CUPRINS:

INTRODUCERE..............................................................................................................................3CAPITOLUL I HORMONII CORTICOSUPRARENALEI.......................................................4CAPITOLUL II CORTICOSTEROIZII.......................................................................................6 II.1 Clasificarea corticosteroizilor....................................................................................................7 II.1.1.Glucocorticoizii.................................................................................................................7 II.1.2. Mineralocorticozi.............................................................................................................9 II.2. Efectele corticosteroizilor.........................................................................................................9 II.3. Mecanismul de acţiune............................................................................................................11 II.4. Baze farmacotoxicologice.......................................................................................................11 II.5. Farmacoepidemiologie............................................................................................................13 II.6. Farmacografie..........................................................................................................................13CAPITOLUL III INDICAŢII TERAPEUTICE ALE SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE CORTICOSTEROIDE..........................................................................15 III.1. Utilizarea hormonilor glucocorticoizi în afecţiunile reumatismale........................................15 III.2. Afecţiuni reumatismale în care se utilizează hormonii glucocorticoizi.................................16 III.3. Medicamente glucocorticosteroide .......................................................................................19 III.4. Medicamente minerolocorticosteroide...................................................................................25 III.5. Corticotrofina (ACTH) şi tetracosactidul...............................................................................26CONCLUZII....................................................................................................................................28BIBLIOGRAFIE..............................................................................................................................30

2

INTRODUCERE

Corticosteroizii sau glucocorticoizi, adesea numiți doar "steroizi", au fost odată consideraţi a fi aproape miraculoşi. În 1948, la Clinica Mayo din Rochester, Minnesota, un grup de pacienţi cu artrită, li s-au administrat injecţii zilnice cu corticosteroizi.

Rezultatele și îmbunătățirea a fost atât de uimitoare încât se credea că "leacul" pentru artrită a fost descoperit. Cu toate acestea, utilizarea de corticosteroizi s-a extins de-a lungul anilor, reacțiile adverse au apărut din cauza dozelor mari administrate perioade prelungite de timp, dând denumirea de "steroizi speriat-oids". Pacienții au fost avertizați de potențialele probleme, utilizarea de corticosteroizi a devenit mai conservatoare, iar unii pacienți au fost atât de speriați, încât au întrerupt tratamentul.

Corticosteroizii sunt medicamente puternice care pot avea un efect valoros dacă sunt administrați în liniile directoare corespunzătoare. Înțelegerea modului în care funcționează acestea și modul în care acestea pot fi luate în condiții de siguranță este foarte importantă.

Corticosteroizii sunt medicamente strâns legate de cortizol, un hormon care este produs în mod natural în cortexul suprarenal (stratul exterior al glandei suprarenale).Corticosteroizii reprezintă clasa cea mai importantă și cel mai frecvent utilizată de agenţi antiinflamatorii și imunosupresoare în gestionarea celor mai multe afecţiuni osteoarticulare.

Corticosteroizii sunt una dintre cele mai importante medicamente disponibile și sunt prescrise pentru o varietate de tulburări medicale. Ele sunt utilizate pe scară largă în domeniul reumatologiei.Această este o clasă de medicamente care înlocuiește tot felul de tratamente în domeniul de reumatologie și a creat minuni. Cu toate acestea, în cazul în care sunt prescrise, prin adoptarea unor principii, reacțiile adverse pot fi minimizate într-o măsură mai mare și beneficiile pot fi maxime.

Corticosteroizii sunt implicaţi în metabolismul glucidic, proteic, lipidic, a electroliţilor şi a apei, în menţinerea funcţionalităţii normale a unor sisteme şi aparate.Corticosteroizii, prin acţiunile lor metabolice, sunt esenţiali pentru menţinerea homeostazei în condiţii de criză a organismului, condiţii care necesită resurse suplimentare pentru menţinerea constantelor biologice.

Medicamentele corticosteroide pot fi administrate în bolile în care răspunsul imun este exagerat și acest lucru produce efecte patologice. Acest lucru se poate întâmpla în afecțiunile auto-imune, în care anumite molecule proprii corpului sunt atacate de către sistemul imun sau în situația în care o substanță inofensivă este văzută ca un pericol pentru organism de către sistemul imun (polen, praf). În tratamentul inflamației, corticosteroizii funcționează prin inhibarea activității celulelor albe și reducerea producerii de substanțe cu rol inflamator. Corticosteroizii acționează asupra consecințelor bolii (inflamația) și nu țintesc cauza apariției sale.

Medicamentele corticosteroide sunt disponibile în numeroase forme de administrare: oral (pilule), injectabil (intravenos, intramuscular), topic (gel, cremă, loțiune), inhalator (vapori).

Corticoizii, în aplicaţie locală sau pe cale sistemică, sunt larg folosiţi într-o serie de boli oftalmologice cu componență inflamatorie sau/şi alergică.

Cortizonii sunt de mare utilitate în tratamentul afecţiunilor dermatologice – exeme de contact, exeme lichenificate, dermatită atopică, psoriazis, lichen plan, lupus eritematos diseminat. Ei pot fi folosiţi în aplicare locală sau, în cazurile grave, pe cale sistemică.

Utilizarea terapeutică a preparatelor corticosteroide este motivată de efectele antiinflamator, antialergic şi imunodepresiv pe care acestea îl posedă. Hormonii glucocorticoizi sunt activi în toate etapele inflamaţiei: exudativa, necrotica, proliferativa. La nivelul ţesutului inflamat inhiba procesul de fagocitoza, stabilizează capilarele şi le scade permeabilitatea, diminuând astfel edemul local.

Toate eforturile făcute în direcția de a îmbunătății selectivitatea și pentru a minimiza efectele secundare ale unei astfel de categorii importante de medicamente v-a îmbunătăți cu siguranță rolul glucocorticoizilor în utilitatea clinică.

3

CAPITOLUL IHORMONII CORTICOSUPRARENALEI

Glandele suprarenale, sunt două glande de formă piramidală, situate retroperitoneal deasupra sau medial de polul superior renal. Fiecare dintre ele cântăreşte, la vârsta adultă, aproximativ 4-6 grame, sunt protejate de o capsulă fibroasă şi sunt alcătuite dintr-o parte corticală denumită corticosuprarenala (CSR) şi o zonă medulară - medulosuprarenala (MSR).

Vascularizaţia corticosuprarenalelor este deosebit de complexă şi abundentă fiind asigurată de aortă dar şi de ramuri ale arterei frenice inferioare sau ale arterei renale. Toate aceste mici artere se constituie într-un plex arteriolar subcapsular din care pornesc radial numeroase capilare ce alcătuiesc un sistem sinusoidal şi irigă corticosuprarenala (CSR) şi medulosuprarenala (MSR)dar care se va colecta într-o singură venă pentru fiecare glandă adrenală în parte.

Vena adrenală dreaptă drenează direct în vena cavă inferioară în timp ce vena adrenală stângă se varsă în vena renală stângă, acest rapel anatomic justifică uşurinţa cateterizării venei adrenale stângi.

Histologic corticosuprarenala (CSR) unui adult este alcătuită din trei zone distincte atât din punct de vedere histologic cât şi funcţional:

· Zona glomerulată – ocupă 15% din corticală, produce aldosteron şi este organizată sub forma unor grupuri celulare dispersate subcapsular. · Zona fasciculată –cea mai bine reprezentată parte a corticalei (75%), este bogată în celule clare, cu conţinut bogat în lipide, dispuse sub forma unor cordoane celulare. Sintetizează și secretă cortizol şi androgeni (în cantități mai reduse). · Zona reticulată – este alcătuită din celule mai compacte, acidofile şi deci sărace în

lipide, care delimitează MSR. Produce androgeni şi cortizol.

Ultimele două zone, care secretă cortizol şi androgeni, sunt reglate de corticotrofina (ACTH), excesul sau deficitul acestui hormon influenţează direct nu numai funcţia ci şi structura acestor zone. Se presupune că zona fasciculată poate răspunde la stimularea acută a corticotrofina (ACTH) prin creşterea producţiei de cortizol în timp ce zonă reticulată este răspunzătoare de secreţia bazală de cortizol.

Ca atare, stimularea excesivă, cronică de către hormonul adrenocorticotrop (ACTH) se poate însoţi de pierderea treptată a aspectului “clar” al celulelor din zona fasciculată şi hipertrofia zonei reticulate.Corticsuprarenala (CSR) derivă din mezodermul primitiv, din partea medială a şanţului urogenital.

Toate zonele corticosuprarenalei (CSR) derivă din aceiaşi linie celulară caracterizată prin expresia specifică a unor factori de transcripţie, precum SF-1 (steroidogenic factor 1). În timpul vieţii intrauterine există o a patra zonă în regiunea corticală denumită cortex fetal şi întreaga glandǎ suprarenală este mult mai bine reprezentată, raportat la masă corporală, comparativ cu cea adultului. Din săptămâna 20 de viaţă intrauterină, corticosuprarenala (CSR) este sub controlul hormonului adrenocorticotrop (ACTH).

Hormonii steroidieni produşi în corticosuprarenalǎ (CSR) derivă dintr-o structură de tip ciclopentanoperhidrofenantren ce conţine trei inele ciclohexanice şi un singur inel ciclopentanic. Precursorul tuturor hormonilor steroidieni, indiferent de locul sintezei lor, este colesterolul, provenit în principal din circulaţia periferică sub formă de LDL colesterol (low-density lipoprotein).

Acesta se leagă de receptorii membranari proprii, după care va fi internalizat prin endocitoză, vezicolele rezultate fuzionează cu lizozomii şi colesterolul liber este eliberat prin hidroliză. LDL colesterolul nu este singura sursă de colesterol la nivel adrenal, el se poate sintetiza în corticosuprarenala (CSR) din acetil coenzima A.

4

Biosinteza hormonilor steroidieni. StAR= steroidogenic acute regulatory protein, SCC= side chain cleavage enzyme, DHEA=dehidroepiandrosteron,DOC=deoxicorticosteron.

Secreţia bazală a cortizolului, în absenţa stresului, este de 9-25 mg/zi (22-69 μmol/zi), cea a aldosteronului de 100 μg/zi iar dehidroepiandrosteron (DHEA) are rata de secreţie zilnică între 10 şi 30 μg. Metabolizarea cortizolului şi androgenilor adrenali se face prin hidroxilare şi conjugarea cu grupări glucuronid, respectiv sulfat şi are lor la nivel hepatic. Peste 90% din produşii rezultaţi sunt eliminaţi renal, mai sub 1% din cortizolul secretat apare liber în urină. Alterări ale metabolismului cortizolului apar în:

· Copilărie şi vârstă înaintată – se descrie o reducere a acestuia; · Afecţiuni hepatice – se însoţesc de reducerea excreţiei renale a metaboliţilor; · Hipotiroidism – se reduce atât excreţia cât şi metabolizarea cortizolului.

Clearance-ul cortizolului este redus şi în sarcină, anorexia nervoasă sau înfometare. În cazul adrogenilor produşi de corticosuprarenala (CSR) există posibilitatea de degradare în metaboliţi inactivi dar ei pot fi convertiţi periferic în derivaţi mai puternici precum testosteronul sau DHT. DHEA-S este produs intradrenal dar şi la nivel hepatic sau renal.

Inactivarea aldosteronului se face predominat la nivel hepatic unde este transformat în tetrahidroaldosteron. Un alt metabolit, aldosteron-18-glucuronid, se formează în rinichi și reprezintă 5-10% din aldosteronul secretat. DOC se metabolizează la nivel hepatic în tetrahidrodeoxicorticosteron, este conjugat cu acid glucuronic și excretat în urină.

5

CAPITOLUL IICORTICOSTEROIZII

Corticosteroizii sunt similari cu hormoni naturali, care sunt produși de glandele suprarenale.Acestea sunt două mici glande triunghiulare situate deasupra rinichilor.Aceşti hormoni joacă un rol important în reglarea metabolismului corpului (procesul de conversie a produselor alimentare în energie).Efectele farmacologice ale corticosteroizi sunt complexe şi implică ș mai multe sisteme ale corpului fiziologice.

Efectele adverse sunt legate de doză şi de multe ori previzibile în funcție de acțiunile glucocorticoizi (de exemplu, diabet zaharat , osteoporoza, scăderea masei musculare, efecte neuropsihiatrice) și acțiuni mineralocorticoizi (de exemplu, hipertensiune arterială ,precum și electrolitic și echilibrul fluidelor). Există o gamă largă de efecte adverse:

Cardiovasculare: hipertensiune arterială; insuficiență cardiacă congestivă. Sistemul nervos central: tulburări de dispoziție (inclusiv mânie), psihoză, tulburări de

somn; Endocrine / metabolice: supresia glandelor suprarenale, tulburărilor de creștere la copii,

rezistenta la insulina , diabet zaharat, tulburări ale funcției tiroidiene,hipokaliemie , alcaloza metabolică.

Gastro-intestinale: efecte gastrice (ulcer gastro-duodenal, etc), ficat gras. Hematopoietică: leucocitoză și alte efecte (de exemplu, eozinofilele reduse şi monocite). Sistemului imunitar:

Tipul de suprimare IV hipersensibilitate (interferează cu testul Mantoux "). Efecte inhibitoare (leucocite, macrofage, citokine). Suprimarea răspunsului antigenului primar (important cu vaccinuri). Musculo-scheletice sistem; Miopatie (mușchii în special proximale). Osteoporoza. Necroza avasculara a osului.

Oftalmic: cataractă (mai frecvente la copii), creşterea presiunii intraoculare, glaucom, etc. Sisteme de piele și alte feței: Moon, obezitate tronculară, dorsolombară ceafă, acnee, piele

subțire, piele striuri (violaceu), impotență , perioadele neregulate.Tratamentul cu corticosteroizi are o utilizare frecventă în majoritatea afecţiunilor

osteoarticulare. Este un produs cu o largă utilizare atât în afecţiunile degenerative cât şi în cele inflamatorii.Bolile osteoarticulare afectează sute de milioane de pacienţi în întreaga lume producând dizabilităţi care afectează, atât pacientul - familia acestuia – cât şi societatea, datorită costurilor de tratament, recuperare şi adaptarea mediului la condiţia acestuia.

Pentru a preîntâmpina efectele adverse şi complicaţiile terapiei cu corticosteroizi se recomandă căutarea de alternative recuperatorii, ce diminuează sau chiar elimina efectele nefaste ale tratamentului administrat.Corticosteroizii acționează asupra sistemului imunitar prin blocarea producției de substanțe care declanșează acțiunile alergice şi inflamatorii, cum ar fi prostaglandinele.

Cu toate acestea, ele împiedică, de asemenea, funcţia celulelor albe din sânge, care distrug corpii străini şi ajută la menţinerea funcţionarii sistemului imunitar în mod corespunzător. Interferentă cu funcţia de celule albe din sânge se obține un efect secundar de sensibilitate crescută la infecţii.

Corticosteroizii sunt utilizaţi pe scară largă pentru multe afecţiuni. Corticosteroizii nu sunt utilizați sistematic pentru osteoartrita , deși aceştia sunt uneori folosiţi sub formă injectabilă într-un local al articulației afectată.Modul de administrare al corticosteroizilor sunt:

· Oral;· injectat în venă sau muscular;

6

· aplicate la nivel local pentru piele;· injectat direct în articulaţii inflamate.

Medicamentele corticosteroide pot fi, de asemenea, folosite ca ingrediente conținute în:· produsele pentru ochi (pentru a trata diferite afecţiuni ale ochilor);· inhalatori (pentru a trata astmul bronșic sau alte boli respiratorii);· picături nazale și spray-uri (pentru a trata diverse probleme nazale);· creme, unguente, etc (pentru a trata diverse probleme ale pielii).

Medicamentele corticosteroizi includ:· Betametazonă (Celestone);· Budesonida (Entocort CE);· Cortizon (Cortone);· Dexametazonă (Decadron);· Hidrocortizonul (Cortef);· Metilprednisolon (Medrol);· Prednisolon (Prelone);· Prednison (Deltasone);· Triamcinolon (Kenacort, Kenalog)

Corticosteroizii pot fi folositi în combinaţie cu alte medicamente, și sunt prescrişi pentru utilizarea pe termen scurt și pe termen lung.

2.1.CLASIFICAREA CORTICOSTEROIZILOR

2.1.1 Glucocorticoizi

Glucocorticoizii sunt hormoni ai corticosuprarenalei sau analogi de sinteză cu efect antiinflamator marcat şi acţiuni importante asupra metabolismului glucoproteic.În 24 de ore, într-un organism adult normal sunt secretaţi circa 25 mg hidrocortizon, 5 mg corticosteron şi 0,25 mg aldosteron.

Secreţia fiziologică de corticosteroizi nu are un nivel constant în timpul unui nictemer, fiind supusă unor variaţii clinice. Între orele 0 – 10 dimineaţa se secretă aproximativ 70% din cantitatea totală pe 24 ore. Secreţia este maximă între orele 6 – 8 a.m. şi minimă în ultimele ore înainte de 24.00. La persoanele care se deplasează în alte zone ale globului, ciclul secretor se adaptează la timpul local în decurs de câteva zile.

Corticosteroizii nu sunt stocaţi în glandă. Cantităţile existente la un moment dat pot menţine nivele sanguine normale pentru cel mult 5 minute. Funcţiile fiziologice sunt asigurate printr-o biosinteză continuă, a cărei viteză este echivalentă cu secreţia. Această grupă cuprinde hormoni corticosuprarenali şi analogilor de sinteză compuşi care au acţiune antiinflamatoare precum şi efecte majore asupra metabolismului gluco-proteice.

Glucocorticoizi inhibă procesele inflamatorii exudative , necrotice sau cloriferative, indiferent de natura agentului care le-a provocat. Datorită efectului antiinflamator şi imuno-depresiv (deoarece inhibă motilitatea leucocitelor şi le scade capacitatea de fagocitoză) glucocorticoizii au o puternică acţiune antialergică. Tratamentul cu glucocorticoizi are caracter simptomatic. Se face cu doze care depăşesc valorile secreţiei fiziologice în unele cazuri fiind necesară administrarea în timp îndelungat de doze de întreţinere.

Glucocorticoizi sunt utilizaţi în special în tratamentul reumatismului articular acut, poliartritei reumatoide, poliarteritei nodoase, astmului bronşic,alergiilor grave, bolilor de piele şi în asociaţie cu medicaţia cito-toxică în menţinerea grefelor şi transplantelor.Glucocorticoizi naturali sunt folosiţi ca medicaţie de substituţie în insuficienţa corticosuprarenală. Tratamentul cu glucocorticoizi modifică hemograma producând scăderea numărului limfocitelor , eozinofilelor şi bazofilelor şi creşterea numărului neutrofilelor, trombocitelor şi hematiilor. Provoacă o hiper-leucocitoză ce poate pune probleme de diagnostic.

7

Glucocorticoizi, scad apărarea antiinfecţioaselor a organismului, întârzie vindecarea şi cicatrizarea ţesuturilor lezate , cresc secreţia gastrică de acid clorhidric, la doze mari fiind semnalată apariţia ulcerelor.

Principala acţiune metabolică a glucocorticoizilor constă din creşterea gluconeogenezei pe seama proteinelor, creşterea glicemiei şi micşorarea utilizarea ei periferice ca efecte ale glucocorticoizilor sunt factorice pot provoca diabetul steroitic.

Glucocorticoizi tulbură metabolismul osos în sensul că afectează matricea proteică osteoidă , au acţiune antivitaminică. Scăzând absorbţia digestivă a calciului şi crescând eliminarea sa urinară şi diminuă secreţia hipofizată de somatotropi. Favorizează instalarea osteoporozei.La copii întârzie creşterea şi maturizarea osoasă. Ca urmare a catabolismului proteic sunt afectaţi muşchii, putând apărea slăbiciunea extremităţilor mai ales a coapselor şi în general diminuarea masei musculare, numită miopatie cortizonică.

Asupra metabolismului lipid influinţele constau în special din favorizarea eliminării acizilor graşi cu lanţ lung. În cazul supradozări producându-se creşterea anabolismului grăsimilor.

Glucocorticoizi naturali favorizează retenţia de apă şi sare putând produce edeme şi hipertensiune arterială, motiv pentru care trebuie folosiţi cu prudenţă la cardiaci şi hipertensivi.

Tratamentul cu glucocorticoizi provoacă inhibarea secreţiei de adrenocorticotrop hormon cu insuficienţa funcţională a corticosuprarenalilor şi atrofia în timp a acestor glande.Se produce astfel un hipocorticism endogen caracterizat prin astenie,apatie iritabilitate, depresie, şi hipoglicemie.

Clasificarea glucocorticoizilorSe pot clasifica după:1. Origine şi structură chimică:

· Naturali: cortizon, hidrocortizon.· De sinteză: delta-derivaţi (nesăturare C1 – C2). Prednison, prednisolon; derivaţi fluoruraţi

(la C9) – triamcinolon, betametazon, dexametazon; derivaţi cloruraţi (la C9) – beclometazon; derivaţi metilaţi (la C6) – metilprednisolon.

2. Modul de utilizare:· Oral: metilprednisolon, fluprednisolon, prednison, triamcinolon.· Injectabil: hidrocortizon hemisuccinat, hidrocortizon fosfat sodic, betametazon fosfat

sodic, dexametazon acetat, prednisolon succinat sodic, metilprednisolon succinat sodic, triamcinolon hexacetonid.

· Oral, injectabil şi local: hidrocortizon acetat, dexametazon fosfat sodic, metilprednisolon acetat, prednisolon acetat, prednisolon acetat, prednisolon fosfat sodic, triamcinolon acetonid.

· Oral şi local: dexametazon, prednisolon.· Local: beclometazon dipropionat (pulmonar), betametazon dipropionat, betametazon

valerat, betametazon benzoat, desonid, desoximetazon, flumetazon pivalat, fluocinolon acetonid, fluocinoid, fluorometolon, fluradrenolid, halcinonid, medrison.

3. Durata acţiunii : · glucocorticoizi cu potenţă mică şi durată de acţiune scurtă - cortizon şi hidrocortizon;· glucocorticoizi cu potenţă intermediară şi durată de acţiune intermediară-prednison şi

prednisolon;· glucocorticoizi cu potenţă mare şi durată de acţiune lungă - dexametazonă şi betametazonă;

Glucocorticoizi cu durată de acţiune intermediară sunt mai potriviţi pentru tratamentul de durată decât cei cu durată lungă de acţiune. Deoarece aceştia din urmă prezintă un risc mai mare în producerea insuficienţei corticosuprarenale. 2.1 .2 Mineralocorticoizi

8

 Principalul mineralocorticoid, aldosteronul, are două importante activităţi: este un reglator principal al volumului lichidului extracelular şi este unul dintre factorii principali ce intervin în metabolismul potasiului. Aceste efecte sunt determinate de legarea aldosteronului de receptorul pentru glucocorticoizi tip I (mineralocorticoid) în ţesuturile ţintǎ.

Reglarea volumului lichidului corporal se realizează printr-un efect direct asupra duetelor colectoare, unde aldosteronul determina scăderea excreţiei sodiului şi creşterea excreţiei potasiului. Reabsorbția ionilor de sodiu determina o scădere a potenţialului transmembranar,crescând astfel fluxul ionilor pozitivi, cum ar fi potasiul, din celule înspre lume.

Ionii de sodiu reabsorbiţi sunt transportaţi în afara celulelor epiteliului tubular în lichidul interstiţial renal, iar apoi în circulaţia capilară renalǎ. Apa urmează pasiv transferul sodiului.Deoarece concentraţia ionului de hidrogen este mai mare în lume decât în celule, el este secretat activ.

Mineralocorticoizii acţionează şi la nivelul epiteliului duetelor glandelor salire,glandelor sebacee şi tractului gastrointestinal, determinând reabsorbția sodiului în schimbul ionilor de potasiu.Când se administrează aldosteron unui individ normal, o perioadă iniţială de retenţie de sodiu este urmată de natriurezǎ, balanța sodiului resilindu-se după 3-5 zile.

Astfel, edemul nu se produce. Acest fenomen este cunoscut ca fenomen de scăpare, semnificând o "scăpare\" atubilor renali de sub acţiunea de retenţie a sodiului indusă de aldosteron.Factorii hemodinamici renali pot juca un rol în acest fenomen de scăpare, iar nivelul peptidului natriureticatrial creşte. Este important faptul că nu se evidenţiază o scăpare de sub efectul de eliminare a potasiului indus de mineralcorticoizi.

2.2. Efectele corticosteroizilor

Corticosteroizii nu creează funcţii sau activităţi noi ci influenţează pozitiv sau negativ procesele existente (normale sau patologice).Corticosteroizii au două tipuri de efecte: proprii, directe (ex. creşterea glicogenului hepatic); permisive, de a face posibile acţiunile altor substanţe (ex. metabolismul acizilor graşi).

Metabolismul glucidic - glucocorticoizii produc: hiperglicemie şi glicozurie; scad toleranţa la glucoză şi o cresc la insulină; modifică curba hiperglicemiei provocate; favorizează gluconeogeneza prin mobilizarea proteinelor şi aminoacizilor din muşchi şi inducerea sintezei enzimelor implicate în gluconeogeneză şi diminuând anabolismul proteic; scad utilizarea glucozei; favorizează depozitarea glicogenului. Hiperglicemia produsă este puţin influenţată de insulină. Metabolismul protidic .- corticosteroizii au acţiune antianabolică şi favorizează catabolismul proteic, cu transformarea proteinelor în glicogen, determinând un bilanţ azotat negative. Cresc excreţia de azot, sulf, fosfor, mobilizează acidul uric din ţesuturi, cresc excreţia urinară a acidului uric şi diminuă uricemia, cresc eliminarea ureei şi creatininei.Efectul antianabolic şi catabolic proteic este mai accentuat în timus, ganglioni limfatici, ţesut muscular. În ficat poate fi crescută sinteza proteinelor pe seama aminoacizilor mobilizaţi din ţesuturile periferice. Metabolismul lipidic - este influenţat indirect de corticosteroizi (acţiune permisivă). Substanţele fac posibilă acţiunea lipolitică a adrenalinei (de mobilizare a grăsimilor din depozitele subcutanate), cu creşterea acizilor graşi liberi în sângele periferic. Această acţiune a adrenalinei este absentă sau slabă la animale suprarenalectomizate. Corticosteroizii produc hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie şi favorizează depunerea de lipide în zone de elecţie (faţă, ceafă, spate). Acţiunea este consecinţa şi a stimulării apetitului şi deprimării tiroidei prin diminuarea secreţiei de tireostimulină hipofizară. Metabolismul hidroelectrolitic - în insuficienţa suprarenală se înregistrează eliminarea crescută urinară a sodiului cu hiponatremie, diminuarea excreţiei potasiului cu

9

hipercalemie, scăderea lichidelor extracelulare şi hidratare celulară, cu stare hipodinamică a aparatului circulator. În hipercorticism apar fenomene opuse (retenţia sodiului cu normo - sau hiponatremie, hipocalemie, creşterea lichidelor extracelulare). Sistem nervos central - corticosteroizii influenţează funcţiile psihice, electro-encefalograma, zonele senzitive şi motorii ale sistemului nervos central (SNC). În insuficienţa renală apare apatie, deprimare. Corticosteroizii pot stimula sistemul nervos central (SNC) producând euforie, activitate motorie crescută, ameliorarea bunei dispoziţii, dar şi efecte adverse, dependente mai puţin de doză utilizată şi mai mult de reactivitatea bolnavilor (antecedente psihiatrice). În hipercorticism apar frecvent nevroze şi psihoze. Printre altele aceste efecte sunt consecinţa scăderii acidului aminobutiric (GABA) cerebral, cu creşterea excitabilităţii creierului. Muşchii - în insuficienţa suprarenală muşchii striaţi au diminuată forţa de contracţie, capacitatea de lucru, rezistenţa la oboseală,fenomenele au cauze complexe, tulburări în metabolismul hidrocarbonatelor, electroliţilor şi în sistemul circulator. Hidrocortizonul înlătură toate fenomenele menţionate. În hipercorticism apare diminuarea capacităţii de lucru a muşchilor, ca urmare a efectelor antianabolice şi catabolice proteice. Aparatul digestiv - Glucocorticoizii stimulează secreţia gastrică (de acid clorhidric şi pepsină) şi cresc apetitul. Aparat cardiovascular. Insuficienţa suprarenală este însoţită de tulburări datorate deficitului electroliţilor şi apei, cu diminuarea volemiei, creşterea vâscozităţii sângelui.Întrucât acţiunea corticosteroizilor asupra diferitelor componente ale aparatului cardiovascular nu se mai manifestă în insuficienţa suprarenală, apar creşterea permeabilităţii capilare, răspuns motor inadecvat din partea arteriolelor la stimulii fiziologici şi afectarea miocardului, cu tahicardie, scăderea debitului – bătaie, a randamentului cardiac şi a tensiunii arteriale. Electrocardiografic se înregistrează prelungirea intervalului P – R, lărgirea complexului QRS, aplatizarea sau inversarea undei T, fenomene normalizate de hidrocortizon. Corticosteroizii potenţează efectul presor al adrenalinei şi noradrenalinei şi au acţiune protectoare faţă de efecte dăunătoare ale dozelor mari sau repetate de catecolamine asupra vaselor mici. Sânge - glucocorticoizii produc diminuarea limfocitelor sanguine şi a masei ţesutului limfatic din splină, timus, ganglioni limfatici. Acţiunea este potenţată cu efectul glicogenogenetic. În insuficienţa suprarenală se observă creşterea masei ţesutului limfoid, cu limfocitoză. La om, după 2 ore de la o singură injectare cu hormonul adrenocorticotrop (ACTH) (apare stimulează secreţia de corticosteroizi) se produce limfopenie, numărul limfocitelor revenind treptat la valorile iniţiale în 6 – 10 ore, concomitent cu normalizarea structurii limfoide (diferenţierea limfocitelor din celulele reticulare şi apariţia mitozelor). Intensitatea limfopeniei produsă în condiţiile menţionate reprezintă o indicaţie asupra activităţii secretoare a corticosuprarenalei.

Administrarea repetată de hormon adrenocorticotrop (ACTH) face că în ţesutul limfatic să apară nuclei picnotici şi dezintegraţi, celule cu pierderea de citoplasmă şi limfocitopenie inconstantă. Administrarea glucocorticoizilor sau a hormonului adrenocorticotrop (ACTH-ului) produce eozinopenie, probabil prin liza celulelor respective. În administrarea repetată, numărul eozinofilelor poate reveni treptat la normal.

Corticosteroizii produc leucocitoză polimorfonucleară, stimularea eritropoiezei cu poliglobulie şi creşterea cantităţii de hemoglobină. Substanţele pot creşte numărul trombocitelor. La anemici hormonul adrenocorticotrop (ACTH) poate produce reticulocitoză şi creşterea numărului hematiilor.

Interrelaţii hormonale - Glucocorticoizii pot determina, la bărbaţi stimularea activităţii androgene, iar la femei semne de virilizare şi tulburări menstruale, până la amenoree. Substanţele inhibă funcţia tiroidei. Au acţiune frȃnǎtoare asupra elaborării corticotrofinei (feed back negativ), urmată de diminuarea excreţiei urinare a 17 – cetosteroizilor şi de scăderea volumului suprarenalelor, până la atrofie. Fenomenul este

10

reversibil după oprirea administrării corticosteroizilor, glandele revenind treptat la volumul şi capacitatea funcţională normală. Inhibiţia suprarenalelor poate fi mult micşorată sau chiar evitată dacă în cursul tratamentului cu corticosteroizi şi la sfârşitul acestuia se administrează hormon adrenocorticotrop (ACTH) sau dacă se procedează la scăderea gradată a dozelor de corticosteroizi şi injectarea de hormon adrenocorticotrop (ACTH). Ţesutul conjunctiv - glucocorticoizii diminuă sau suprimă reactivitatea ţesutului conjunctiv, indiferent de cauza care îl stimulează (mecanică, chimică, bacteriană, hipersensibilitate la medicamente), crescând gradul de polimerizare a acidului hialuronic.

2.3 Mecanismul de acţiune

Corticoizii au acţiune intensă, atât în fazele iniţiale cât şi în cele tardive ale procesului antiinflamator, inhibând reacţiile exudative, infiltrative şi proliferative. Ea este evidenţiată prin scăderea permeabilităţii şi creşterea rezistenţei capilare, diminuarea edemului, stabilizarea lizozomilor, normalizarea vitezei de sedimentare a eritrocitelor şi a concentraţiei mucopolizaharidelor serice, dispariţia proteinei C reactive şi a infiltraţiei celulare a colagenului, diminuarea febrei, reducerea fenomenelor inflamatorii locale (durere, congestie, tumefacţie), scăderea fibrinogenezei, fagocitozei şi a migrării leucocitelor în focarul inflamator, diminuarea formării aderenţelor la nivelul pleurei şi peritoneului.

Mecanismul acţiunii antiinflamatoare a corticosteroizilor constă în inducerea în celule (îndeosebi în macrofage) a proteinei inhibitoare a fosfolipazei A2 , numită lipocortină (macrocortină, lipomodulină). Prin aceasta previne formarea prostaglandinelor, leucotrienelor, tromboxanului. Lipocortina însăşi are proprietăţi antiinflamatoare. Concentraţia ei este proporţională cu aceea a corticosteroizilor în serul sanguin. Lipocortina este considerată „al doilea mesager” al glucocorticoizilor. Mulţi bolnavi cu boli cronice inflamatorii au autoanticorpi faţă de lipocortină.

Acţiunea antiinflamatoare a corticoizilor apare de obicei la doze superioare celor secretate fiziologic. Această acţiune este paleativă, procesul inflamator putând fi reluat după întreruperea administrării, dacă nu au dispărut cauzele lui. Corticosteroizii au efecte intense în infecţii grave, în asociere cu antibiotice, suplinind potenţialul funcţional al suprarenalelor, care este scăzut în agresiuni.

2.4.Baze farmacotoxicologice

Efectele adverse ale corticosteroizilor pot fi datorite: Administrării repetate de doze mari, suprafiziologice, înregistrându-se exagerarea

acţiunilor fiziologice şi biochimice (fenomene de hipercorticism); Întreruperii bruşte a administrării după doze repetate, cu apariţia de fenomene de

insuficienţă suprarenală acută (datorită acţiunii inhibitoare asupra axului hipofizo – suprarenal).

Se apreciează că circa 10% din cei trataţi cu corticosteroizi fac efecte adverse, de intensitate diferită, de la uşoare la foarte grave sau letale. Incidenţa şi gravitatea efectelor adverse cresc cu dozele administrate şi cu durata tratamentului. Hipotiroidienii şi ciroticii fac mai frecvent efecte adverse la corticosteroizi.

Datorită efectelor asupra metabolismului glucidic corticosteroizii pot evidenţia un diabet latent sau pot agrava un diabet evident. Când apare glicozuria, aceasta poate fi menţinută la valori acceptabile cu dietă, insulină, sulfamide, hipoglicemiante.

Ca urmare a influenţării metabolismului proteic aceste substanţe inhibă formarea anticorpilor iar după administrare prelungită produc scădere ponderală, întârzierea creşterii copiilor, osteoporoză, fragilitate capilară, subţierea pielii (cu apariţia de vergeturi), cu scăderea masei musculare (bilaterală, simetrică, nedureroasă, predominând la centura pelviană şi cvadriceps, cu

11

neputinţa de a urca scări şi chiar la mers, regresează în 2-8 luni după întreruperea administrării), întârzierea vindecării plăgilor.

Substanţele pot produce obezitate de grade diferite. La bolnavi cu insuficienţă cardiacă substanţele produc retenţie progresivă hidroelectrolitică, accentuând fenomenele de insuficienţă. Retenţia hidrosalină poate produce diminuarea diurezei, edeme, hipertensiune arterială, creşterea ponderală. Cortizonul şi hidrocortizonul pot produce insomnie, iritabilitate, anxietate sau deprimare, logoree, modificări de personalitate, până la psihoze de tip maniacal, convulsii, îndeosebi la copii şi la persoane predispuse, cu instabilitate emoţională sau mentală, cu reacţii psihotice, nevroze. La epileptici favorizează apariţia crizelor. La copii îndeosebi poate apărea hipertensiune intracraniană benignă, cu cefalee, tulburări oculare.

Tulburările sistemului nervos central (S.N.C.) datorite corticosteroizilor, inclusiv cele electroencefalografice, dispar după întreruperea administrării. Doze mari de corticosteroizi şi administrarea prelungită pot favoriza evoluţia unei infecţii latente sau diseminarea unei infecţii localizate, până la septicemie, fenomene care nu se însoţesc de febră, de leucocitoză şi pot evolua cu o stare generală bună. De aceea, uneori corticosteroizii se asociază cu antibiotice. Dacă în cursul tratamentului cu corticosteroizi, starea unui bolnav se înrăutăţeşte, se va face şi presupunerea apariţiei unei infecţii. Prin creşterea secreţiei gastrice, scăderea secreţiei de mucus şi a rezistenţei mucoasei pot produce arsuri şi dureri epigastrice, pot redeschide ulcere gastroduodenale cicatrizate şi pot produce ulcere noi, mai frecvent gastrice decât duodenale şi chiar perforaţii gastrice. Datorită creşterii pragului durerii şi scăderii răspunsului inflamator, simptomele perforaţiei pot fi mascate.

Corticosteroizii pot accentua o constipaţie atonă. Doze mari pot produce pancreatită acută (mai ales prednison).La cirotici poate aparea hemoragie prin ruperea varicelor esofagiene.

Substanţele pot produce hipercoagulabilitate sanguină cu scurtarea timpului de coagulare şi cu posibilitatea apariţiei complicaţiilor tromboembolice, îndeosebi la bolnavi cu risc crescut de tromboză şi cu hipercolesterolemie. În aceste cazuri se va face profilaxia cu anticoagulante.În tratament local, în sacul conjunctival, poate produce glaucom cu unghi deschis, presiunea intraoculară revenind la normal după 1 – 2 săptămâni.

Prelungirea hipertensiunii intraoculare poate produce deprimarea papilei, anomalii de câmp vizual, pierderea vederii. Colirele cu cortizoni pot produce efecte foarte bune în blefarită dar după 2–3 ani produc scăderea vederii, cataractă, uneori bilaterală. Tratamentul cu corticosteroizi în timpul unui herpes cornean poate transforma o leziune epitelială simplă într-un ulcer întins afectând toate straturile corneei şi pierderea vederii. Utilizarea topică a corticosteroizilor poate agrava o infecţie bacteriană sau micotică. O eroziune a corneei se poate infecta. După infecţii intraarticulare repetate poate apărea instabilitatea genunchiului. În artrita reumatoidă localizată la genunchi se obţine ameliorarea clinică dar pot fi accentuate leziunile articulare (decalcifiere, eroziuni).Este necesar controlul radiologic.

Aplicaţi local pe piele corticosteroizii produc ischemie prin vasoconstricţia reţelei capilare superficiale, atrofia cutanată cu scăderea diametrului fibrelor de colagen şi subţierea epidermului la 2-3 straturi celulare.

Dacă se întrerupe brusc administrarea corticoizilor după un tratament prelungit, apar simptome de insuficienţă suprarenală acută, relativă sau absolută. Fenomenul se produce după toate preparatele (naturale şi sintetice), administrate pe orice cale (oral, injectabil, topic, aerosoli).Întreruperea administrării corticoizilor declanşează un gen de sindrom de abstinenţă manifestat prin reactivarea bolii tratate,corticodependenţa este un fenomen diferit de farmacodependenţa la stupefiante şi psihotrope.

2.5.FARMACOEPIDEMIOLOGIE

12

Atitudine profilactică,pentru a depista la timp şi a putea lua măsurile cuvenite, în timpul tratamentului cu corticosteroizi se va avea în vedere, printre altele, cele ce urmează. Se vă urmării glicemia şi glicozuria, mai ales la bolnavii cu diabetici în familie. Se va face controlul radiologic al coloanei vertebrale la cei trataţi mai multe luni cu corticosteroizi, pentru depistarea osteoporozei; se va da atenţie deosebită, din acest punct de vedere, femeilor după menopauză.

În cazul intervenţiilor la bolnavi trataţi cu corticosteroizi, cu cel puţin o săptămână înainte de operaţie şi până la închiderea plăgii, se măreşte aportul de proteine şi se administrează anabolizante. Se procedează la închiderea riguros aseptică a plăgii şi se prelungeşte timpul de menţinere a suturilor. Se vor urmării temperatura, tensiunea arterială, greutatea corporală şi diureza.La bolnavii cu predispoziţie pentru tromboze, corticosteroizii se vor asocia cu anticoagulante. Tratarea fenomenelor adverse produse de corticosteroizi. Efectele asupra metabolismului protidic şi lipidic necesită uneori administrarea de anabolizante şi anorexigene. Retenţia de sodiu şi apă poate necesita uneori asocierea cu un diuretic.În acest caz dacă se recurge la tiazide, se va acorda atenţie în plus acţiunii lor hiperglicemiante şi celei de creştere a excreţiei potasiului, care se adaugă aceloraşi efecte ale corticosteroizilor. Fenomenele de stimulare centrală produse de corticosteroizi necesită uneori tratament cu sedative, tranchilizante sau neuroleptice. Crizele convulsive se vor trata cu antiepileptice. Apariţia unor tulburări psihice la bolnavi cu lupus eritematos se poate datora fenomenelor de vascularită, ceea ce indică necesitatea creşterii dozelor de corticosteroizi.

2.6.FARMACOGRAFIE

În majoritatea tratamentelor orale cu corticosteroizi se va folosi prednison care este bine tolerat şi mai ieftin. Se va recurge la alte preparate în următoarele situaţii:

· la hepatici, care nu pot converti prednisonul în prednisolon, forma activă farmacodinamic, se va folosi direct prednisolon;

· la hipertensivi şi edematoşi se vor prefera corticosteroizii fluoruraţi sau metilprednisolonul, care au efecte foarte reduse mineralocorticoide.

În tratamentul iniţial cu doze de atac, acestea vor fi menţinute până la diminuarea simptomelor, apoi se vor reduce dozele zilnice treptat, la fiecare interval de 2-7 zile.

Terapia intermitentă (administrarea alternativă). Se ştie că administrarea zilnică, în mai multe prize, a unor doze suprafiziologice de corticosteroizi, timp îndelungat, produce efecte adverse la un mare număr de bolnavi. Pe de altă parte efectele terapeutice ale corticosteroizilor au o durată mai mare decât acţiunile metabolice care stau la baza majorităţii reacţiilor adverse ce apar în cursul tratamentelor prelungite.Aceste fapte au condus la ideea că s-ar putea scădea incidenţa şi gravitatea efectelor adverse, dacă s-ar administra corticosteroizii într-o singură priză, zilnic sau la două zile. În acest fel s-ar reduce atât efectele inhibitoare asupra axului hipofizo-suprarenal cât şi fenomenele de hipercorticism. În general această schemă de administrare trebuie considerată ca având eficacitate mai redusă decât tratamentul cu mai multe doze zilnice. De aceea ne se va folosi în leucemie, anemie hemolitică, alte boli maligne şi hematologice. Schema se poate încerca în astm bronşic şi poliartrită reumatoidă, la unii bolnavi nefiind însă total satisfăcătoare, iar în anumite cazuri reparând fenomenele patologice înainte de administrarea dozei următoare, de la 48 de ore. Schema este adesea utilă în boli de colagen, sindrom nefrotic, hepatită cronică activă.

Pentru instituirea terapiei intermitente se poate proceda în mai multe feluri. Una din scheme (Harter) este următoarea (dozele sunt indicate în prednison, dar se pot folosi şi alte substanţe calculând dozele echivalente:

· se începe cu prednison 10 mg de 4 ori pe zi, timp de 4-10 zile; · se trece la 5-7,5 mg de 4 ori pe zi, alte 4-10 zile;

13

· apoi se administrează 20-40 mg, într-o singură priză, dimineaţa, la micul dejun, o dată la două zile;

· aceste cantităţi se reduc cu 5-10 mg la fiecare lună, sau mai repede, dacă este posibil, stabilindu-se doza de întreţinere minimă activă;

· pentru oprirea tratamentului, doza de întreţinere se va reduce cu 10% la fiecare a 3-a doză.

CAPITOLUL III

14

INDICAŢII TERAPEUTICE ALE SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE CORTICOSTEROIDE

Administrarea haotică, în doze excesive, timp îndelungat, a preparatelor cortizonice a dus ulterior la recunoaşterea toxicităţii şi reacţiilor adverse importante ale acestor preparate. În ultimii ani, pornind de la cunoaşterea beneficiilor corticoterapiei, dar neignorind reacţiile adverse ale acesteia, hormonii glucocorticoizi urca din nou în ierarhia medicamentelor utilizate în practică reumatologicǎ.

Utilizarea terapeutică a preparatelor corticosteroide este motivată de efectele antiinflamator, antialergic şi imunodepresiv pe care acestea îl posedă. Hormonii glucocorticoizi sunt activi în toate etapele inflamaţiei: exudativa, necrotica, proliferativa. La nivelul ţesutului inflamat inhiba procesul de fagocitoza, stabilizează capilarele şi le scade permeabilitatea, diminuând astfel edemul local.

În etapele tardive ale inflamaţiei, prin scăderea numărului de fibroblasti şi a proliferării ţesutului conjunctiv, interferǎ fenomenele de regenerare. Hormonii glucocorticoizi interferǎ mecanismele imune, în special cele mediate celular.

Acţiunile celulare şi metabolice care intervin în efectul antiinflamator şi imunodepresiv al glucocorticoizilor pot fi sintetizate astfel:

· împiedicarea unor procese umorale declanşate de agentul inflamator (activarea sistemului complement, formarea de kinine, activarea sistemului fibrinolitic, inhibarea macrofagelor);

· împiedicarea unor reacţii imediate (activarea sistemului complement, eliberarea de enzime lizozomale, producerea de radicali liberi şi metaboliţi ai acidului arahidonic-PG, LT);

· împiedicarea unor reacţii tardive (producerea de colagenoza şi elastaza; producerea şi eliberarea de citokine);

· inhibarea granulocitelor bazofile (împiedicarea eliberării de histamina,);

· inhibarea limfocitelor (împiedicarea producerii şi eliberării de citokine);

· inhibarea celulelor endoteliale (împiedicarea eliberării de molecule de adeziune, inhibarea producerii şi eliberării de citokine, inhibarea activării sistemului complement;

· inhibarea fibroblastilor (împiedicarea producerii de metaboliţi ai acidului arahidonic;

· împiedicarea sintezei factorului de creştere şi proliferare fibrolastica)

3.1. Utilizarea hormonilor glucocorticoizi în afecţiunile reumatismale

Având în vedere că numitorul comun în toate reumatismele inflamatorii şi bolile ţesutului vasculo-conjunctiv este procesul inflamator, este evident că toate aceste suferinţe vor beneficia de tratamentul cu hormoni glucocorticoizi, substanţe potente antiinflamatoare şi imunosupresive.

1. Administrarea pe cale orală

Administrarea zilnică:

Prednisonul, cel mai utilizat preparat, se administrează preferabil într-o singură priză, dimineaţa, urmărindu-se astfel suprapunerea peste curba fiziologică de secreţie a corticosuprarenalei şi protejând astfel axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian. Când dozele necesare pentru controlul unei boli sunt foarte mari, administrarea va fi efectuată în 2-3 prize, cu scăderea ulterioară în momentul remisiunii simptomelor din doză de seară şi ulterior din cea de prânz.

15

Dozele mari de prednison (60-100 mg/zi) induc frecvent reacţii adverse imediate ce trebuie combătute. Dozele medii (30-40 mg/zi) se utilizează în formele medii de boală. Scăderea dozelor de prednison după obţinerea rezultatului dorit se va face mai rapid la doze mari şi din ce în ce mai lent pe măsură atingerii dozelor de 20 mg respectiv 10 mg.

Administrarea în "zi alterna"

Acesta formă de administrare protejează funcţionalitatea axului hipofizo-hipotalamo-suprarenalian şi pare să scadă unele efecte adverse ale corticoterapiei utilizate pe termen lung (nu şi diminuarea masei osoase). Metoda constă în administrarea dozei pe două zile într-o singură priză matinală într-o zi, ziua următoare fiind "liberă". Uneori bolnavii nu răspund la o astfel de terapie fiind necesară revenirea la administrarea zilnică a preparatului cortizonic.

2. Administrarea parenterală

Pe cale intramusculară:

Corticosteroizii administraţi intramuscular evita creşterea dozelor orale zilnice la bolnavii ce prezintă o exacerbare a fenomenelor inflamatorii în cadrul bolii. La locul administrării preparatului cortizonic are loc o absorbţie sistemica de lungă durată (săptămâni), concentraţiile serice fiind însă reduse.

Pe cale intravenoasă:

Se folosesc injecţii intravenoase sau perfuzii cu preparate cortizonice (metilprednison). Metoda poartă numele de puls-terapie, în ultimul timp utilizându-se şi aşa numita "mini puls terapie". Dozele utilizate în puls-terapie sunt de 1g pe zi, timp de 3 zile consecutiv în perfuzie de ser glucozat pe o durată de 1-2 ore. Efectul favorabil se menţine 4-12 săptămâni şi are avantajul reacţiilor adverse minime pe os.

3. Administrarea locală

Se referă la introducerea intra sau periarticular a unor preparate cortizonice cu remanențǎ articulara (depinde de solubilitatea produsului). Există o serie de reguli de care trebuie să se ţină seama în acest mod de administrare pentru că beneficiul să fie superior riscurilor. Datorită absorbţiei în circulaţia sistemică, se apreciază ca şi în cazul administrării intraarticulare poate fi afectată densitatea minerală osoasă (administrări repetate, doze mari).

3.2. Afecţiuni reumatismale în care se utilizează hormonii glucocorticoizi

Poliartrita reumatoida

În ultimii ani a avut loc o revenire a tratamentului cu hormoni glucocorticoizi în poliartrita reumatoida. Justificare atitudinii este susţinută de lucrările lui Kirman şi Saag care demonstrează eficacitatea corticoterapiei prelungite cu doze mici în poliartrita reumatoida care controlează atât manifestările clinice şi biologice, dar şi progresiunea distructiilor evidenţiate radiologic (pe radiografii repetate de mâini).

Principalele categorii de bolnavi cu poliartrita reumatoida care au indicaţie de cortizonice pe cale generală sunt:

· Bolnavi cu forme severe de boală, cu vasculita, afectare viscerală şi reacţii adverse la administrarea medicaţiei de fond. Dozele de glucocorticoizi trebuie să fie suficiente, pentru a controla rapid aceste manifestări (0,5-1 mg/kg corp), urmând că ulterior să fie scăzute progresiv.

· Bolnavi cu poliartrita reumatoida în apropierea debutului, care răspund insuficient la tratamentul de fond şi antiinflamatoare nesteroidiene. În aceste situaţii se administrează o doză zilnică de 10-20 mg prednison şi când este posibil se începe scăderea lentă.

16

· Bolnavi cu poliartritǎ reumatoidǎ recent diagnosticată, intens activă (nr. mare de articulaţii tumefiate, impotenta funcţională importanta) la care se începe tratamentul remitiv, iar în aşteptarea instalării acestui efect se are în vedere scăderea suferinţei bolnavului prin administrarea de hormoni glucocorticoizi. Aceştia vor controla mult mai activ şi mai repede fenomenele inflamatorii comparativ cu inflamatoarele nesteroidiene.

· Bolnavi cu poliartritǎ reumatoidǎ care răspund parţial la tratamentul de fond şi necesită corticoterapie locală frecventǎ cu creşterea riscului de reacţii adverse locale. La aceştia se preferă administrarea de hormoni glucocorticoizi per os 7,5-10 mg/zi.

· Bolnavi vârstnici cu poliartritǎ reumatoidǎ ce necesită doze mari de AINS (efecte adverse redutabile, mai ales pe termen lung).

· Bolnavi cu reacţii adverse digestive după tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene.. În aceste cazuri se preferă administrarea de corticotrofinǎ (ACTH) sau prednison per os alături de tratamentul antiulceros activ.

Pentru a putea înţelege raţiunea administrării unor anumite tipuri de medicamente în osteoporoza indusă de hormonii glucocorticoizi, trebuie să reamintim modalităţile prin care aceştia participa la diminuarea masei osoase.

Având în vedere că în toate reumatismele inflamatorii şi bolile ţesutului vasculoconjunctiv numitorul comun este procesul inflamator, este evident că toate aceste suferinţe vor beneficia de tratamentul cu preparate cortizonice, substanţe potente antiinflamatoare şi imunosupresive

.O reacţie adversă redutabila a preparatelor corticosteroide este diminuarea masei osoase, urmată de creşterea fragilităţii osoase şi a susceptibilităţii de a suferi fracturi. Sediul predilect al fracturilor osteoporotice este coloana vertebrală.

O menţiune specială trebuie făcută în legătură cu preparatele cortizonice care "cruţa" osul şi anume deflazacortul. Acesta este un derivat oxazolinic al prednisonului cu putere antiinflamatoare echivalentă (multe studii arată că 5 mg prednison sau prednisolon echivalează cu 6 mg deflazacort, dar problema echivalenței necesită evaluări pe termen lung).

Administrarea de hormoni glucocorticoizi în reumatismele inflamatorii şi bolile ţesutului vasculoconjunctiv este benefică prin posibilitatea mobilizării rapide a bolnavului, deoarece se cunoaşte că imobilizarea prelungită determina resorbţie osoasă rapidă şi importantă.

Efectul negativ al hormonilor glucocorticoizi asupra scheletului poate fi diminuat dacă se ţine seama de o serie de indicaţii:

· utilizarea celor mai mici doze eficiente;

· întreruperea, în măsura posibilităţilor a tratamentului cortizonic;

· scăderea dozelor prin medicamente adiţionale (antiinflamatoare nesteroidiene, imunosupresive);

· metode alternative de tratament cortizonic;

· puls terapie cu metilprednisolon (previne creşterea dozei zilnice de prednison, efecte nule pe os, controlul eficient al bolii de bază);

· utilizarea hormonului adrenocorticotrop (ACTH). Este menţinută funcţionalitatea axului hipotalamo-hipofizar, cu secreţie consecutivă normală de hormoni condrogeni suprarenalieni, cu efect anabolic osos;

· utilizarea hormonilor glucocorticoizi în "zi alternǎ" (nu previne pierderea osoasă, dar pastreza nivelul androgenilor şi estrogenilor ca urmare a cruţării axului hipotalamo-hipofizar);

· utilizarea tratamentului cortizonic local atunci când este posibil;

· utilizarea corticoizilor care "cruţa" osul.

17

Lupusul eritematos sistemic

Chiar şi în formele de LEŞ ce par să aibă o evoluţie blândă, tendinţa este de a administra de la început hormoni glucocorticoizi. Acest fapt este justificat de posibilitatea de evoluţie ulterioară către forme severe, greu controlabile.În formele uşoare de LEŞ se administrează în atac 0,5 mg/kg corp, cu gândul scăderii ulterioare a dozei şi menţinerii schemei sub care nu se reia evoluţia bolii. 

Formele medii de LEŞ beneficiază de doze de 1mg/kg corp, asociat de obicei cu imunosupresive.Se are în vedere scăderea ulterioară a posologiei. Formele severe, cu nefropatie şi manifestări neurologice beneficiază de doze crescute de hormoni glucocorticoizi (1,5-2 mg/kg corp), alături de medicaţie imunosupresivă.

 În aceste situaţii, dozele de întreţinere necesare după cuparea puseului sunt mai mari şi sunt grevate de apariţia precoce a reacţiilor adverse osoase. Puls-terapia cu metilprednisolon şi ciclofosfamida are un dublu avantaj în aceste forme severe de LEŞ: eficienta crescută din punct de vedere al controlului manifestărilor clinice şi prevenirea pierderii osoase.

Sclerodermia

Glucocorticoizii pe cale generală se folosesc în doză de 0,5-1mg/kg corp/zi, în funcţie de severitatea bolii. Beneficiile sunt crescute când pacienţii prezintă afectare pulmonară, pericardita, miozita şi când manifestările articulare nu sunt controlate de antiinflamatoarele nesteroidiene. În etapele iniţiale, edematoase, ale manifestărilor cutanate există indicaţii pentru administrarea unor doze mici de prednison care ar întârzia procesele de fibroză.

Polimiozita. Dermatomiozita

În formele active de boală, hormonii glucocorticoizi reprezintă prima alternativă terapeutică. Dozele de atac sunt de 1-2 mg/kg corp, în prize divizate, timp de 6-8 săptămâni după care se trece la scăderea posologiei.

Utilizarea hormonilor glucocorticoizi pe o perioadă lungă de timp este grevata de riscul demineralizării osoase, motiv pentru care este necesară profilaxia osteoporozei odată cu decizia administrării prednisonului.

Vasculitele

Vasculitele, boli inflamatorii ale peretelui vascular, beneficiază de corticoterapie, alături de alte soluţii terapeutice. Ca o trăsătură comună a tratamentului cu glucocorticoizi în aceste afecţiuni remarcăm durata lungă de timp a tratamentului, motiv pentru care sunt necesare intervenţii terapeutice precoce pentru prevenirea demineralizării osoase.

a) Poliarterita nodoasă necesită doze mari, 1-1,5mg/kg corp/zi pe perioade lungi (ani). Uneori, pentru evitarea creşterii dozelor zilnice de prednison se poate aplica puls-terapie cu metilprednisolon sau se asociază ciclofosfamida. Aceleaşi soluţii terapeutice se impun în vasculita Churg-Strauss, arterita Takayasu, granulomatoza Wegener.

b) Arterita temporală Horton se tratează de elecţie cu prednison, 40-60 mg/zi, cu o scădere ulterioară dictată de evoluţia clinică şi biologică. Durata tratamentului este de ani. 

c) Polimialgia reumatică beneficiază de corticoterapie în exclusivitate, dar cu doze mai mici, 20 mg/zi, timp de ani de zile. 

d) Purpura Henoch-Schönlein: Hormonii glucocorticoizi se administrează în cazurile recidivante, cu pierderi viscerale, în special cele renale şi digestive. Doza este de 1 mg/kg corp.Spondilartropatiile seronegative beneficiază de corticoterapie sistemica în situaţii de excepţie: rezistenta la tratamentul cu antiinflamatoarelor nesteroidiene, cointeresarea oculară, necesitatea administrării repetate de produse cortizonice intraarticulare. Dozele sunt mici-medii, iar durata utilizării hormonilor glucocorticoizi nu este foarte mare (săptămâni). Cu toate acestea apreciem necesar tratament profilactic pentru osteoporoza deoarece spondilartritele seronegative, în speţă

18

spondilita anchilozantă, induc prin ele însele osteoporoza secundară. Preparatul cortizonic va accentua astfel această tendinţă. 

O menţiune specială trebuie făcută pentru reumatismul abarticular, boala artrozică şi lombosciatica. Aceste afecţiuni nu vor necesita niciodată hormoni glucocorticoizi pe cale sistemica în doze care să inducă osteoporoza secundară. Din păcate, în practică se întâlnesc astfel de situaţii şi de aceea subliniem utilitatea administrării locale a preparatelor de tip cortizonic, la intervale mari şi în cazuri de excepţie.

3.3 Medicamente glucocorticosteroide

CORTIZON

Este un glucocorticoid fiziologic, metabolit activ al hidrocortizonului şi al corticosteronului.Se utilizează ca atare şi sub formă de acetat.Farmacocinetica:

· Administrat oral, se absoarbe uşor;· Injectat intramuscular că suspensie (acetat), se absoarbe lent (concentraţie plasmatică după

2-4 ore);· La nivel hepatic este bioactivat în hidrocortizon în 30-60 minute (fiind un C11-cetoderivat,

nu este activ local).Farmacoterapie şi FarmacografieSe utilizează că medicaţie de substituţie în insuficienţa corticosuprarenala:

- În insuficienţa corticosuprarenala cronică, se administrează oral, 25-75 mg/zi (la copii, 0,25-1,5 mg/zi); în cazul în care calea orală este contraindicata, se injectează intramuscular sub formă de suspensie apoasă (acetat), 50 mg/zi; în situaţii de criză ale organismului se dublează doza zilnică;

- În insuficienţa corticosuprarenala acută, că doză de atac, 300-600 mg/zi intramuscular (la copii 10 mg/zi); în măsura posibilului, se reduc dozele şi se trece la administrarea orală.

HIDROCORTIZON (CORTISOL)

19

Este principalul glucocorticoid fiziologic; se utilizează ca atare şi sub formă de esteri.Farmacocinetica

· Administrat oral, se absoarbe uşor; Concentraţie plasmatică maximă se înregistrează după oră;

· Timp de înjumătăţire (T ½ ) plasmatic al formei libere este de aproximativ 90 minute; timp de injumǎtǎțire(T ½) tisular este de 8 12 ore (durata de acţiune scurtă);

· Metabolizare scăzută în mixedem şi crescută în tireotoxicoza; în hiperbilirubinemie, scade glucuronoconjugarea (prin competiţie);

· Estrogenii scad clerence-ul renal al hidrocortizonului.

Farmacodinamie· Acţiune antiinflamatoare de referinţă (1) pentru glucocorticoizi;· Retenţie hidrosalina marcată, de referinţă (1) pentru corticosteroizi;· Activ local.

Farmacoterapie şi FarmacografieExclusiv în insuficienţa corticosuprarenala cronică (boala Addison), oral, 20-60 mg/zi, în 2-

3 prize (doză mare dimineaţa); copii 0,25-0,5 mg/zi

Hidrocortizon acetat- antiinflamator, antialergic şi antipruriginos local;- se administrează prin injectare locală sau topic.

Se administrează sub formă de suspensie apoasă (obişnuit fiole a 25 mg/ml), pentru injectare locală:

- Intraarticular sau intraligamentar (0,5-2 ml);- Epidural sau intrarahidian (1-2 ml);- Intralezional (0,85-2 ml, în mai multe puncte);- Subconjuctival, retrobulbar (0,25-1 ml);- Transtimpanic (0,5-1 ml);- Intrasinusal (3 ml);- Submucos (0,5-1 ml);

Preparate dermatologice şi oftalmologice pentru administrarea topică, în concentraţii de 0,25-2,5 %: unguente, creme, supozitoare, emulsii, spume, loţiuni, clisme.

În preparate pentru administrare topica se mai utilizează: hidrocortizon butirat, hidrocortizon valerat sau hidrocortizon alcool (neesterificat).

Hidrocortizon succinat de sodiu (hidrocortizon hemisuccinat sodic)- Este hidrosulubil (la pH alcalin), se injectează intravenos lent sau în perfuzie

intravenoasă.- Este inactiv local;- Prin hidroliza metabolica devine activ prin hidrocortizonul eliberat.- Este rezervat cazurilor de urgenţă

20

Farmacoterapie şi Farmacografie· Stări de şoc, edem Quincke, edem laringian, edem pulmonar toxic, insuficientă respiratorie

acută, rău astmatic, comă, encefalite şi meningite acute, criza addisoniana;În stările de şoc şi în situaţiile de mai sus foarte grave, se administrează 10-20 mg/kg, o dată; în

rest 100-200 mg; la nevoie, dozele se repetă după 4-6 ore.Efectul apare după 2 ore, astfel că în situaţiile critice este necesară administrarea şi a altor

medicamente, care să acţioneze rapid; de exemplu în şocul anafilactic se administrează de urgenţă intravenos lent 0,5-1 mg adrenalina (la nevoie se repetă).Nu se recomandă asocierea hidrocortizonului hemisuccinat în soluţie cu alte medicamente, existând numeroase incompatibilităţi.

Obişnuit, nu apar probleme de reacţii adverse, deoarece se utilizează pe termen scurt; totuşi se recomandă urmărirea glicemiei şi glicozurei, a apariţiei unor stări infecţioase.

Contraindicaţiile sunt cele obişnuite pentru glucocorticoizi, dar tratamentul fiind de scurtă durată, ele au un caracter relativ.

Hidrocortizon fosfat de sodiu- Compus hidrosolubil, utilizat în urgenţe; se injectează intramuscular sau intravenos.

PREDNISON

Este un Δl- cortizon obţinut prin sinteză; ineficace local, se utilizează în special ca atare, rar ca acetat.Farmacocinetica

· Se absoarbe uşor, după administrare orală, concentrată plasmatica maximă la 1-2 ore de la administrare;

· Hepatic, se bioactiveaza în prednisolon;· Timp de injumǎtǎțire (T ½ )plasmatic este de 3,6 ore.

Farmacodinamie· Potenta antiinflamatoare este mai mare decât cea a hidrocortizonului;· Efect mineralocorticoid mai redus comparativ cu hidrocortizonul· Durata de acţiune medie (12-36 ore).

Farmacoterapie şi Farmacografie· Este mult folosit pentru efectele farmacologice specifice, în situaţii de criză, când este

necesară susţinerea organismului;· Se recomandă tratamentele scurte, cu doze de 30-80 mg/zi, oral, că doze de atac (copii, 1-3

mg/kg/zi), fracţionat; apoi dozele se reduc în funcţie de evoluţia clinică;· Tratamentul de întreţinere, 5-15 mg/zi;

Predison acetat- Utilizat mai rar, are caracteristicile generale ale prednisonului.

PRENISOLON

21

Estel-hidrocortizon cu proprietăţi şi utilizări asemănătoare prenisolonului; este activ local;Farmacocinetica:

· administrat oral sau injectat intamuscular, se absoarbe uşor;timp de înjumătăţire plasmatic (T ) aproximativ 2 ore; durata de acţiune medie (12-36 ore).Farmacodinamie:

· Potenta antiinflamatoare este mai mare decât cea a hidrocortizonului;· Efect mineralocorticoid mai redus comparativ cu hidrocortizonul· Durata de acţiune medie (12-36 ore).

Farmacoterapie şi Farmacografie :· se utilizează ca antinflamator oral;· în dermatologie şi oftalmologie, se utilizează diferite preparate administrate local, de

concentraţii 0,5%; Prednisolon acetat - rar, se utilizează pentru acţiuni seismice (oral)- se injectează local sub formă de suspensie (25mg/ml), 0,5-3 ml;- preparate dermatologice şi oftalmologice (0,25-0,5%).

Prednisolon succinat de sodiu şi prednisolon fosfat de sodiu sunt esteri hidrosolubili, rezervaţi cazurilor de urgenţă, se injectează intravenos

Prednisolonul fosfat de sodiu se administrează şi prin injectare locală sau aplicaţii locale.

METILPREDISON

Este derivatul 6- (α )- al predisolonului, cu proprietăţi apropiate acestuia.Farmacocinetica

· Se absoarbe repede administrat oral sau intramuscular;· Timp de injumǎtǎțire (T ½) plasmatic 3,5 ore.

Farmacodinamie· Efect redus asupra metabolismului proteic;· Potenta superioară prednisolonului;· Efect slab de tip mineralocorticoid

Farmacoterapie şi farmacografie· Se foloseşte ca antiinflamator oral;· Doza de atac, 20-60 mg/zi; doza de întreţinere 4-20 mg/zi; Metilprednisolon acetat- suspensie apoasă 40 mg/ml;

22

- Injectat intramuscular profund, în doză de 40-120 mg, la 7-10 zile; se absoarbe lent (preparat retard):

- Avantajos în situaţiile care necesită depăşirea situaţiilor de agravare a unor boli (de exemplu, în poliartrita reumatoida sau în astmul brosic);

- Se ţine cont de acţiunea sa de deprimare continuă (pe timpul duratei de acţiune) a axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, respectiv riscul insuficientei corticosuprarenale a corticodependentei;

- Injectat local, 4-80 mg (0,1-2 ml suspensie), intra- sau periarticular. Metilprednisolon succinat de sodiu - forma hidrosolubila a metilprednisolonului, rezervată

pentru situaţii de urgenţă:- În cazuri relativ grave, intravenos sau intramuscular, 40-80 mg o dată; la nevoie de

mai multe ori pe zi;- În cazuri foarte grave, intravenos, 250-2000 mg; la nevoie se repetă la 2-6 ore

(scăzând dozele); la copii 4-20 mg/kg.

TRIAMCINOLON

Este un derivat fluorurat şi hidroxilat al prednisolonului (9α-fluor, 16α-hidroxi), cu proprietăţi asemănătoare metilprednisolonului.Se caracterizează prin:

· Efect mineralocorticoid minim;· Frecvenţa mai mare de miopatie cortizonica (comparativ cu restul glucocorticoizilor);· Timp de injumǎtǎțire (T 1/2) plasmatic aproximativ 5 ore;

Indicaţiile generale ale glucocorticoizilor:- Tratament de atac, 8-32 mg/zi, oral;- Tratament de întreţinere, 2-8 mg/zi, oral.-

Triamcinolon acetonid - suspensie apoasă, injectabila, 40 mg/ml (preparat retard):- Intramuscular, 40-120 mg o dată, la 3-6 săptămâni;- Intraarticular, 20-40 mg o dată;- Intradermic şi subcutan, 120 mg o dată/săptămână (în dermatologie);- Local: creme, unguente, loţiuni, 0,025-0,5% (în dermatologie).-

Triamcinolon diacetat - are proprietăţi similare triamcinolonului:- Oral: tratament de atac, 8-32 mg/zi; tratament de întreţinere, 2-8 mg/zi;- Intramuscular (suspensie apoasă), 40 mg o dată la 1-4 săptămâni;- Intraarticular sau periarticular, intralezional, 30-40 mg o dată.-

Triamcinolon hexaacetonid administrat sistemic (prin injectare), are efect de mai lungă durată decât triamcinolonul acetonid:

- Intramuscular, 40 mg o dată;- Intraarticular, 2-20 mg o dată (efect de peste 2 luni);- Intralezional sơau subcutanat (în dermatologie).

PARAMETAZON

23

Este a 6 α-fluor-16α -metilprednisolon,Se caracterizează prin:

· Potenta mare şi efect de lungă durată;· Inhibiţie marcată a axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal (nu se recomanda pentru

tratamente prelungite);· Lipsa efectului mineralocorticod.

Se utilizează relativ puţin:· Oral: doză de atac, 6-12 mă/zi; doza de întreţinere, 2-6 mg/zi;· Intramuscular (suspensie apoasă, 40 mg o dată, la intervale mai mari de 2 săptămâni);· Intraarticular sau periarticular, 20-40 mg o dată.

DEXAMETAZON

Este a 9α-fluor-16α metilprednisolon - se caracterizează prin:- Potenta foarte mare (de exemplu, 0,75 mg este echivalent cu 5 mg prednison sau 20

mg hidrocortizon);- Nu determina retenţie hidrosalina; - Timp de injumǎtǎțire (T ½) plasmatic 3 ore; efect de lungă durată (36-54 ore),

inclusiv de deprimare a axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal;- Acţiune diabetogenă mai intensă comparativ cu restul glucocorticoizilor;- Poate produce aritmii prin hipopotasemie şi alcaloza.

Se administrează:- Oral, 1,5-16 mg/zi (în funcţie de cazul clinic), cu respectarea riguroasă a schemelor

de tratament;- Se utilizează în "testul de suspensie``.

Dexametazon acetat - suspensie apoasă, 5 mg/ml; se injectează local, 0,1-3 ml o dată. Dexametazon fosfat de sodiu - derivat hidrosolubil al dexametazonului, se administrează

intramuscular sau intravenos în situaţii de urgenţă, precum şi local:- Intravenos sau intramuscular, 0,5-9 mg/zi (în funcţie de severitatea cazului),

fracţionat la 6 ore; după obţinerea efectului dorit se trece la administrarea orală;- Intraarticular, intralezional, şi alte injectări locale;- Prin infiltraţii;

24

- Soluţii, unguente şi alte forme locale, de concentraţie 0,05-0,1 % (în oftalmologie şi dermatologie).

BETAMETAZON

Este un izomer al dexametazonului (16β metil), cu proprietăţi similare.Se utilizează:

· Ca atare (oral); · Betametazon dipropionat şi valerat (local);· Betametazon fosfat de sodiu (intravenos);· Asocieri de betametazon fosfat de sodiu cu betametazon acetat sau dipropionat; aceste

asocieri au avantajul unei acţiuni cu instalare rapidă (prin componenta hidrosolubilă) şi de durata lungă (3-5 săptămâni, prin suspensie); se injectează intramuscular sau intraarticular.

3.4 Medicamente minerolocorticosteroide

ALDOSTERONUL

· Este principalul mineralocorticoid, se formează în zona glomerulară a corticosuprarenlei şi are acţiuni importante asupra echilibrului hidroelectrolitic. Reglarea secreţiei se realizează în funcţie de volemie (variaţiile volumului circulant controlează sistemul renină-angiotensină-aldosteron), de bilanţul sodic şi de bilanţul potasic. Corticotrofina exercită un efect excitosecretor.

· Se poate folosi limitat în boala Addison când cortizonul sau hidrocortizonul (care au efecte atât de tip glucocorticoid cât şi mineralcorticoidnu sunt suficienţi pentru a limita pierderea de sodiu. Cazurile de hipoaldosteronism izolat sunt foarte rare.

DEZOXICORTICOSTERON

25

· Este un mineralocorticoid fiziologic, cu potenta mică, secretat în cantităţi mult mai mici decât aldosteronul.

· Ca medicament se reproduce prin sinteză şi se utilizează fie prin injectare intramusculară sub formă de soluţie uleioasă, fie sub formă de suspensie apoasă (acetat); obişnuit, sunt necesare doze mari comparativ cu secreţia fiziologică.

Farmacoterapie şi Farmacografie- În insuficienţa corticosuprarenala acută se administrează 5 mg la 12 ore, timp de 2-3

zile, apoi 5 mg/zi, timp de 2 zile (se asociază cu cortizon);- În insuficienţa corticosuprarenala cronică (mai puţin utilizat) se injectează 5 mg la 2-

3 zile;- În stări de deshidratare marcată (voma, diaree, postoperator, toxicoza sugarului) se

injectează 5-10 mg/zi; la copii 10 mg/m2/zi.

FLUDROCORTIZON

· Steroid de sinteză (9α-fluorohidrocortizon) cu slabe efecte glucocorticoide şi moderate mineralocorticoide.

Farmacoterapie şi Farmacografie- Insuficientă corticosuprarenala cronică, 0,1-0,3 mg/zi oral (în asociaţie cu cortizon

sau hidrocortizon);- Poate fi util în hTA esenţială sau în sindromul ortostatic.

Fludrocortizon acetat - suspensie apoasă, se utilizează că antiinflamator prin injectare intră sau periarticulara şi în oftalmologie, sub formă de soluţii sau unguente.

3.5 Corticotrofina (ACTH) si tetracosactidul

Corticotrofina sau ACTH-ul, este un hormon cu structură peptidică secretat de celule corticotrofe ale hipofizei anterioare.

Secreţia de corticotrofină prezintă un ritm circadian, fiind maximă în primele ore ale dimineţii şi minimă la începutul serii. Controlul activităţii secretorii a adenohipofizei este realizat prin hormonul eliberator al corticotrofinei (CRH), care este produs de hipotalamus şi secretat în sistemul port hipofizar. Corticotrofina stimulează secreţia de hidrocortizon, aldosteron şi steroizi androgeni, acţionând asupra unor receptori membranari specifici. Aceasta are consecinţe stimulatoare asupra steroidogenezei corticosuprarenale. Hormonii, formaţi în cantitate mare, sunt secretaţi (nu se pot depozita).

Utilizată terapeutic, efectele corticotrofinei se suprapun, în mare măsură, celor ale hidrocortizonului, prin intermediul căruia acţionează. Aceasta explică proprietăţile metabolice şi antiinflamatorii. Au fost descrise şi efecte în afara celor datorate stimulării corticosuprarenalei: pigmentarea pielii (apare la doze mari şi se datoreşte stimulării melanocitelor), lipoliza la nivelul ţesutului adipos (pentru dozele mari).

Corticotrofina, administrată oral, este inactivată de către sucurile digestive (ineficacitatea orală este un dezavantaj în condiţii clinice). Se absoarbe lent de la locul injecţiei intramusculare.

Hormonul este utilizat în scop diagnostic pentru testarea capacităţii secretorii a corticosuprarenalei în boala Addison şi în hipopituitarism. Răspunsul corticosuprarenal se măsoară prin dozarea corticosteroizilor în urină. Corticotrofina are indicaţiile terapeutice ale glucocorticoizilor, constituind o modalitate de corticoterapie endogenă. Eficacitatea şi intensitatea acţiunii sunt limitate de capacitatea secretorie a corticosuprarenalei. Corticotrofina este folosită pentru tratamentul insuficienţei corticosuprarenale, când aceasta este datorată hipopituitarismului.De asemenea, este indicată în diferite afecţiuni inflamatorii, dar beneficiul terapeutic nu este superior celui obţinut prin cortizoni.

26

Reacţiile adverse sunt asemănătoare celor produse de medicaţia cortizonică. Curele prelungite cu doze mari provoacă un sindrom Cushing iatrogen şi melanodermie. Retenţia hidrosalină este frecventă şi reprezintă un dezavantaj la bolnavii cu hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă şi la renali. Frecvenţa ulcerului este mai mică decât pentru cortizoni.

De asemenea, efectele nedorite legate de creşterea catabolismului proteic – osteoporoză, atrofia pielii – sunt mai puţin importante, probabil datorită stimulării simultane a secreţiei de steroizi androgeni, care au proprietăţi anabolizante. Riscul inhibării creşterii la copii este acelaşi ca şi pentru glucocorticoizi.

Tratamentul prelungit cu corticotrofină provoacă inhibarea sistemului hipotalmo-hipofizar, ca urmare a secreţiei excesive de hidrocortizon. Întreruperea bruscă a medicaţiei poate declanşa fenomene de sevraj, care se manifestă prin simptome de insuficienţă suprarenală. Aceasta se poate evita prin diminuarea treptată a dozelor şi creşterea intervalului între doze, în vederea opririi tratamentului. Reacţiile adverse alergice sunt posibile. Au fost semnalate cazuri rare de şoc anafilactic.

Tetracosactidul este o peptidă de sinteză, care cuprinde secvenţa primilor 24 aminoacizi din structura corticotrofinei naturale. Se foloseşte ca acetat, în injecţii intramusculare sau intravenoase, pentru diagnosticul insuficienţei corticosuprarenale. Riscul reacţiilor alergice este ceva mai mic decât pentru corticotrofina naturală.

Preparate de tetracosactid retard cuprind suspensii de tetracosactid acetat cu hidroxid de zinc. Se injectează intramuscular, fiind indicate în afecţiuni reumatice inflamatorii, accesul de gută, colagenoze, episoade acute ale sclerozei în plăci, sindrom dureros radicular, unele forme de epilepsie la copii.

CONCLUZII

27

Termenul general de corticosteroizi înglobează pe de-o parte steroizii endogeni sintetizaţi şi secretaţi de către corticosuprarenala şi pe de altă parte steroizii de sinteză.

Corticosteroizii sunt implicaţi în metabolismul glucidic, proteic, lipidic, a electroliţilor şi a aoei, în menţinerea funcţionalităţii normale a unor sisteme şi aparate. Corticosuprarenala adaptează capacitatea de rezistenţă a organismului la modificări ale mediului extern, la apariţia unor stimuli nocivi, agresiuni (emoţionale sau traumatice), fiind indispensabilă pentru supravieţuire în asemenea condiţii.

Corticoizii prin acţiunile lor metabolice, sunt esenţiali pentru menţinerea homeostazei în condiţii de criză a organismului, condiţii care necesită resurse suplimentare pentru menţinerea constantelor biologice.

Se consideră că aceşti hormoni au două proprietăţi principale: în condiţii normale, au acţiune, permisiva", permiţând sau facilitând acţiunile altor hormoni; în condiţii de agresiune, acţionează prin mobilizarea resurselor organismului.

Corticosuprarenala bosintetizeaza şi secretă două tipuri de hormoni cu structura seismică: glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.

Glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenali naturali şi analogi de sinteză ai acestora, cu acţiuni importante asupra metabolismului glucidic şi proteic şi cu proprietăţi antiinflamatorii marcate.Principalul glucocorticoid natural este hidrocortizonul sau cortizolul. Cortizonul este un metabolit al acestuia, care se produce în cantităţi mici în organism.

Secreţia de glucocorticoizi este controlată de sistemul hipotalamohipofizar prin intermediul corticotrofinei şi al hormonului de eliberare a corticotrofinei.

Glucocorticoizii sunt larg folosiţi pentru efectele antiinflamator şi antialergic. Dozele necesare sunt în general mai mari decât cele corespunzătoare secreţiei fiziologice. Beneficiul terapeutic are caracter simptomatic şi paliativ. Cortizonii nu vindecă, ci atenuează reacţiile la agentul cauzal, evitând sau întârziind leziunile biochimice şi prevenind complicaţiile fibrotice.

Efectul antiinflamator poate fi util în unele boli reumatice severe. În poliartrita reumatoidă cortizonii atenuează inflamaţia sinovială şi ameliorează funcţia articulaţiilor. Sunt indicaţi în cazurile grave, invalidante, rebele la alte tratamente. Alte indicaţii sunt reprezentate de cazurile grave de reumatism poliarticular acut care nu răspund la salicilaţi şi/sau care interesează inima, de lupusul eritematos diseminat acut, poliserozita lupică, nefrita lupică, lupusul nervos central, ca şi alte colagenoze – polimiozită, poliarterită nodoasă, arterită temporală, granulomatoză Wegener. Medicaţia cortizonică este utilă şi pentru combaterea artritei acute gutoase.

Glucocorticoizii sunt indicaţi în necroza hepatică subacută, în hepatita cronică activă severă, în formele grave de hepatită alcoolică, în unele cazuri de ciroză şi în formele grave de ileită şi colită ulceroasă. Mai pot fi utilizaţi în glomerulonefrita rapid progresivă şi în cazuri selecţionate de sindrom nefrotic.

Terapeutic, glucocorticoizii se pot folosi ca medicaţie de substituţie în insuficienţa corticosuprarenală şi că agenţi farmacologici în multiple afecţiuni în principal datorită proprietăţilor antiinflamatorii şi antialergice.

Mineralocorticoizii sunt hormoni suprarenali sau substituenţi de sinteză cu acţiuni asupra metabolismului hidromineral. Hormonii stimulează reabsorbţia activă a ionilor de sodiu din tubul contort distal şi tubul colector, ca şi secreţia tubulară concomitentă a ionilor de potasiu şi ionilor de hidrogen, în schimbul sodiului reabsorbit.

În afara efectelor renale, mineralocorticoizii (mai ales aldosteronul) produc vasoconstricţie şi favorizează remodelarea miocardului, contribuind probabil la tulburările funcţionale şi structurale ale vaselor inimii, care se dezvoltă în cursul hipertensiunii arteriale şi insuficienţei cardiace.

Aldosteronul este principalul mineralocorticoid; se formează în zona glomerulară a corticosuprarenlei şi are acţiuni importante asupra echilibrului hidroelectrolitic. Se poate folosi limitat în boală Addison când cortizonul sau hidrocortizonul (care au efecte atât de tip glucocorticoid cât şi mineralcorticoidnu sunt suficienţi pentru a limita pierderea de sodiu.

În concluzie, studiile comparative după 1 şi 2 ani, arată că utilizarea dozelor mici de prednison (7,5 mg/zi) întârzie progresiunea leziunilor cartilaginoase fiind lipsite de efecte adverse importante.

28

În perioadele de activitate clinică crescută se poate evita mărirea dozelor de prednison prin administrarea unor mini pulse terapii cu metilprednisolan.

BIBLIOGRAFIE1. Cristea Aurelia Nicoleta (sub redacţia) – Farmacie clinic ă, Ed. Medicală,

Bucureşti, Vol. I (2006) – Farmacia clinic ă în farmacia de comunitate;  

29

2.  Cristea Aurelia Nicoleta – Farmacologie general ă, Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia I-a, 1998/1999/ 2000/ 2001/ 2002/ 2003/ 2004 (tiraje prelungite) şi Ediţia a II-a, 2009;  

3.   Cristea Aurelia Nicoleta (sub redacţia) – Tratat de Farmacologie, Ed. Medicală, Bucureşti, 2005 sau 2006; 

4.   Dobrescu D. şi colaboratorii -  Memomed, Ed. Minesan, Bucureşti, 2006.

5. Dobrescu D. – Farmacoterapie practica, vol I, Ed. Medicala, Bucuresti, 1989.

6. Coculescu M. - Endocrinologie clinică, Note de curs, Ed. Medicale, Bucureşti, 1998.

7. Stroescu V. - Bazele farmacologice ale practicii medicale, ediţia a VIIa, Ed. Medicală, Bucureşti, 2001.

8.  *** - Agenda Medicală, Ed.Medicală, Bucureşti, 2006.

9. Simona Rednic, L. Damian, I.Felea, I. Filipescu, “Ghid de studio reumatologie –

Reumatologie clinicã”, UMF-Iasi.10. ***** “Curs de reumatologie”, UMF-Constanta.

30