• Luis López García• Juan J. Gallardo Martínez• Mª Asunción Jiménez del Paso• Rafael A. Recio RomeroServicio de Inmunología.- Hospital Carlos Haya.

Málaga

“HLA y enfermedades asociadas; papel de la

enfermería en su diagnóstico”

La sección de histocompatibilidad del Servicio de Inmunología del Hospital

Regional Universitario Carlos Haya, fue creada para el estudio de los genes del

Sistema Principal de Histocompatibilidad.

Un sistema cuyos genes son poligénicos, codominantes y polimórficos,

características que lo convierten en uno de los sistemas más complejos y por lo

tanto sea necesario toda una sección para llevar a cabo su estudio.

A pesar de su complejidad, si no estuviera relacionado con el rechazo de los

injertos y de su asociación con las enfermedades autoinmunes, pasaría

desapercibido en la práctica clínica. A estas dos asociaciones hay que darle

respuesta y es el trabajo al que nos dedicamos los que presentamos esta

ponencia.

Función biológica de las moléculas HLA

Desde que el mundo es mundo estamos luchando por nuestra supervivencia como especie

Contra miles de gérmenes que cada vez perfeccionan más sus sistemas de ataque...

Y una capacidad para multiplicarse que mete miedo...

O el sistema inmune tambien se perfecciona o...

Por nuestra seguridad...

No nos podemos permitir que los gérmenes que llegan a nuestro organismo pasen desapercibidos...

Tranquilos nuestro sistema de defensa tiene sus chivatos

Las moléculas HLA

BacteriaMensaje al SistemaInmune:Hay que reaccionar

Virus

H-2(Cr. 17)

HLA(Cr. 6)

SLA

ELA DLA

Haplotipo paterno Haplotipo materno

HLA-A HLA-A

HLA-C HLA-C

HLA-B HLA-B

HLA-DR HLA-DR

HLA-DQ HLA-DQ

HLA-DP HLA-DP

A

C

B

DR

DQ

DP

A

C

B

DR

DQ

DP

a2

a2

b2

a1

a1

b1

a3

Locus B, condos alelos

b2M

CL

AS

E I

CL

AS

E II

Casi todas las células del organismo tienen estos antígenos:

2A, 2B, 2C,

2DR, 2DQ y 2DP

Relación completa de antígenos HLA descritos hasta el momento en todo el mundo

DR1DR103DR4DR7DR8DR9DR10DR11 (5)DR12 (5)DR13 (6)DR14 (6)DR1403DR1404DR15 (2)DR16 (2)DR17 (3)DR18 (3)

17

DQ2DQ4DQ5 (1)DQ6 (1)DQ7 (3)DQ8 (3)DQ9 (3)

7

DPw1DPw2DPw3DPw4DPw5DPw6

6

A1A2A203A210A3A11A23 (9)A24 (9)A2403A25 (10)A26 (10)A29 (19)A30 (19)A31 (19)A32 (19)A33 (19)A34 (10)A36A43A66 (10)A68 (28)A69 (28)A74 (19)A80

24

B7B703B8B13B18B27B2708B35B37B38 (16)B39B3901B3902B41B42B44 (12)B45 (12)B46B47B48B49 (21)B50 (21)4005 (21)B51 (5)B5102B5103B52 (5)

B53B54 (22)B55 (22)B56 (22)B57 (17)B58 (17)B59B60 (40)B61 (40)B62 (15)B63 (15)B64 (14)B65 (14)B67B71 (70)B72 (70)B73B75 (15)B76 (15)B77 (15)B78B81

49

Cw1Cw2Cw4Cw5Cw6Cw7Cw8Cw9 (3)Cw10(3)

9

Clase I C lase I I

A2 A3

B8 B35

C2 C6

DR1 DR7

DQ2 DQ6

DP1 DP4

Hagamos unos sencillos cálculos. Muy sencillos, están incluso a mi alcance

Los 24 antígenos A, tomados de 2 en 2, arrojan 300 combinaciones

(A1-A1, A1-A2, A1-A3...)

1.487.779.650.000

(Un billón y medio de combinaciones)

49 B 1225 combinaciones 9 C 45 combinaciones 17 DR 153 combinaciones

7DQ 28 combinaciones 6 DP 21 combinaciones

Te dije que lo ibas a tener difícil

300 x 49 x 9 x 153 x 28 x 21

Cómo lo hacemos HLA- DR, DQ, DP

Detectamos los antígenos de la membrana de los linfocitos mediante anticuerpos

HLA- A, B y C

Si esta sonda hibrida con el DNA, la persona en estudio es DR1

DNA

Millones de copias por PCR

ASOCIACION RACIAL

La fuerza de asociación de una

enfermedad con un determinado antígeno

o alelo HLA es cuantificado por el riesgo

relativo (RR).

La asociación enfermedad - HLA no es absoluta.

Individuos con el antígeno HLA asociado pueden

no desarrollar enfermedad y desarrollarla aquellos

que no portan ese antígeno.

RIESGO RELATIVO ( R R )Asociación y/o ligamiento de genes MHC y enfermedad

RIESGO RELATIVO ( R R )Asociación y/o ligamiento de genes MHC y enfermedad

a : Nº de individuos enfermos que poseen el alelod : Nº de controles sanos que no poseen el aleloc : Nº de controles sanos que poseen el alelob : Nº de individuos enfermos que no poseen el alelo

Resultado > 1 : Asociación Resultado < 1 : Protección

a : Nº de individuos enfermos que poseen el alelod : Nº de controles sanos que no poseen el aleloc : Nº de controles sanos que poseen el alelob : Nº de individuos enfermos que no poseen el alelo

Resultado > 1 : Asociación Resultado < 1 : Protección

R R =a x d

c x b= > 1 ó < 1

( HLA y Enfermedad )

ENFERMEDADES ASOCIADAS

Enfermedad HLA RR*

Uveítis anterior aguda B27 10

Espondilitis Anquilosante B27 90

Esclerosis múltiple DR15 5

Lupus eritematoso sistémico DR3 6

Diabetes Mellitus insulino dependiente DR3 y DR4 6

Artritis reumatoide DR1 y DR4 4

Enfermedad Celiaca DQ2 o DQ8 30

Síndrome de Reiter B27 37

* Riesgo relativo es la fuerza de asociación de una enfermedad con un determinado antígeno o alelo

HLA. El RR > 1 indica asociación positiva, el RR < 1 indica protección.

Espondiloartropatías asociadas con HLA-B27

Espondiloartropatías asociadas con HLA-B27EE nn ff ee rr mm ee dd aa dd

CCaarraacctteerrííssttiiccaass EEssppoonnddiilliittiiss aannqquuiilloossaannttee

AArrttrriittiiss rreeaaccttiivvaa

EEssppoonnddiillooaattrrooppaattííaa jjuuvveenniill

AArrttrrooppaattííaa ppssoorriiáássiiccaa

AArrttrrooppaattííaa eenntteerrooppááttiiccaa

SSaaccrrooiilleeiittiiss 110000%% <<5500%% <<5500%% 2200%% 1100%% óó eessppoonnddiilliittiiss

AArrttrriittiiss 2255%% 9900%% 9900%% 9955%% 9900%% PPeerriifféérriiccaa

IInnffllaammaacciióónn CCoommúúnn,, CCoommmmoonn,, NNoo ccoonnoocciiddoo IInnffrreeccuueennttee TTooddooss GGaassttrrooiinntteessttiinnaall GGeenneerraallmmeennttee AA mmeennuuddoo

aassiinnttoommááttiiccaa aassiinnttoommááttiiccaa CCoommpprroommiissoo RRaarroo MMaayyoorriittaarriioo IInnffrreeccuueennttee TTooddooss IInnffrreeccuueennttee

ccuuttáánneeoo yy uunngguueeaall CCoommpprroommiissoo IInnffrreeccuueennttee MMaayyoorriittaarriioo IInnffrreeccuueennttee IInnffrreeccuueennttee RRaarroo

ggeenniittoouurriinnaarriioo ((hhoommbbrreess))

CCoommpprroommiissoo ooccuullaarr 2255%% CCoommúúnn CCoommúúnn OOccaassiioonnaall OOccaassiioonnaall CCoommpprroommiissoo <<55%% 55%%--1100%% NNoo ccoonnoocciiddoo,, RRaarroo RRaarroo

CCaarrddííaaccoo RRaarroo EEddaadd ddee ccoommiieennzzoo 1188--4400 1188--4455 77--1188 2200--5500 1155--5500

((aaññooss)) SSeexxoo HHoommbbrreess 33::11 HHoommbbrreess 33::11 HHoommbbrreess 1100::11 IIgguuaall IIgguuaall

TTiippoo ddee ccoommiieennzzoo GGrraadduuaall AAgguuddoo VVaarriiaabbllee VVaarriiaabbllee GGrraadduuaall AAggeenntteess NNoo ccoommúúnn AAggeennttee ddeeffiinniiddoo NNoo ccoonnoocciiddoo NNoo ccoonnoocciiddoo NNoo ccoonnoocciiddoo

iinnffeecccciioossooss PPrreevvaalleenncciiaa ddee >>9900%% 6600%%--8800%% 8800%% 5500%% 5500%%--7755%%

HHLLAA--BB2277

Diabetes Mellitus Insulino-dependiente

El gen HLA B57 hace que el organismo produzca células blancas T más fuertes, que le ayudan en su defensa ante el virus VIH. El descubrimiento de este mecanismo podría llevar al desarrollo de vacunas que provoquen la misma respuesta al VIH que los individuos con el gen HLA B57 dan por sí mismos.

Del 3% al 8% de los pacientes que toman el medicamento antirretroviral abacavir pueden desarrollar una reacción de hipersensibilidad alérgica (erupción cutánea, fiebre, gastrointestinales y síntomas respiratorios) generalmente dentro de las primeras 6 semanas después de comenzar la droga. Pues el HLA B5701 está fuertemente asociado con la susceptibilidad a la hipersensibilidad a este medicamento.

Las enfermedades asociadas al sistema HLA generalmente son:

• De etiología desconocida

• Tienen tendencia a la cronicidad

• Presentan alteración de procesos inmunológicos

• Suelen presentar un agrupamiento familiar  y afectar a más de un caso entre consanguíneos

Clasificación de estas enfermedades basado en los mecanismos de patogénesis:

• Enfermedades de etiología autoinmune (artritis reumatoide, diabetes mellitus insulino-dependiente, espondilitis anquilosante y otras).

• Enfermedades de etiología no autoinmune (hiperplasia suprarrenal).

• Enfermedades de etiología desconocida (narcolepsia).

Clasificación basada en las características de los antígenos HLA responsables de la asociación:

• Enfermedades asociadas con antígenos clase I (principalmente las espondiloartropatías asociadas a HLA-B27).

• Enfermedades asociadas con antígenos clase II (principalmente HLA-DR), que incluyen enfermedades de origen autoinmune como la enfermedad celiaca.

• Enfermedades asociadas con antígenos clase III que incluyen las deficiencias de algunas inmunoglobulinas.

Mecanismos de asociación

Mimetismo molecular entre antígenos HLA y antígenos de agentes infecciosos: La Klebsiella sp. esta presente en pacientes con espondilitis anquilosante. Posteriormente se descubrió que los anticuerpos dirigidos contra algunas cepas de Klebsiella sp reaccionaban sólo con los linfocitos de los pacientes que tuvieran HLA-B27 y espondilitis anquilosante, demostrando con ello la existencia de determinantes antigénicos comunes entre el HLA-B27 y algunas cepas de Klebsiella sp.Con base en estos resultados, es posible explicar la susceptibilidad causada por una reacción cruzada entre organismos infecciosos y un determinado antígeno del sistema HLA.

Modificación de la estructura de los antígenos HLA:Una infección o un agente químico pueden afectar la capacidad del individuo de producir una respuesta inmune. Estos mismos agentes pueden producir alteraciones en las moléculas HLA y producir una respuesta capaz de generar una enfermedad.Esta hipótesis propone que el agente químico transforma las células normales del individuo en blancos de la respuesta autoinmune provocando la enfermedad.

Antígenos HLA como receptores:Los antígenos HLA pueden actuar como receptores de agentes infecciosos o de sus productos antigénicos, de esta forma la presencia de las moléculas HLA sobre la célula blanco se considera un prerrequisito para la penetración del patógeno a nivel celular y para el desarrollo de la enfermedad.

Deficiencias en la respuesta inmune:Los antígenos del sistema HLA participan en la regulación de la respuesta inmune, por lo tanto, cualquier trastorno que se manifieste como aumento o defecto en la respuesta inmune podría implicar a los antígenos HLA y explicar su participación en la predisposición genética a la enfermedad.

Papel de la enfermería en las unidades de HLA

• El enfermero debe familiarizarse con una conceptualización que dará base a usos diagnósticos. También participará en la apertura de nuevas perspectivas para la prevención y tratamiento de diversas enfermedades por consejo genético y profiláctico de pacientes con alto riesgo de padecer este tipo de enfermedades asociadas, haciéndole llegar a los médicos responsables de los pacientes la información adecuada en cada proceso.

• La asociación HLA-enfermedad nos proveerá de un instrumento en los mecanismos inmunes, en tanto los estudios sobre estas asociaciones aclaren muchos aspectos oscuros. Se puede afirmar que el número de enfermedades asociadas con HLA está creciendo permanentemente, con lo nos permitirá ayudar al diagnóstico del paciente en las posibles causas genéticas.

• La muestra necesaria para el tipaje genómico o serológico necesita linfocitos vivos o DNA extraído de leucocitos de sangre anticoagulada. A nuestro juicio requiere la participación del enfermero especialista en el seguimiento de la trazabilidad de la misma desde la identificación del paciente hasta el final del proceso analítico.

Conclusiones

• El avance en el desarrollo de las técnicas necesarias para la determinación de HLA, hace necesario una “superespecialización” dentro de los servicios de análisis clínicos, obligando a la enfermería a una continua formación.

• El continuo descubrimiento de nuevas asociaciones de alelos HLA con enfermedades, hace imprescindible la adecuación de la enfermería ante los nuevos retos que nos encontramos en su estudio en el área de laboratorio.

• El HLA es un mundo apasionante y con enormes posibilidades de desarrollo para la enfermería, tanto en el campo de la investigación como en la asistencial, esto hace que mantengamos la ilusión en nuestro tarea y en el desarrollo profesional de nuestras funciones.

Muchas gracias

por su atención