Select ion of Response Criteria for Clinical Trials of C a n c e r T r e a t m e n t

Evaluation de la réponse tumorale en imagerie

Chairman

Pr Jean Michel Tubiana CHU Saint-Antoine – Paris, France

Speakers

Dr Sophie Taïeb*, Dr Luc Rotenberg** Centre Oscar Lambret - Lille, France*

RPO-Institut du Sein Henri Hartmann - Neuilly Sur Seine, France**

Évaluation de la Réponse Thérapeutique en Cancérologie Response criteria in cancer traetment

n  Évaluer bénéfice d’une drogue pour un patient donné §  Imagerie dans Essais cliniques de phase 2 = Taille Lésion lesion size

§  Dans essais de phase 3 où bénéfice survie = End point end point

§  Pratique quotidienne daily practice

n  Cotation : §  Réponse Complète Complete response

§  Réponse Partielle Partial response

§  Maladie Stable Stable disease

§  Progression Progression disease

How ?

§  Critères Morphologiques/ morphological §  Taille Tumorale / Identification aux critères cliniques.

§  Critères Fonctionnels / functional

§ Langage commun – Décisions identiques § Standart language – standart decision

§  Critères reproductibles : Inter & Intra O.

§  Critères objectifs, quantitatifs.

L u c R o t e n b e r g Clinique Hartmann – Ambroise Paré D é p a r t e m e n t d e R a d i o l o g i e , I S H H

9 2 2 0 0 N e u i l l y S u r S e i n e – F r a n c e

d r . r o t e n b e r g @ r a d i o l o g i e p a r i s o u e s t . c o m

M O R P H O L O G I C A L A S P E C T S R E C I S T * C R I T E R I A

Critères RECIST * / RECIST* criteria Response Evaluation Criteria In Solid Tumors

•  Somme des plus grand diamètre des lésions cibles •  Version 2000 : 10/patient, 5/organe.

•  Version 2009 (V1.1) :

•  5/patient, 2/organe – 3 si essai

•  Ganglion : petit axe > 15 mm

•  Description des lésions non cibles (mesurables ou non)

•  standardisation de l’évaluation de la réponse anatomique

Therasse P et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. Journal of the NCI, 2000;Vol. 92(3):205

Bogaertsa J et al. Individual patient data analysis to assess modifications to the RECIST criteria. EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, 2009;vol(45):248-60.

Mesurabilité et Mesures de référence cible mesurable

•  lésion > 10 mm au scanner (coupes < 5 mm d’épaisseur)

•  Lésion clinique > 10 mm

•  Lésion > 20 mm sur une radio de thorax

•  Adénopathie > 15 mm de petit axe

Mesurabilité et Mesures de référence cible non mesurable

•  Toutes les autres lésions incluant : •  Lésion < 10 mm

•  Ganglion < 15 mm de petit axe

•  Lésion réellement non mesurable •  Lésions leptoméningée

•  Ascite

•  Epanchement pleural ou péricardique

•  Lymphangite pulmonaire ou cutanée

•  Masse abdominale ou péritonéale (carcinose) non mesurable

Mesurabilité et Mesures de référence Lésions osseuses

•  difficilement mesurable par les techniques d’imagerie •  Présence

•  Apparition

•  disparition

•  Les lésions lytiques ou mixtes, envahissant les parties molles sont mesurables par TDM ou IRM si leur portion de tissus mou répond aux critères Recist

•  Les lésions ostéoblastiques ne sont pas mesurables.

Méthodes de mesures

•  Les mesurent se font en système métrique (mm ou cm)  •  Mêmes méthodes et mêmes techniques doivent être

utilisées avant traitement et pour la surveillance.

•  Les mêmes cibles doivent être identifiées •  Pour les lésions cliniquement mesurables les critères

d’imagerie restent les plus fiables quand ils sont possibles.

• Concordance +++

Techniques de mesures Tomodensitométrie (CT)

–  technique de choix pour la surveillance volumétrique des lésions

–  Simple et reproductible, champs étendus (TAP)

– assistée de logiciels de mesures et de comparaisons automatisés

–  Le problème est celui de la radioprotection des patients avec contrôle des doses utilisées selon le principe ALARA « As Low As Reasonably Achievable ».

3

Reference CT After 3 cycles PR – 50 %

After 6 cycles PR – 80 %

Techniques de mesures Imagerie par Résonance magnétique - MRI

•  L’IRM est plus performante que CT pour caractériser certaines lésions et pour certains organes •  Excellent contraste tumeur / parenchyme sain

•  Analyse dynamique du rehaussement tumoral après injection de Gadoteric acid (Gd-DOTA; Dotarem; Guerbet, France)

•  Différenciation de la nécrose et de la fibrose

•  Bonne standardisation

•  Diffusion

•  Spectro-IRM

•  Lésion cérébrales, moelle osseuse, foie, pelvis, sein …

•  à facilite la comparaison dans le temps

3

DCI grade 3, HR-, HER2+

3

After 6 cycles CNA : Complete response

3

Mme B. 54 ans Atcd K sein en 1993 . Hépatectomie droite pour métastases. Chimiothérapie depuis 17 ans

•  Comparaison •  Foie : au même temps vasculaire

•  Poumons : fenêtres parenchymateuses

•  Variabilité intra-observateur des mesures

•  Variabilité inter-observateur

•  Multiplication des mesures = X des erreurs

Évaluation Réponse

Évaluation Réponse

•  Base line : Max 4 semaines avant début ttt

•  Même technique d’imagerie pendant suivi •  Mesures cliniques / Photos

•  TDM & IRM > Echographie et clichés standards

•  TDM abdo-pelvis : contraste + opacification digestive

•  Foie

•  Temps portal

•  Temps artériel si lésions visibles uniquement au TA

• Même cinétique injection, même démarrage des coupes,

• Même épaisseur de coupes, même gap inter-coupes

•  Délai fn lésion et shéma traitement (3 cures)

Evaluation de la réponse critères RECIST

4 éléments

•  la réponse des lésions cibles, •  la réponse des lésions non cibles, •  l’apparition de nouvelle(s) lésion(s), •  la réponse globale.

Evaluation de la réponse critères RECIST

La réponse des lésions cibles

n évaluée par le % de modification de la somme de leurs plus grandes longueurs

n  Quatre types de réponses :

– CR (complete response, réponse complète) : disparition de toutes les lésions cibles, confirmée par un nouvel examen réalisé à ≥ 4 semaines,

–  PR (partial response, réponse partielle) : diminution ≥ 30 % par rapport à la somme prétraitement, confirmée par un nouvel examen réalisé à ≥ 4 semaines,

–  PD (progressive disease, maladie progressive) : augmentation ≥ 20 % par rapport à la plus petite somme mesurée au cours du suivi,

–  SD (stable disease, maladie stable) : ni CR, ni PR, ni PD.

Evaluation de la réponse critères RECIST La réponse des lésions non cibles

•  évaluée subjectivement par l’observateur •  Trois types de réponses sont définis :

•  CR : disparition de toutes les lésions non cibles et normalisation des marqueurs tumoraux, confirmées à ≥ 4 semaines,

•  PD : progression non équivoque des lésions non cibles,

•  SD : persistance d’une ou plusieurs lésions non cibles et/ou dosages de marqueur tumoraux > normale.

Evaluation de la réponse critères RECIST

n Non : pas de nouvelle lésion, n Oui : apparition de nouvelle(s) lésion(s).

L’apparition de nouvelle(s) lésion(s) 

Evaluation de la réponse : critères RECIST réponse globale

Lésion cible Lésion non cible Nouvelle lésion Réponse globale

CR CR non CR

CR SD non PR

PR Non PD non PR

SD Non PD non SD

PD - - PD

- PD - PD

- - oui PD

CR : réponse complète, PR : réponse partielle, SD : maladie stable, PD : maladie progressive

Limites de la volumétrie

§ 2D vs 3D § Temps médecin

§ Variabilité intra et inter observateur

§ Techniques varibles (injection, FOV, fenêtrage…)

§ Effet volumétrique retardé

Evaluation par imagerie de la réponse aux traitements médicaux

•  James K et al. Measuring Response in Solid Tumors: Unidimensional Versus Bidimensional Measurement. Journal of the NCI, 1999;Vol. 91(6):523

• Therasse P et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. Journal of the NCI, 2000;Vol. 92(3):205

WHO Surface 

Lxl

RECIST Unidim.

L

Volume LxlxH / 2

REGRESSION < 50% < 30% < 66% PROGRESSION > 25% > 20% > 33%

RECIST retarde la date de la progression …

RECIST = 10 cm

WHO = 100 cm2

Vol. = 523 cm3

RECIST = 11,5 = + 15% : MS

WHO= 132,25 = + 32,25% : PD

Vol. = 796 = + 52 % : PD

11,5 10

n  Lésions non mesurables (< 10 mm) mais évaluables – non cibles

Ø  Lésion mesurable et cible

Lésions non cibles – non mesurables - non évaluables

•  Carcinose

•  Epanchement

•  Lésion pulmonaire

Lésions non cibles : Non mesurables, Non évaluables

Variations intra-observateur

Femme 66 ans. 1997 GIST grèle. Février 2002 récidive péritonéale.

Imatinib 2 mois

Imatinib 8 mois

Femme 62 ans. Métastases hépatiques d’un primitif rénal (chirurgie en 2006)

Juillet Sunitinib 2 mois Octobre

Evaluation des thérapeutiques ciblées

•  Si RECIST : •  Maladie stable

•  Fausse progression

•  Alors que : •  Amélioration ++ état général

•  Allongement médiane de survie

Si survie patients repondeurs = survie des patients non repondeurs alors critère de réponse n’est pas le bon

Modification des critères (CHOI H): •  Taille unidimensionnelle : Diminution > 10%

•  Densité (Unités Hounsfield) – Tps portal : Dim. > 15%

•  Se 97% et Sp 100% pour différencier Bons / Mauvais répondeurs •  Corrélé avec le temps avant progression

Choi H et al. J Clin Oncol. 2007;25(13):1753

Benjamin RS et al. We Should Desist Using RECIST, at Least in GIST. J Clin Oncol. 2007;25(13):1760

GIST sous ATK – Modification des critères RECIST

TTP chez 98 Patients selon critères de Choi

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

+ +

+ + + +

+

+ + + +

+ + + + + +

Mois

30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 0

1

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0

p = 0.0002

Taux de réponse 83%

Fraction cumulée sans progression

Mauvaise réponse n=17 Bonne réponse n=81

Homme 44 ans. 2007 GIST gastrique réséqué + Métastases hépatiques

Mai Juillet (-22%) Septembre (-8.7%)

Homme 44 ans. 2007 GIST gastrique réséqué + Métastases hépatiques

Mai Juillet (-35%UH) Septembre (-35%) Comparaison au temps portal de l’injection

Comment ? How ?

•  Critères Morphologiques •  Taille Tumorale / Identification aux critères cliniques.

•  Critères Fonctionnels •  Signal

•  Densité : diminution 15%

•  Taille : diminution 10%

•  Langage commun – Décisions identiques. •  Critères reproductibles : Inter & Intra O.

•  Critères objectifs, quantitatifs.

Validé pour GIST sous Glivec