Óxido Nítrico

• Aumento de la Proliferación Celular por Efectos de los Niveles Aumento de la Proliferación Celular por Efectos de los Niveles Elevados de Insulina en el Receptor de IGF-1 (Vía MAP-kinasa)Elevados de Insulina en el Receptor de IGF-1 (Vía MAP-kinasa)

• Anovulación Crónica e HiperandrogenismoAnovulación Crónica e Hiperandrogenismo

• Acantosis NigricansAcantosis Nigricans

DIAGNOSTICO DE LA INSULINO RESISTENCIA

Qué es Resistencia a la insulina?

• Consiste en una respuesta biológica alterada a la insulina1

• Defecto primario en pacientes con diabetes tipo 22

• La resistencia a la Insulina, combinada con la hiperinsulinemia, es un fuerte predictor del desarrollo de la diabetes tipo 23

• Es la razón fundamental asociada a los factores de riesgo CV que se conocen colectivamente como el Síndrome de Resistencia a la insulina4

• Tiene su base fisiopatológica a nivel ambiental y genético

1. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21: 310–314; 2. Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest 1994; 94: 1714–1721; 3. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20: 216–231; 4. Reaven. Phys Rev 1995; 75: 66-79

Determinación de la resistencia a insulina

• Grupo de técnicas de medición bajo condiciones de hiperinsulinemia1 y son consideradas como el ‘estandard de oro’

• HOMA estima la sensibilidad a la insulina usando insulina y glucosa2 en ayunas en una simple muestra y se correlaciona bien con otras pruebas de sensibilidad a la insulina

Resistencia a Insulina =Insulina* (µU/ml) x glucosa* (mmol/l)

22.5

1. DeFronzo RA et al. Am J Physiol 1979; 237: E214-E2232. Matthews DR et al. Diabetologia 1985; 28: 412-419

*niveles de ayuno

33

CLAMP EUGLUCÉMICO CLAMP EUGLUCÉMICO HIPERINSULINÉMICOHIPERINSULINÉMICO

Ferrannini E. Insulin Resistance. The prime mover in type 2 diabetes? En: Diabetes Current Perspectives. Bettendge DJ (Ed.) Martin Dunitz. 2000, p.97

Tiempo (min.)

Tasa de infusión de glucosa

Infusión exógena de insulina

Glucosa Glucosa plasmáticaplasmática

Insulina plasmática

Prevalencia de Resistencia a la insulina asociada a alteraciones metabólicas

Número de alteraciones metabólicas

Pre

vale

ncia

de

resi

sten

cia

a la

insu

lina

HO

MA

(%

)

Bonora E et al. Diabetes 1998; 47: 1643-1649

Alteraciones metabólicas: intolerancia a la glucosa, dislipidemia, hiperuricemia y/o hipertensión p<0.001 para diferencias en la tasa de prevalencia a través de las categorías

100

0

80

60

40

20

0 1 2 3 4

Resistencia a la Insulina: Condiciones Asociadas

AterosclerosisInflamación VascularDisfunción Endotelial

Hipertensión

Síndrome de Ovario Poliquístico

Obesidad Central

Dislipidemia

Intolerancia a la Glucosa Diabetes Tipo 2

Hiperinsulinismo

Hiperuricemia

Actividad Fibrinolítica Disminuida Pai-1 Aumento De Fibrinógeno Factor De Von Willebrand

Resistenciaa la

Insulina

Adaptado de Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Care, 1997

Microalbuminuria

Esteatosis Hepática No Alcohólica

Hiperferritininemia

Sobrecarga de Hierro(*1)

Mendler MH. Gastroenterology 117:1155, 1999

Aumento de la Resistencia a la insulina es asociado a un aumento del riesgo CV

San Antonio Heart Study: HOMA-IR y 8 años de riesgo CV

Hanley AJ et al. Diabetes Care 2002; 25: 1177-1184

Quintil de HOMA-IR ajustado a la edad, sexo, raza, LDL, triglicéridos, HDL, presión arterial sistólica, cigarrillo, consumo de alcohol, hora de ocio, ejercicio y circunferencia de cintura (mediana)*p=0.0185 para aumento del riesgo de enfermedad CV a través de quintiles HOMA-IR

Relación de probabilidad del riesgo de ECV (95% IC)

5

4

3

2

0 1 2 3 4 5

HO

MA

-IR

qui

ntile

s

(1= riesgo de ECV en individuos en el quintile 1)

Resistencia a la Insulina y secreción baja de insulina son causas fundamentales de diabetes tipo 2

Ambas54%

Resistencia a la insulina28.7%

Ninguno1.5%

Secreción baja de insulina15.9%

n=195

Adapted from Haffner SM et al. Circulation 2000; 101: 975–980

Resistencia Insulina – una reducida respuesta de los tejidos a la insulina circulante

Glucosa (G)

Insulina (I)

I

I

II

I

I

I

G

G

G

G

G

G

G

GI

G

G

G

Secreción Disminuida de Insulina

Liberación excesiva de Ácidos grasos

Recaptación de Glucosa disminuida

IG

Producción excesiva de Glucosa

Resistencia a la acción de la Insulina

Carbohidrato

Disfunción de la Célula Beta

• Uno de los 2 principales defectos en diabetes tipo 2

Resistencia + Disfunción = diabetes

a la insulina célula Beta tipo 2

• Reducción de la capacidad de las células beta pancreática para producir insulina

• Alteración de la secreción de insulina, falla en compensar la resistencia a la insulina

• Ultima etapa antes de desarrollar diabetes franca

• Fisiopatología genética y ambiental

* FFA = ácidos grasos libres

Hiperglicemia(glucotoxicidad)

célula-β célula-β Elevación FFA*(lipotoxicidad)

Adapted from Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4047–4058 and

Ludwig DS. JAMA 2002; 287:2414–2423.

Resistencia a Resistencia a la Insulinala Insulina

Factores que conducen al deterioro progresivo en la célula-β

UKPDS: disminución progresiva de célula-β en el tiempo

100

80

60

40

P < 0.0001

HOMA model, diet-treatedn = 376

Tiempo desde el diagnóstico (años)

100

Fu

nci

ón

de

la c

élu

la-β

(%)

80

60

40

20

0

Inicio de tratamiento

Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl):S21–S25.

–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6

Resistencia a la Insulina

Alta demanda de Insulina

glucotoxic

idad

Lipotoxicidad

Lipólisis aumentada y liberación de ácidos grasos libres

Circulación elevada FFA

Disminución de la recaptación de glucosa por el músculo y tejido adiposo y aumento de la liberación de glucosa hepática

Hiperglicemia

Disfunción de célula-β

Resistencia a la Insulina y disfunción de célula β están asociadas

Convencional

Intensivo

Años desde randomización

0 3 6 9 12 15

Hb

A1c

(%

)

UKPDS: pérdida del control glicémico en el tiempo

9

8

7

6

0

Límite superior normal = 6.2%

Adapted from UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837–853.

Normal IGT Diabetes tipo 2

Glucosa post-

prandial

Tolerancia a la glucosa anormal

Resistencia a Insulina

Resistencia a la insulina aumentada

Glucosa en ayunas

Hiperglicemia

Secreción de Insulina

Hiperinsulinemia,Falla de célula-β

Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.

Resistencia a Insulina y disfunción de célula-β son fundamentales para diabetes tipo 2

Resistencia a la Insulina: Relación entre diabetes tipo 2 y ECV

• >75% de la mortalidad en diabetes tipo 2 es debido a enfermedad cardiovascular1

• Resistencia a la Insulina:

– Un predictor independiente de ECV2

– Se une estrechamente a numerosos factores de riesgo de enfermedad cardiovascular3

(Síndrome de Resistencia a la Insulina)

– Puede desarrollarse 2-3 décadas antes del inicio de diabetes tipo 2 4 ~50% de pacientes diagnosticados nuevos demuestran signos de enfermedad cardiovascular5

1. Gray RP, Yudkin JS. In Textbook of Diabetes, 1997 2. Bonora E et al. Diabetes 2000; 49 (Suppl 1): A213. Bonora E et al. Diabetes 1998; 47: 1643-1649 4. Beck-Nielsen H & the EGIR. Drugs 1999; 58 (Suppl 1): 7-10 5. Laakso M. Int J Clin Pract Suppl 2001; 121: 8-12

SINDROME METABOLICO Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Síndrome Metabólico: una red de factores aterogenicos

Adapted from McFarlane S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:713–718.

Aterosclerosis

Factores GenéticosFactores ambientales

Resistencia a laInsulina-Obesidad

Visceral

Hiperglicemia/IGT

Dislipidemia

Hipertensión

Disfunción Endotelial/ Microalbuminuria

Hipofibrinolisis

Inflamación

PAI-1 elevado

Proteína C elevada

Hiperinsulinemia ↑Insulina Plasmática (pre –Diabetes y Diabetes temprana)

Hiperglicemia ↑ AGEs, ↑AGE derivados

Coagulación ↑ Fibrinógeno, ↑ PAI-1, ↑ tPA

Disfunción Endotelial ↑ PAI-1, ↑ cellular adhesion molecules, ej. e-selectin

Stress oxidativo ↑ LDLoxidado y F2-isoprostanos

Inflamación ↑ Proteína C Reactiva (PCR), ↑ CD40L ↑ Matrix Metaloproteinasa-9 (MMP-9)

Dislipidemia ↑ FFA, ↑ TG, ↑ LDL pequeña-densa↓ HDL, ↓LDL grande-boyante

Obesidad abdominal ↑ C/C, ↑ FFA, ↑ TNFα, ↑ Resistina↓ Adiponectina, ↓ II-β-hydroxi esteroide

Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115–126; Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42–47; Leinonen E, et al. Atherosclerosis 2003; 166:387–394.

Insulino Resistencia e InflamaciónMarcadores de Daño permiten estudiar asociación y riesgo

El síndrome metabólico ha sido reconocido como un estado proinflamatorio, protrombótico, asociado con niveles elevados de la proteína C reactiva, interleucina 6 (IL) y el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI) -1

Insulino Resistencia e Inflamacion

Marcadores de Inflamación

PROTEÍNA C REACTIVA (PCR)Marcador de respuesta inflamatoria no específico (Pepys MB. JCInvest 111.1805, 2003). Asociado a obesidad y Dm2 (Duncan BB. Diabetes 52: 1799, 2003). Activa la vía del Complemento, lo que ha sido propuesto como mecanismo de daño tisular en IMA (Griselli M. J Exp Med 190: 1733).Su producción (en el hígado) es estimulada por IL-6 (25% de la cual se produce en el adipocito) (Mohamed-Ali V. JCEM 82:4196, 1997)

ADIPONECTINAProteína secretada por los adipocitos con propiedades anti-inflamatorias, antidiabéticas y antiaterogénicas. Probablemente ocasiona “down regulation” de la PCR y la respuesta inflamatoria (Ouchi N. Circulation 107: 671, 2003). Hipoadiponectinemia sería predictor del desarrollo de Dm2 futura (Krakof J. D care 26: 1745, 2003)

Kuller LH, et al. Am J Epidemiol 1996; 144:537–547 Ridker PM, et al. N Engl J Med 1997; 336:973–979. Liuzzo G, et al. N Engl J Med 1994; 331:417–424

Pradhan AD, et al. JAMA 2001; 286:327–334. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2002; 347:1557−1565

Importancia de Proteína C Reactiva (PCR)

• Factor de riesgo para desarrollo de Dmellitus 2

• Factor de riesgo para enfermedad coronaria

• Predictor de futuro Infarto de Miocardio

• Predictor de mal pronóstico en angina inestable

• Parece ser predictor más fuerte que LDL para eventos cardiovasculares

Síndrome Metabólico e Hipercoagulabilidad

PAI-1 es un inhibidor de la Fibrinolisis

PAI-1↑ en: Síndrome Metabólico/IR Enfermedad Cardiovascular incluyendo IMA

Agregación y Adhesión Plaquetaria están

incrementados en Dm 2

Reaven G. Phys Rev 1995; 75:473–486. Davidson M. Am J Med 1995; 99:420–426. Freed M. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A267.

Importancia del Inhibidor del Activador del Plasminógeno-1 (PAI-1)

Cleland SJ, et al. Hypertens 2000; 35:507–511

Sen

sib

ilid

ad a

la In

sulin

a(M

CR

; m

l/kg

/min

)

Vasoreactividad (%cambio en flujo sanguíneo en antebrazo)

12

0

10

8

6

4

2

–20 600 20 40

Diabetes Control

Hipertensión

Sensibilidad a la Insulina correlaciona con Función Endotelial

n = 27r = 0.46, P < 0.05

54

Insulin Resistance

Hypertension

Type 2 Diabetes

Resistencia Insulinica&Enfermedad Cardiovascular

ReducedFibrinolysis

ComplexdyslipidemiaTG, sdLDL HDL

EndothelialDysfunction Systemic

Inflammation

Athero-sclerosis

VisceralObesityMicroalbuminuria

ADA, AACE e IDF; objetivos de glicemia

1 American Diabetes Association. Diabetes Care 2003; 26:S33–S50. 2 American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35–S49.

3 American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):40–82.4 European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16: 716–730.

NA110–150Glucosa en ayunas

< 140< 180GlucosaPostprandial

< 11090–130Fasting/preprandial plasma glucose

Indice Bioquímico AACE3ADA1,2 IDF4

(Europa)

mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l

< 6.05.0–7.2

< 10.0

< 6.5 < 7HbA1c (%) < 6.5

< 110< 6.0

NA

NA

6.0–8.3

< 7.8 NA

NANA

Efecto de Antagonistas del Receptor de Angiotensina II en IR

Posibles mecanismos para mejorar Sensibilidad a la

Insulina por antagonismo del receptor de Angiotensina II

Vasodilatación que incrementa flujo sanguíneo de músculos esqueléticos (Paolisso G. J Hum Hypertens 11: 307, 1997)

Activación del GLUT-4 para su translocación del compartimiento de membrana intracelular a una fracción de membrana plasmática mediante Insulina (mecanismo alterado en IR) (Hoenack C. Diabetes 45 Suppl 1: S82, 1996)

Supresión de Noradrenalina (Moan A. J Hypertens 14: 1093, 1996)

SINDROME METABOLICO Y ASOCIACIONES CLINICAS FRECUENTES

Asociación entre Síndrome de Ovario Poliquístico (PCO) e IR

con PCO tienen30% de prevalencia de Intolerancia a la Glucosa

10% de prevalencia de DiabetesErhmann DA. Diabetes care 22: 141, 1999

25-28% de con Dm2 tienen evidencia de PCO (Peppard HR. Diabetes care 24: 1050, 2001)

Nurse´s Health Study : 101, 073 seguidas por 8 años:Oligomenorreicas = 2X mayor riesgo de desarrollar Dm2 (Solomon CG. JAMA 286:2421, 2001)


PCO• Sería la endocrinopatía más común entre las mujeres jóvenes

• Síndrome de anovulación e hiperandrogenismo que afecta 6-10% de mujeres en edad fértil. La mayoría tiene IR

• Causa del ~50-60% de Infertilidad femenina por anovulación

• Dieta/Ejercicio y uso de insulinosensibilizadores como tiazolidinodionas, metformina (Lord JM. BMJ 327: 951, 2003 METANALISIS) y D-chiro-inositol, disminuyen andrógenos y favorecen ovulación

Diabetes care 27: 826, 2004


• Hiperinsulinemia es un factor de riesgo para aborto

• PCO se asocia a ~30-50% de pérdida del embarazo temprano

• Mujeres con abortos tempranos tienen bajos niveles de Glicodelina, inmunomodulador que protege el desarrollo del feto y de IGFBP-1 (Jacubowicz DJ. JCEM 86: 1126, 2001)

• Metformina incrementa ambos (podría ser justo y suficiente, recibirla

en el momento de la concepción). Se ha sugerido que podría ser efectiva durante el embarazo:

6 abortos en 68 Tx con Metformina vs 13 abortos en 31 sin Tx

(Jakubowicz DJ. JCEM 87: 524, 2002)


A partir de los 45 añoscon PCO tienen incremento en el grosor Carotídeo

suecas que tuvieron resección en cuña del ovario en la década del 50, tuvieron 7.4 veces mayor riesgo de IMA

(Nestler JE. En: Diabetes care 27: 827, 2004)

> RIESGO CARDIOVASCULAR

Esteatosis Hepática No Alcohólica

2 tipos: PRIMARIO Obesidad, Dm 2, Hiperlipemia

SECUNDARIO by-pass por Obesidad, pérdida acelerada de peso, NPT, Amiodarona, Perhexilina, Lipodistrofia, enfermedad de Wilson

EN OBESOSPrevalencia de NAFLD: ~ >60%; NASH: 20-25%; Cirrosis:2-3%

Sospechar si:Obesidad o DM 2, TGP (>2v VN) o TGP/TGO > 1, Hipertrigliceridemia, HTA se justifica Biopsia Hepática

Otra forma usual de sospecha es tras Ecografía Abdominal

Causa más común de enfermedad hepática crónica (en USA: 10-24%) (Clark JM. Am J Gastroenterol 98: 960, 2003)

Se estima que el 75% de diabéticos tipo 2 tienen algún grado de NAFLD (Pagano G. Hepatology 35: 367, 2002)

NAFLD: 70% en obesos (vs. 35% en magros) NASH: 18.5% en obesos (vs. 2.7% en magros)

(NAFLD)

(Wanless IR. Hepatology 12: 1106, 1990)

(Dixon JB. Gastroenterology 122 274, 2001; García-Monzón C. J Hepatol 33: 716, 2000)

Esteatosis Hepática No Alcohólicae

NASH (Non Alcoholic Steatohepatitis)

NAFLD(Esteatosis Hepática No Alcohólica)

CIRROSIS

Esteatosis e inflamación Periportal y lobular

Fibrosis

Esteatosis

HistológicamenteInfiltrado inflamatorio de células mixtas, glicógeno nucleico y cuerpos hialinos de Mallory

Leptina estimularía Fibrogénesis poracción autocrina e induciendo a TGF-β1en células de Kupffer y endoteliales*

(Honda H. Hepatology 36: 12, 2002)

* Sin embargo niveles de Leptina sérica no se asocian a estadios avanzados de fibrosis (s i de esteatosis)

(Chitturi S. Hepatology 36: 403, 2002)

Patogénesis de NASH

PASO 1: Hígado sano se vuelve esteatósico a consecuencia de la

resistencia periférica a la Insulina (IR), debido al aumento del transporte de ácidos grasos libes (FFA) del tejido adiposo al hígado

Algunos tienen mayor tendencia de progresar a Cirrosis El hígado esteatósico es más vulnerable a otros insultos como

etanol o lipopolisacáridos de origen bacteriano

PASO 2: IR, stress oxidativo, citokinas (TNFα), disfunción de organelas

de la célula hepática PROCESO INFLAMATORIO con degeneración hepatocelular y fibrosis

ESTEATO HEPATITIS NO ALCOHÓLICA

FFA

ROSActivaciónCrónica de IKKβ

Activación de NFκBFactor de transcripción que produce citokinas inflamatorias

TNFα

JNK PKC

Fosforilación de serina en IRS-1(en lugar de tirosina)

PKθ

•Otros mediadores•Predisposición genética

Resistencia a la Insulina

•Mutaciones (apoB, MTTP)•Drogas (amiodarona, tamoxifen)

ESTEATOSISHEPÁTICA

↓ Clearance de Insulina

Regulación +

FFA: ácidos grasos libres; ROS:especies reactivas de O2; TNFα:Factor de Necrosis Tumoral alfa;IKKβ:1κB kinasa β; JNK: c-Jun NH2-terminal kinasa; IRS: sustrato del receptor de Insulina; MTTP: microsomal trygliceride transfer protein

Adaptado de: Medina J et al. Diabetes care 2004; 27: 2058

Factores que contribuyen a convertirNAFLD en NASH

FFA

PPAR- α

Oxidación intra y extra mitocondrial de FFA

Inhibición de Cadena Respiratoria

Mitocondrial

•Endotoxinas•Sobrecrecimiento BacterianoCYP2E1

Radicales libres deOxígeno

Sobrecarga deHierro

Peroxidación lipídica

NAFLD NASH

↑síntesis TNFαNF-κβ

(-)

Adaptado de: Medina J et al. Diabetes care 2004; 27: 2058

Alternativas Terapéuticas para NASHAdaptado de: Medina J et al. Diabetes care 2004; 27: 2058

Corrección de Obesidad dieta hipocalórica y ejercicio

Control de Hiperglicemia dieta, ADO, Insulina

Evitar: etanol, amiodarona, perhexilina, tamoxifen

Manejo de Dislipidemia Gemfibrozil 600mg/d o Bezafibrato. Orlistat

Si se usa NPT reemplazar Glucosa con Lípidos . Suplemento de Colina que Lecitina necesaria para formación de VLDL

En Cirugía Bariátrica, reconstruir tránsito intestinal y usar antibioticoterapia

Alternativas Terapéuticas para NASH

Antibióticos para sobrepoblación bacteriana Polimixina B, Metronidazol

Probióticos

Agentes Citoprotectores y Antioxidantes ácido ursodeoxicólico, vitamina E, βcaroteno, selenio, metionina, metadoxina, silimarin

Reducción de la Resistencia Periférica a la Insulina Estudios con Rosiglitazona (4mg/48s ↓ALT desde 24s) (Neusshwnder-Tetri BA. J Hepatol 38: 434, 2003), Pioglitazona (30 mg/48s↓ALT en 72% casos) (Promrat

K. Hepatology39: 188, 2004), Metformina (Marchesini G. Lancet 358: 893, 2001)

Reducción en el contenido de Hierro del Hígado (a >Fe peor NASH) ¿Flebotomías?

Transplante Hepático

Resistencia a la Insulina y MalignidadSe ha asociado IR, Hiperinsulinismo y Cáncer

OBESIDAD incrementa riesgo de Cáncer. En hombre: colon y recto, estómago, Páncreas e hígado,. En mujer, de: mama, útero, ovario, linfoma no Hodgckin e hígado,ENDOMETRIO . (Verlato g. Diabetes care 26: 1047, 2003)

Asociación entre Ca de Mama e Hiperinsulinemia Asociación entre Ca de Mama y Diabetes(Mink PJ. Am J Epidemiol 156: 349, 2002; Bruning PF. Int J Cancer 52: 511, 1992)

Obesidad se asocia a incrementos de estroma, testosterona, androstenediona, Insulina e IGF-1

El riesgo de Ca de Colon es > en personas con Dm2 a 11-15 años después del Dx (¿rol de hiperinsulinismo de largo plazo?)(Hu FB. J Natl Cancer Inst 91: 542, 1999) Asociación con IMC y Sedentarismo

Insulina y MitogénesisInsulina es estimulador de mitosis a través de la Vía de la MAP-kinasa. También estimula receptores de IGF-I, IGF-II e híbridos

Hay expresión de estos receptores en los tumores de Mama

El receptor de IGF- II que es más bien de manosa-6- fosfato y no de tirosina, tendría más bien un efecto protector contra carcinogénesis. Mientras que la propia hormona IGF-II es más bien mitogénica contra la insulina que tiene más efecto metabólico

Hay 2 isoformas de receptor de Insulina: IR-A, ligado por Insulina e IGF-II , con sobre expresión en Ca de Mama e IR-B

Insulina aumenta efecto mitótico de factores de crecimiento, probablemente estimulando IR-A y produciendo “downregulation” de IR-B y posiblemente cambia patrones de crecimiento activando la vía de Farnesilación (que promueve el crecimiento)

(Firth SM et al. Endocr Rev 23: 824, 2002)

Dieta y EjercicioInsulinosensibilizadores

Insulina exógena

Manejo de HTA, Dislipidemia, Hipercoagulabilidad, Preservación de célula β, Hiperinsulinismo, Citokinas Inflamatorias y Disfunción

Endotelial, Hiperuricemia, Microalbuminuria, NAFLD, PCO, ¿Malignidad? y otros componentes

Síndrome Metabólico

Perspectivas en el Tratamiento

luis more saldaña

Health & Medicine