LOCUL ANTIINFLAMATORIILOR NESTEROIDIENE N MANAGEMENTUL SINDROAMELOR DUREROASE ACUTERECOMANDRI ASOCIAIA ROMN PENTRU STUDIUL DURERII (filial IASP/EFIC) 2011 DR. ELENA COPACIU Preedinte ARSD Moto: Although few people die of pain, many die in pain, and even more live in pain. EFIC (European Federation of IASP Chapters) Declaration on Pain, 2001 Organizator:

Parteneri:

CUPRINS I. Introducere II. Definiie, mecanisme, tipuri de sindroame dureroase III. Evaluarea pacientului cu sindrom dureros IV. Studiul GfK Romnia privind preferinele utilizatorilor de analgezice nonopioide n durerea uoar-moderat (septembrie 2011) V. Actualiti privind utilizarea analgezicelor nonopioide de tip antiinflamatoare nesteroidiene n managementul durerii acute: - Metamizol; - Paracetamol; - Ibuprofen; - Diclofenac; - Nimesulide; - Piroxicam; - Ketoprofen; - Dexketoprofen; - Ketorolac; - Celecoxib; - Parecoxib; - Etoricoxib. VI. Recomandri ARSD privind precauii necesare la administrarea de AINSVII. Recomandri ARSD 2011 privind utilizarea analgezicelor eliberate fr prescripie n regim de automedicaie BIBLIOGRAFIE

I. Introducere Durerea este simptomul care aduce cel mai frecvent pacientul la medic, dar, n mod paradoxal date legate de anatomia, fiziologia, fiziopatologia nocicepiei, elemente de semiologie, diagnostic i tratament a principalelor sindroame dureroase nu sunt abordate sistematic n programele de educaie a cadrelor medicale de pretutindeni. La prima vedere pare simplu ca fiecare s ia un calmant (un analgezic) pentru controlul acuzelor dureroase, de multe ori n automedicaie (pentru c, nu-i aa, la durere i la fotbal se pricepe oricine!), dar, la nceputul acestui nou mileniu din istoria omenirii, medicina nu mai poate ignora abordarea sistematic, tiinific a durerii. Asociaia Romn pentru Studiul Durerii militeaz de peste 20 de ani pentru o mai bun abordare a sindroamelor dureroase, iar motoul ales atunci a fost Durerea este mizeria absolut (Milton), tocmai pentru a sublinia faptul c ne adresm unei patologii care altereaz semnificativ calitatea vieii pacienilor afectai. Se tie de mult vreme c, n sindroamele dureroase cronice, principalul obiectiv terapeutic al echipei de ngrijire este ameliorarea calitii vieii pacientului, inclusiv prin reducerea intensitii acuzelor dureroase. Acest concept este cuprins n acest moment i n capitolul medicinei perioperatorii. De multe ori, pacienii care vin n spital pentru o intervenie chirurgical se tem poate la fel de mult de rezultatul final al acesteia, dar i de durerea sever post-operatorie. Importana unei terapii adecvate a durerii este unanim recunoscut de pacieni, medici, cadre medicale medii. Toate verigile implicate n acest lan terapeutic trebuie s dein informaii ct mai complete legate de eficacitate, siguran, noi reglementri n prescrierea analgezicelor, att cele minore, dar i n regimul de prescriere a opiaceelor. Am considerat oportun s cuprindem aceste noi reglementri i indicaii de prescriere pentru analgezice, avnd n vedere discuiile, uneori aprinse, existente ntre specialiti legate de creterea siguranei n utilizarea analgezicelor. Aceast dezbatere se justific n cazul analgezicelor mai mult dect n cazul altor medicamente i aceasta deoarece analgezicele nu sunt medicamente care salveaz viaa, ele practic nu vindec o boala,vci amelioreaz calitatea vieii pacientului; nefiind vorba despre un medicament vital, discuiile legate de siguran n adminsitrarea oricrui analgezic sunt cu att mai de luat n seam, att n ceea ce privete reaciile adverse majore (care implic risc vital), dar i al celor minore (care pot influena compliana pacientului la tratament i care pot afecta la rndul lor calitatea vieii bolnavului). II. Definiie, mecanisme, tipuri de sindroame dureroase Nimic nu este simplu n materie de durere, nici mcar definiia! Asociaia Internaional pentru Studiul Durerii (IASP) a adoptat n 1994 urmtoarea definiie a durerii: Durerea este o experien senzorial i emoional neplcut, asociat cu o leziune tisular actual sau potenial sau care poate fi descris n termenii echivaleni unei asemenea leziuni. (Merskey, Bogduk). Dincolo de aceast definiie complicat, este mai important s reinem c orice sindrom dureros este o experien extrem de individualizat, subiectiv.

Nocicepia este esenial pentru supravieuire! Durerea acut este un mecanism de aprare extrem de important pentru organism. O reea dens de terminaii nervoase libere nalt specializate - nociceptori - rspndite n structura tegumentelor, n tendoane, ligamente, periost, capsule articulare, seroase viscerale etc., asigur transformarea unor stimuli tactili, chimici, de temperatur, de presiune etc., care depesc o anumit intensitate i risc s induc leziune tisular n influx nervos transmis pe calea fibrelor ce intr n structura sistemului nervos al nocicepiei ctre releele centrale (mduva spinrii, structuri supraspinale, talamus, cortex cerebral), unde, dup o prelucrare i modulare complexe, ia natere percepia dureroas. Foarte rapid structurile cerebrale sunt avertizate asupra riscului de lezare a integritii organismului prin aciunea agentului declanator, iar acestea comand reacii adecvate de aprare (ex. ndeprtarea de o surs supranclzit, retragerea minii etc.). Acest mecanism caracterizeaz durerea nociceptiv (majoritatea sindroamelor dureroase acute recunosc acest mecanism ex. durerea post-traumatic, durerile colicative, cefaleea, durerea din infarctul miocardic, durerea post-operatorie). Instalarea lor presupune funcionarea normal a sistemului nervos al nocicepiei, iar durerea astfel perceput este un semnal biologic preios, menit s pstreze integritatea organismului. Din punct de vedere terapeutic, durerea care se instaleaz prin acest mecanism se caracterizeaz prin rspuns bun la analgezicele clasice (paracetamol, AINS, opioide de poten egal sau inferioar la morfin - vide infra) i refacerea structurilor tisulare dup ndeprtarea de agentul lezional, cu restitutio ad integrum. nelegerea fiziologiei durerii acute a progresat mult n ultimii 50 de ani. Aceasta a rezultat din creterea nelegerii detectrii stimului dureros de sistemul nervos i modul n care proceseaz aceste informaii. Durerea este o senzaie ce necesit prezena unui sistem nervos central intact i a unui pacient contient care s interpreteze stimulii dureroi. Fiziologia transmisiei nervoase a impulsurilor nociceptive necesit interpretarea acestor semnale de creierul contient ca durere.

Figura 1. Scena ngenunchierii dup Decartes (1664 din Traite de lhomme) - un filament

nervos din picior este iritat de foc si senzatia de arsur ascende ctre creier prin acest nerv Discuiile referitoare la conceptul de durere presupun implicarea mai multor termeni. nsemntatea acestor termeni poate varia semnificativ (ex. unii autori folosesc termenul de durere cnd se refer la stimuli, alii la un lucru, alii la un rspuns). Astfel, IASP include o serie de definiii ale termenilor legai de durere. n cele ce urmeaz vom defini acei termeni care ne vor ajuta s nelegem mai bine conceptul de durere: Nociceptorul reprezint un receptor sensibil n mod preferenial la traumatismul tisular sau la un stimul care ar leza esutul. Nocicepia rezult n urma activrii nociceptorilor datorit stimulilor nocivi. Informaia este transmis ulterior, prin intermediul fibrelor A si C, ctre etajele superioare, ganglionul spinal, cornul posterior al mduvei spinarii i, prin releele supraspinale, ctre talamus i cortex, unde ia natere percepia dureroas. Clasificarea durerii Exist o serie de factori i caracteristici, n funcie de care durerea poate fi clasificat: agentul cauzal, sistemele din organism implicate, tipul simptomelor etc. O prim clasificare a durerii are la baz durata acesteia. Astfel, durerea se clasific n: durerea acut este durerea care apare din cauza leziunii tisulare i a activrii nociceptorilor de la nivelul injuriei respective. Leziunea local produce rspunsuri caracteristice att ale nociceptorilor, ct i ale conexiunilor lor centrale i ale sistemului nervos autonomic (sau sistem nervos vegetative - SNV) din regiunea respectiv. n general, durerea acut este de durat scurt i dispare dac patologia de fond este tratat;

durerea cronic este durerea care se ntinde pe perioade lungi de timp (peste 3 sau 6 luni de la durerea iniial). Se poate manifesta de la durere cronic uoar pn la durere cronic sever i poate dura sptmni, luni sau chiar ani din viaa pacientului. Cauzele apariiei durerii cronice nu sunt ntotdeauna evidente, dei pot fi sugerate prin prezena afeciunilor cronice existente ( ex. artritele, fibromialgia).Crescut

re ure a D t u ac

Timpe rer Du ni ca cro

Patologie ScazutF ig u ra n r. 2 R e p re z e n t a re f ig u ra t iv a a d u re rii a c u t e s i c ro n ic e

Din punct de vedere al nociceptorilor implicai, durerea se clasific n: durere somatic - se mparte n durere somatic superficial (cutanat) i durere somatic profund (de la nivelul articulaiilor i musculaturii striate) i prezint urmatoarele caracteristici: 1. este uor de localizat; 2. se caracterizeaz prin senzaii distincte. durere visceral:

1. nu este evideniat de toate viscerele - parenchimul hepatic, pulmonar i renal nu este sensibil la durere, nici mcar n stadii avansate de afectare; 2. nu este ntotdeauna produs de leziuni - dilatarea tractului urinar, a celui gastrointestinal i a vezicii biliare produce durere; 3. este difuz i greu de localizat; 4. se refer i nu se simte la nivelul sursei; 5. este acompaniat de reflexele vegetative: grea, vrsturi etc.; 6. viscerele sunt organe unice prin dubla inervaie pe care o posed fiecare organ: pe de o parte, de la nervii spinali i nervul vag, iar pe de alta, de la nervii spinali i nervii pelvini.

Durere central - AIPS a definit durerea central ca durerea cauzat de leziunea sau disfuncia sistemului nervos central (SNC) (Merskey i Bogduk, 1994). Termenul de durere talamic este des utilizat n cazul tuturor tipurilor de dureri centrale, iar termenul de durere pseudotalamic este ntlnit cteodat n denumirea durerii de tip central, dar de cauz extratalamic. Durerea central are urmtoarele caracteristici: 1. este o durere chinuitoare; 2. are un caracter bizar; 3. acoper poriuni mari de la nivelul organismului. Toate aceste caracteristici reprezint, n schimb, o parte din adevr, deoarece durerea central poate avea un caracter obinuit (comun), s fie restricionat doar la nivelul unei mici arii: 1. este constant i extrem de iritant. n tabelul 1 sunt enumerate cauzele de durere central. Tabelul 1 Cauzele durerii de tip central Leziuni vasculare localizate la nivelul creierului i al MS: 1. infarct; 2. hemoragii; 3. malformaii vasculare. Scleroza multipl Leziuni traumatice cu localizare la nivelul MS Leziuni traumatice cu localizare la nivelul creierului Siringomyelia i siringobulbia Tumori Abcese Procese inflamatorii altele dect scleroza multipl Epilepsia Boala Parkinson Durere neuropat este descris de IASP ca: Durerea ce survine prin lezarea primar sau prin disfuncia sistemului nervos periferic sau central. n tabelul 2 sunt prezentate cele mai frecvente cauze de durere neuropat.

Tabelul 2 Cauzele durerii neuropate Patologii periferice: Neuropatia diabetic Neuropatia periferic Neuropatia HIV - related Neuropatia alcoolic Nevralgia post-herpetic Compresii tumorale/plexopatii Tratamentul cancerului (chirurgical/chimioterapic) Sindrom dureros regional complex - distrofie simpatic reflex, cauzalgie etc.) Durerea fantom Traumatismele Nevralgia trigeminal Patologii centrale: Leziuni cerebrale (tumori/malformaii arteriovenoase) AVC Scleroz multipl Leziuni de MS Mielopatie incomplet Radiculopatii Durerea post-chirurgie lombar Durere nociceptiv presupune ascensiunea stimulilor prin intermediul componentei senzitive a nervilor somatici i ascensiunea lor prin intermediul tractului spinotalamic de la nivelul MS (este inclus durerea somatic mpreun cu cea visceral. Durere mixt este ntlnit n cazul asocierii att a factorilor nociceptivi, ct i al celor neuropatici. Un exemplu de durere central este reprezentat de migren i de durerea miofascial (este secundar impulsului nociceptiv de la nivelul musculaturii, dar activitatea muscular anormal este cauzat de condiiile neuropatice. Neuroanatomia nocicepiei Leziunile tisulare, fie c sunt cauzate de boal, de inflamaie sau de un traumatism (accident), constituie stimuli nocivi care produc la nivel celular eliberarea de substane biochimice. Aceste substane activeaz la rndul lor receptori specializai (nociceptori), care rspund la stimuli mecanici, la temperaturi ridicate/sczute sau la mediatori chimici. Toate esuturile sunt, de asemenea, inervate de receptorii polimodali C i A. Receptorii polimodali mai sunt denumii astfel: nociceptori polimodali sau neuroefectori, participnd la reglarea homeostaziei tisulare, mpreun cu sistemul nervos autonom i endocrin, prin intermediul eliberrii eferente de neuropeptide i al transportului aferent de citokine i de factori de cretere, care informeaz SNC de starea esuturilor. Nu n ultimul rnd, toate esuturile posed aferente nervoase - nociceptorii silenioi - care nu sunt active la nivelul esutului normal, ci care se activeaz n procesele inflamatorii, precum i fibre A-, ce devin active n inflamaie i care afecteaz cile SNC de conducere a durerii.

Leziunea tisular determin distrucia celular i eliberarea coninutului acestora n spaiul interstiial aprnd un numr de rspunsuri i reflexe. Este iniiat rspunsul inflamator, atrgnd leucocite i mastocite ce elibereaz histamina. Amestecul de substane rezultate din lezarea celular i din mediatorii inflamaiei este cunoscut sub termenul de sensitizing soup supa mediatorilor. Amestecul de mediatori se leag de nociceptorii afereni primari (NAP). Sensitizing soup Prostaglandine Bradikinin 5-HT Na+ K+ H+ Adenozin trifosfat Histamin Factor de cretere nervoas NAP, situai la nivel tisular, sunt terminaiile libere ale fibrelor C avnd corpul celular la nivelul ganglionului dorsal spinal i dendrite ce ajung la nivelul cornului dorsal al mduvei spinrii la nivelul lamelor I i II. Cealalt parte a lamei II primete impulsuri exclusiv de la nivelul fibrelor C. Ele exprim numeroi receptori la nivelul suprafeei lor. Cnd aceti receptori sunt activai, prin legarea substanelor din amestecul sensibilizant, exist o scdere a potenialului de aciune la nivelul nervului, cu transmiterea impulsului ctre mduva spinrii. Creterea impulsurilor la nivelul NAP poate fi acompaniat de impulsuri la nivelul fibrelor groase A. Acestea conduc aa-numita durere rapid, care este descris ca durere ascuit, fulgertoare, n timp ce fibrele C mediaz durerea descris ca o arsur sau ca o durere continu. Fibrele A sunt mielinizate i au viteza de conducere mai rapid dect fibrele C, se proiecteaz la nivelul lamei I i al lamei II i IV ale cornului dorsal. Modaliti de stimulare a nociceptorului periferic Sunt trei ci distincte prin care nociceptorul este stimulat. 1. n primul caz, protonii, care sunt prezeni n concentraie mare datorit scderii pH tisular n momentul injuriei, acioneaz la nivelul receptorului de potenial tranzitor vaniloid 1 (TRVP1). 2. A doua cale este prin legarea direct a mediatorilor inflamaiei la receptorii corespunztori, de exemplu bradikinina (BK), la receptorii BK1 i BK2, care altereaz conductana ionilor de sodiu; serotonina la receptorii 5-HT 2A, iar factorul de cretere nervoas (NGF) se leag la receptorii TrKA. Adenozin trifosfat eliberat din celulele lezate acioneaz direct prin legare la receptori i indirect prin eliberarea de adenozin, care se leag la receptorii A 2. Receptorul P2X2

este un receptor purinic asociat cu transmisia nocicepiei acute. Glutamatul, acionnd pe receptorii AMPA i NMDA, are de asemenea rol n sensibilizarea periferic. 3. A treia cale este un mecanism indirect. Multe celule inflamatorii exprim de asemenea i receptori TrkA, de aceea, eliberarea de NGF stimuleaz aceste celule s elibereze mai mult 5HT i histamin. Metaboliii acidului arahidonic, prostaglandine i leucotriene, pot de asemenea crete eliberarea de 5-HT i histamin, potena curenii la nivelul canalelor de sodiu i crete curenii la nivelul canalelor TRPV1. Continuarea procesului inflamator determin eliberarea de ctre terminaiile simpatice de prostaglandine sub influena BK. Receptorii neuronului primar aferent Receptorul vaniloid/TRPV1 Receptori NGF Canale de sodiu specifice neuronilor senzitivi (SNS) Receptori BK Receptori CB1 Receptori purine P2X2 Canale de calciu mediate de voltaj Receptori TrkA Receptori glutamat Adenozina A2 Nervii periferici Nervii periferici sunt reprezentai de: axoni somatici motori, axoni autonomi i axoni senzitivi ai aferentelor somatice i viscerale care sunt conectai cu SNC prin intermediul rdcinilor anterioare i posterioare. Fibrele nervilor motori somatici conin celule multipolare localizate n cornul anterior al MS sau la nivelul nucleilor motori ai nervilor cranieni. Axonii lor ajung prin rdacina anterioar a nervilor spinali sau prin rdacinile motorii ale nervilor cranieni la nivelul plcilor motorii din musculatura scheletal. Neuronii preganglionari ai sistemului autonom simpatic au corpurile celulare localizate n cornul intermediolateral al MS toracolombare i ajung prin rdcina anterioar a nervilor spinali toracolombari pentru a face mai departe sinapsa cu neuronii simpatici post-ganglionari. Terminaiile medulare ale aferentelor primare Impulsurile de la nivelul NAP ajung la nivelul cornului dorsal al mduvei spinrii. Cornul dorsal acioneaz ca un centru integrator, impulsurile primare putnd fi modificate n mai multe feluri nainte de a fi trimise spre scoara cerebral. Aferentele primare nociceptive ale cror procese periferice inerveaz tegumentele, musculatura sau viscerele i ale cror corpuri celulare se gsesc n ganglionul de pe rdcina posterioar, se proiecteaz la nivel central n ganglionul corespunztor de la nivelul MS.

Suedezul Bror Rexed, la nceputul anilor 50, a mprit substana cenuie a mduvei spinrii n 10 lamine, astfel: laminele de la I pn la VI intr n constituia cornului posterior al MS; laminele de la VII pn la IX intr n constituia cornului anteriror al MS; lamina X este compus dintr-o coloan de celule organizate n jurul canalului medular central. Fibrele A- se termin n special la nivelul laminei III, dar ntr-o oarecare msur i la nivelul laminelor IV pn la IX. Colateralele nociceptorilor A- se termin la nivelul laminei I, laminei II, V i X. Colateralele fibrelor ce penetreaz substana cenuie i se termin exclusiv la nivelul laminelor I, II i V din cornul posterior al MS. Terminaiile aferentelor viscerale sunt de foarte mare importan n ceea ce privete mecanismul durerii viscerale. Aferentele fibrelor A- i C, care merg mpreun cu eferentele sistemului nervos autonom simpatic, se proiecteaz predominant n laminele I i V, precum i n laminele IV, VI, VII si X. Pn la 95% din neuronii spinali ce rspund la stimulrile viscerale, de asemenea rspund la stimului somatici, acest lucru scond n eviden convergena viscerosomatic (convergena fibrelor aferente viscerale i cutantate, precum i a aferentelor musculare i cutanate la nivelul deutoneuronului din cornul posterior al MS, reprezint mecanismul ce intervine n proiecia durerii; este fenomenul prin care durerea visceral este resimit la nivelul prilor somatice). Pe lng mecanismele de inhibiie descrise pn acum, cteva alte substane inhib rspunsurile neurochimice. Acestea sunt reprezentate de opioidele endogene (sau endorfine). Receptorii opioizi se cupleaz cu proteinele G0/Gi inhibitoare. Opioizii inhib activarea canalelor de Ca voltaj- dependente sau activeaz canalele de K, prin aceasta scznd excitabilitatea neuronal. Sunt trei clase de opioide endogene bine studiate: enkefalinele, dinorfinele i endorfinele. Enkefalinele sunt larg rspndite la nivelul SNC. Cea mai important i relevant din punct de vedere clinic este localizarea lor la nivelul cornului posterior al MS, unde exist situsuri de legare la nivelul terminiilor medulare ale aferentelor primare i la nivelul neuronilor din cornul posterior al MS. Se ntlnesc i la nivel supraspinal, n regiuni implicate n modularea nociceptiv cum ar fi: substana cenuie periapeductal, nucleul rafeului median i nucleul adiacent reticular paragigantocelular. Studii imunohistochimice au evideniat o acumulare dens de endorfine la nivelul laminelor I i II, precum i la nivelul laminei V; de asemenea, endorfine se ntlnesc i n laminele VII i X. Endorfinele moduleaz semnalul neuronilor nociceptivi ascendeni. Pe lng aceast modulare postsinaptic, s-a evideniat i o modulare presinaptic a aferentelor primare prin prezena receptorilor opioizi la nivel presinaptic. Dinorfinele, mpreun cu -neoendorfinele au ca precursor proenkefalina B. Corpurile neuronale care conin dinorfine se ntlnesc la nivelul substanei cenuii periapeductale,

formaiunii reticulare mezencefalice i la nivelul coarnelor dorsale ale MS. Mai mult de 80% din celulele medulare i de la nivelul cornului posterior al MS sunt localizate n laminele I i V. -endorfinele au ca precursor proopiomelanocortina. Spre deosebire de localizarea endorfinelor i enkefalinelor, neuronii proopiomelanocortinici sunt concentrai la nivelul nucleului infundibular din hipotalamus. Axonii acestor neuroni se extind ctre sistemul limbic i caudal de-a lungul peretelui ventricului III ctre talamus, substana cenuie periapeductal i ctre locus coeruleus.

Cea mai cunoscut modificare a semnalului este enunat de Melzack i Wall (1965) n aanumita Teorie a Porii (Gate Control Theory). Ei au artat c input-ul de ali neuroni ai cornului dorsal, n principal de la fibrele slab mielinizate, poate reduce trasmiterea impulsurilor ctre cortex. Aceast teorie a determinat nceperea unui nou mod de nelegere a transmisiei nervoase, iar n anii 1980, Wall i Woolf sugerau c n locul unei simple teorii a porii rspunsul la impulsul nociceptiv primar este de fapt foarte variabil, iar sistemul este plastic (i poate modifica forma) i practic a precedat enunant teoria neuroplasticitii (Cook et al., 1987). Sensibilizarea central i fenomenul wind up Impulsurile ce sosesc la nivelul aferentelor primare ajung la nivelul sinapsei dintre aferenta primar i secundar la nivelul diferilelor lame ale cornului dorsal. Aferentele primare elibereaz glutamat i substan P. Aceti transmitori sunt eliberai la nivelul fantei sinaptice i se leag de receptorii aferentei secundare. Acestea determin n aria nconjurtoare esutului lezat, care este intact, hiperalgie i alodinie. Glutamatul se leag de 2 receptori la nivelul aferentei secundare, NMDA i AMPA. n timpul fazei iniiale, glutamatul se leag de AMPA i traficul ce sosete la nivelul neuronului primar egaleaz traficul ce pleac din neuronul secundar. Cnd pragul activitii receptorului AMPA este atins, apar modificri conformaionale ce permit receptorului NMDA s lege glutamatul. n momentul n care acest fenomen apare, traficul la nivelul neuronului secundar crete dramatic i depete traficul ce sosete la acest nivel. Acesta este fenomenul de wind up. Inhibiia descendent Cile descendente de la nivelul centrilor superior interacioneaz la nivelul sinapsei aferentei primare i secundare. Semnalele descendente, derivate de la nivelul cortexului, hipotalamusului i al amigdalei, sunt integrate n substana gri periapeductal la nivelul trunchiului cerebral. Apoi coboar spre cornul dorsal al mduvei spinrii. Toat aceast cale este bogat n receptori opioizi. n plus, 5-HT i adrenalina sunt i ele prezente ca transmitori n acest sistem. Sistemele de conducere a nocicepiei Se cunosc urmtoarele sisteme care transmit informaia nociceptiv de la nivelul MS ctre SNC: tractul spinotalamic lateral (probabil i cel ventral este implicat); tractul spinnoreticular;

tractul spinomezencefalic; sistemul post-sinaptic spinomedular de la nivelul cornului posterior al MS. n figura 3 sunt explicate traiectul i proieciile tractului spinotalalamic.

Figura 3 Centrii superiori de integrare a informaiei nociceptive Semnalul final integrat ascensioneaz prin tractul spinotalamic lateral al mduvei spinrii. Informaia este integrat la nivelul trunchiului cerebral, substanei cenuii periapeductale, bulb i punte. Talamusul este alt situs de integrare a semnalelor, dar acesta are de asemenea un rol n generarea semnalelor i proiecia spre centrii superiori, semanle care pot aprea fr un semnal de la nivelul mduvei spinrii. Conceptul de centru al durerii este depit, actual folosindu-se conceptul de pain matrix. Acesta este compus din talamus, neuronul primar si secundar de la nivelul cortexului senzorial, cortexul insular, cortexul cingular anterior si regiunile motorii incluznd cerebelul. Sursa acestui matrix este sistemul limbic, particular asociat cu efectul emoional al durerii i mai multe niveluri ale sistemului nervos central ce par s contribuie la perceperea durerii. Durerea este mai sczut n momentele ce necesit concentrare i cu ct activitatea este mai complex, cu att durerea este perceput mai slab. Studii recente arat faptul c cortexul insular, care este situat profund instructurile cerebrale, are o reprezentare somatic a durerii ntr-o manier similar cu a cortexului senzitiv i pare s asigure componenta afectiv a durerii. mpreun cu cortexul cingular, cortexul insular este responsabil de semnalele neplcute ale durerii, n timp de cortexul senzitiv pare responsabil de componenta senzorial a durerii. La oareci, sunt diferene legate de sex ale durerii. Speciile masculine de oareci exprim receptori NMDA cu prag mai crescut dect speciile feminine. Procesarea central a durerii este

de asemenea difereniat n funcie de sex. Pattern-ul rspunsului la nivelul pain matrix pare s varieze n funcie de sex, existnd dovezi c acest lucru ar fi valabil i pentru oameni. Rolul celulelor gliale Fiziologia durerii a fost elucidat la nivel neuronal, al cilor de transmisie i al reelelor neuronale. Celulele gliale ale sistemului nervos central nu au fost considerate pn de curnd dect o structur fizic de suport a neuronilor. Celulele gliale exprim toi receptorii exprimai i de neuroni, iar citoplasma lor conine toate enzimele cii acidului arahidonic. De aceea, pare probabil ca aceste celule s fie implicate, minim, n modificarea semnalalor aferente nociceptive. Rolul celulelor gliale este probabil mai pronunat n durerea persistent dect n leziunea tisular acut. O protein numit HIV-1gp120, ce se acumuleaz la nivelul SNC la pacienii HIV pozitiv, este implicat n activarea celulelor gliale i produce exagerarea statusului dureros prin intermediul cilor oxidului nitric. Celulele gliale activate elibereaz citokine n LCR i acestea acioneaz prin scderea pragului de conducere la nivelul nociceptorilor i chiar poate produce activarea spontan a nocipetorilor, implicai fiind NGF, IL-1 i factorul de necroz tumoral-. IL-10, o citokin inhibitorie, administrat n perfuzie, a artat c atenueaz efectul acestor citokine proinflamatorii. IL-10 administrat intratecal atenueaz durerea din leziunea neuropatic de nerv la oareci, iar creterea nivelurilor native de IL-10 prin stimulare plasmatic reduce durerea determinat de constricia nervului. Sisteme descendente de modulare a nocicepiei Conceptul de modulare descendent a durerii a fost propus de Sherrington, la nceputul secolului XX, care a concluzionat c interaciunea dintre sistemele excitatorii i inhibitorii este de o importan critic n procesarea informaiilor de la nivelul organismului ctre diencefal. Circuitele descendente inhibitorii de modulare a nocicepiei constau n 4 etaje de procesare la nivelul SNC: sistemele corticale i diencefalice; regiunile substanei cenuii periapeductale mezencefalice, care sunt bogate n enkefaline i receptori opioizi, iar cnd sunt activate de opiacee sau stimulare electric, produc analgezie; nucleul bulbar rostroventral i n special nucelul rafeului median, care primesc impuls excitator din substana cenuie periapeductal i care trimit proiecii serotoninergice prin funiculul dorsolateral ctre coarnele posterioare medulare i spinale; cornul posterior medular i spinal, care primete terminaii de la axonii din nucleul rafeului median i de la nucleii adiaceni. Interaciunile vegetative, endocrinologice i imune n durerea acut i cronic Durerea reprezint un semnal de alarm nu doar pentru esuturile locale sau injuriile nervoase, dar i pentru bolile sistemice. n cele ce urmeaz vom descrie comunicarea bidirecional ntre circuitele de la nivelul SNC i de la nivelul sistemelor: vegetativ, endocrin i imun, care, la rndul lor, contribuie la accentuarea senzaiei dureroase. Aceste interaciuni constau n:

semnalarea de la nivelul sistemului imun ctre SNC, prin intermediul ramurilor subdiafragmatice ale nervului vag, n scopul producerii simptomelor de boal; interaciuni ntre sistemul imun i SNP, care contribuie la generarea durerii inflamatorii i neuropatice; modularea sistemului imun i a rspunsului inflamator de circuitele SNC, care produc i elibereaz mediatori neuroendocrini ai reaciei de stres simpatoadrenale; cuplarea nocicepiei senzitive i a componentelor simpatice eferente ale SNP, n cazul inflamaiei i a leziunii nervoase, producnd durere simpatic meninut; reglarea pragului nocicepiei i a statusului hiperalgic, prin modificri cronice ale funciei endocrine. NB: Legtura de la nivelul sistemului imun ctre SNP i SNC i ctre sistemul endocrin este mediat de citokine. Ele sunt molecule sintetizate i eliberate de toate celulele, fiind activate de orice factor de stres care pune n pericol integritatea tisular. Citokinele sunt implicate n principal n generarea rspunsului gazdei la boal, la infecie i la injuria tisular, cum este inflamaia. Prin durerea acut post-operatorie incorect tratat ne aflm n situaia unui sindrom dureros acut de intensitate moderat-sever, care declaneaz un rspuns sistemic intens, cu activarea de linii metabolice i endocrine ce pot decompensa patologia cronic a pacientului i pot fi cauza de o cretere a morbiditii n perioada post-operatorie imediat. Consecine metabolice Durerea acut post-operatorie determin: creterea nivelului hormonilor contrareglatori (adrenalin, corticosteroizi, aldosteron, hormon antidiuretic, ACTH, hormon de cretere, insulin, glucagon etc.); dispar variaiile nictemerale i condiiile de variaie uzuale. Consecine respiratorii: scderea contractilitii diafragmatice (inhibiie reflex de origine abdominal); scade capacitatea rezidual funcional i capacitatea vital cu 30-40% (n special dup chirurgie abdominal); crete frecvena respiratorie pentru a menine minut volumul; limitarea efortului de tuse cu crearea condiiilor de apariie de microatelectazii i apariia hipoxemiei.

Consecine cardiovasculare:

stimulare simpatic, cu tahicardie, vasoconstricie, hipertensiune arterial, cu creterea travaliului miocardic i modificarea balanei cerere-ofert de oxigen la nivel coronarian crend premisele apariiei ischemiei coronariene.

Consecine digestive: ileus reflex, gastroparez 12-24h, coloparez 48-72h prin hipertonie sistemului nervos vegetativ. Consecinte hematologice: creterea nivelului factorilor de coagulare plasmatic, reducerea activitii fibrinolitice, activare plachetar i crearea unui status hipercoagulant! La pacientul cu risc tromboembolic, managementul defectuos al durerii acute post-operatorii aduce un risc suplimentar de tromboz venoas profund i chiar de embolie pulmonar n perioada post-operatorie imediat.

Cronicizarea durerii Persistena n timp a acuzelor dureroase acute i subacute netratate adecvat aduce riscul cronicizrii acesteia. Mecanismele moleculare care stau la baza acestui fenomen sunt bazate pe instalarea fenomenului de wind-up la nivelul cornului posterior al MS - se consider a fi un mecanism care crete rspunsul la nocicepia persistent, dar sunt multe alte efecte pe termen lung care s fie implicate n persistena durerii. Poate fi un proces de sensibilizare sau pot fi modificri localizate la nivelul cornului posterior al MS, care s mreasc zona de recepie a impulsului aferent; de asemenea, modificri la nivelul neuronilor WDR pot fi responsabile de percepia stimulilor non-nociceptivi ca stimuli nociceptivi. Durerea care persist rezult, n cele mai frecvente cazuri, n urma lezrii sau a malfunciei unei pri a SNP sau SNC, iar n aceast situaie vorbim despre durerea neuropat, dei denumirea de neurogenic ar fi mult mai adecvat. Tipurile de intervenii chirurgicale care sunt grevate de riscul cel mai mare de apariie a unor asememea complicaii sunt: toracotomia, mastectomia (cu inciden de cronicizare care variaz n funcie de statistici de la 40-80%!), interveniile din ortopedie - suferine post-traumatice la nivel de nerv radial, cubital, durere n membru fantom post-amputaii, chirurgie plastic sau durere rezidual dup chirurgie lombar. Este dovedit n acest moment c un management adecvat al durerii n perioada perioperatorie reduce riscul apariiei durerii cronice, patologie de mare gravitate, care altereaz calitatea vieii pacientului mult vreme dup intervenia chirurgical, putnd deveni invalidant (n cazul sindroamelor dureroase severe), cu alterarea inseriei sociale, familiale i profesionale a pacientului. Acumularea unui volum impresionant de cunotine legate de fiziologia nocicepiei i a procesrii durerii, combinat cu nelegerea perceperii i comportamentului uman, adaug complexitate acestui proces. Numrul mare de receptori implicai n transmisia nocicepiei i

multiplele sinapse, att la nivelul sistemului nervos periferic, ct i al sistemului nervos central arat faptul c managementul adecvat al durerii nu se poate baza pe un singur medicament sau pe o singur intervenie. Durerea acut este n mod normal limitat. Dup apariia procesului vindecrii, cantitatea de mediatori scade n esutul periferic i n sistemul nervos central i sistemul se ntoarce la valorile bazale. Unii pacienii prezint persistena durerii n ciuda vindecrii clinice, dar mecanismele care transform durerea acut n durere cronic nu sunt nc elucidate. Sindroamele dureroase cronice sunt definite de experii IASP printr-un reper de timp, durere care persist mai mult de 1-6 luni, dar nu persistena n timp a durerii este cea care le confer caracterul patologic, ct mecanismul, care este n majoritatea cazurilor dat de alterri persistente de prelucrare a inputului nociceptiv la nivelul sistemului nervos somatosenzorial al nocicepiei. Apar mecanisme de sensibilizare periferic i central, descrcri ectopice spontane etc., ce creeaz o stare de hiperexcitabilitate persistent att n sistemul nervos periferic, dar i la nivel central, n structurile implicate n percepia durerii. Exemplul cel mai la ndemn este reprezentat de sindroamele dureroase neuropate (durerea din polineuropatia diabetic dureroas, nevralgia post-herpetic, durerea n membrul fantom, cauzalgia, sindroamele dureroase centrale, avulsii de plexuri nervoase, durerea din neuropatia HIV etc.). Cum mecanismul de instalare este cel descris mai sus, este logic ca n acest moment n ghidurile de terapie farmacologic a durerii neuropate, medicaia de prim linie s fie reprezentat de acele clase de medicamente ce reduc hipersensibilitatea din sistemul nervos al nocicepiei anticonvulsivante (pregabalin i gabapentin fiind moleculele susinute de evidene i cu un bun profil de siguran) sau antidepresive triciclice, precum amitriptilina, nortriptilina, duloxetina etc. Exist i sindroame dureroase cronice cu mecanism nociceptiv: osteoartrita, artrozele, pentru care se justific recurgerea la analgezicele din scala OMS de analgezie, dup cum exist i sindroame dureroase mixte (ex. durerea lombar), caz n care se combin modalitile terapeutice pentru ambele mecanisme de instalare i meninere a acuzelor dureroase. Ce trebuie reinut este i faptul c, n cazul durerii cronice, durerea i pierde caracteristica de semnal biologic preios care apr organismul de un mediu extern potenial ostil (ca n cazul durerii acute) i devine un semnal al incapacitii organismului de a restabili homeostazia n sistemul nervos al nocicepiei. Dac durerea acut este de cele mai multe ori un simptom, durerea cronic este o boal n sine, codificat separat n multe ri ale lumii, care, prin persistena n timp a durerii, se nsoete frecvent de tulburri de somn, anxietate, depresie, cu alterarea calitii vieii pacientului, prin modificarea inseriei sale familiale, sociale i profesionale. Un capitol distinct n terapia durerii este reprezentat de durerea neoplazic. Specialitii OMS spun c n faza terminal a bolii pn la 90% din acuzele dureroase ar putea fi tratate adecvat cu medicamentele analgezice (existente n acest moment i la noi n ar), dar acest procentaj nu se obine dect rareori n practic. Motivul, neidentificarea tuturor sindroamelor dureroase ale unui bolnav i deci terapia inadecvat. Bolnavii cu neoplasm pot avea sindroame dureroase acute date de evoluia bolii, de intervenii chirurgicale, puncii, proceduri, chimioterapie, dar i durere cronic, fie prin progresia bolii sau datorate tratementului. Se apreciaz c pn la 40% din durerile neoplazice maligne au i o component neuropat, amendat prin

anticonvulsivante sau antidepresive i nu prin escaladarea dozei de morfin aa cum se ntmpl n cazul progresiei bolii de baz (vide infra). III. Evaluarea pacientului cu sindrom dureros Experii IASP obinuiesc s spun: Pacientul trebuie crezut! Durerea este ceea ce el/ea relateaz!. Nu exist elemente obiective n monitorizarea durerii acute sau cronice. Specialitii Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) au elaborat n urm cu aproape 30 de ani o scal de evaluare a durerii, scala vizual analog - SVA - scal extrem de folosit n prezent de clinicieni. Conform acesteia, pacientul este rugat s i imagineze o scal cu note de la 0 la 10, n care 0 este durerea absent, iar 10 cea mai sever durere pe care i-o poate imagina. 1 2 3 4 5 6 Scala vizual analog - o modalitate de msurare a durerii 7 8 9 10

Durerea cu scor de la 0 la 3 este considerat durere uoar (figura 2) i poate fi tratat cu analgezice zise minore, (paracetamol, metamizol AINS) i unele din acestea pot fi cumprate de bolnav fr prescripie medical. n acest caz, rolul farmacistului este extrem de important pentru orientarea pacientului ctre cea mai bun opiune. Durerea cu scor 4-6 este considerat de intensitate moderat i necesit asocierea la clasa anterioar a opioidelor de poten inferioar la morfin, iar durere cu scor SVA >7 presupune acuze severe pentru care OMS indic asocierea la treapta I a opioidelor de poten egal sau superioar la morfin (pentru prescrierea crora recomandm consultarea noii legi de prescriere a opioidelor 339/2005 cu normele de aplicare HG nr. 1915/2006, publicat n M.Of. nr. 18/11 ianuarie 2006, un document modern, care flexibilizeaz mult accesul la analgezice de bun calitate pentru bolnavii cu dureri severe).

Figura 4. Scala OMS de analgezie pentru bolnavul neoplazic, adaptat pentru bolnavii cu sindroame dureroase cu mecanism preponderent nociceptiv

IV. STUDIUL STATISTIC GFK ROMNIA OCTOMBRIE 2011 - PRIVIND OBICEIURILE POPULAIEI N MATERIE DE ALEGERE A ANALGEZICELOR OTC PENTRU DURERI DE INTENSITATE UOARMODERAT n luna septembrie 2011, GfK Romnia a efectuat un studiu pe un eantion de 500 de persoane din populaia general din mediul urban, cu vrsta ntre 15 i 55 de ani i nivel mediu-superior de pregtire profesional, privind obiceiurile populaiei n materie de automedicaie n cazul celor mai frecvente acuze dureroase de intensitate uoar-medie. Studiul a fost prezentat n cadrul Congresului Anual al ARSD, 14-15 octombrie 2011. Prezentm mai jos principalele informaii care au rezultat din acest studiu:

Figura 5. Cel mai frecvent ntlnite sindroame dureroase n ultimele ase luni la subiecii intervievai La chestionarul referitor la acuzele dureroase cele mai frecvente, intervievaii au acuzat cefalee, dureri lombare, nevralgii dentare i dismenoree i, cu pondere mai redus, dureri musculare i post-traumatice. Dac pentru cefalee, dureri menstruale i dureri musculare subiecii au preferat automedicaia, au recurs la sfatul medicului pentru nevralgii dentare, dureri cu caracter reumatic, dureri osteoarticulare i durerea recurent lombar. Sindroamele dureroase care se repet cel mai adesea sunt: cefaleea, durerea lombar i durerile osteoarticulare, dureri pe care femeile din lotul studiat le acuz mai frecvent dect brbaii. Intensitatea perceput a

acestor acuze dureroase are o valoare medie de 5-6 pe scala vizual analog cu 10 puncte, ceea ce le situeaz n zona acuzelor de intensitate moderat, cu impact semnificativ asupra calitii vieii. Persoanele intervievate au recurs la medicaie pentru dureri dentare i cefalee i la remedii naturiste sau topice pentru cele osteoarticulare i musculare. Este semnificativ faptul c aproximativ 40% dintre subieci cumpr lunar analgezice. Ca pondere n decizia de alegere a unui analgezic, sunt notate n ordine: recomandarea medicului, experiena anterioar cu acel analgezic, efecte adverse sau efectul terapeutic persistent n timp. Automedicaia este preferat n cazul cefaleei, al dismenoreei sau durerilor musculare. Aproximativ 30% dintre repondeni nu au consultat niciodat un medic pentru acuzele dureroase pentru care iau analgezice. n topul preferinelor se afl Algocalmiunul, Nurofenul, Ketonal i Antinevralgic, iar motivul pentru care consumatorii le pefer sunt eficacitatea terapeutic i rapiditatea cu care se instaleaz efectul terapeutic. Ceea ce este ns ngrijortor este faptul c peste jumtate dintre respondeni nu cunosc cele mai frecvente efecte adverse ale analgezicelor pe care le consum cel mai frecvent! Cei care au avut reacii neplcute la acestea (aproximativ 16% din lotul studiat) raporteaz cel mai adesea reacii gastrointestinale, ameeli sau reacii alergice. De altfel, efectele adverse i preocup pe cei care iau analgezice n automedicaie. Majoritatea afirm c citesc prospectul de produs, cel puin la prima administrare, dar muli l recitesc i la utilizrile ulterioare. Cele mai citite informaii sunt n ordine: efectele adverse, modul de utilizare i patologiile pentru care sunt indicate. Preferinele par diferite n funcie de intensitatea durerii; astfel, pentru dureri de intensitate uoar se prefer: Algocalmin, Aspirin i Antinevralgic, pentru ca pentru dureri de intensitate mai mare s se recurg la Nurofen, Aulin, Ketonal. Dac durerea este sever, exist tendina de a se scurta intervalul dintre dou administrri. n cazul administrrii analgezicelor la copii, majoritatea respondenilor (89%) prefer s consulte medicul pentru a decide preparatul administrat, iar profilul de siguran, respectiv reaciile adverse constituie un motiv de atent selecie, cu mult mai mult dect n cazul aceleiai opiuni la adult. Aceste date ne arat c pacienii notri sunt de cele mai multe ori informai asupra analgeticelor folosite i c, dincolo de eficacitatea terapeutic, reaciile adverse constituie un motiv principal de preocupare. Medicamente precum metamizol( respectiv Algocalmin) sau nimesulide( Aulin) au intrat mai mult sau mai puin recent sub restricii de eliberare n regim fr prescripie, tocmai pentru ca fi recomandate de un medic i crete astfel nivelul de siguran al actului medical. Dincolo de dezbaterile din literatura de specialitate i modificrile n reglementrile oficiale europene, preocuparea pacienilor notri pentru controlul acuzelor dureroase, dar i efectele adverse induse de analgetice reprezint cel mai important motiv de trecere n revist a celor mai recente recomandri privind utilizarea analgeticelor nonopioide din categoria antiinflamatoriiler nesteroidiene. V. ACTUALITI PRIVIND PRESCRIEREA ANALGEZICELOR NONOPIOIDE DE TIP ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

Acest grup de medicamente acioneaz prin inhibarea aciunii enzimei ciclooxigenaz (COX). Aceast enzim catalizeaz producerea de prostaglandin i tromboxani din acidul arahidonic. Enzima are cteva izoforme: COX-1 aa-zisa izoform constitutiv care ia parte la reglarea funciei trombocitare i renale i la meninerea integritii mucoasei gastrice; COX-2 este forma inductibil a crei producie este crescut de procesul inflamator i COX-3, o variant a COX-1 i are un rol important n SNC. Primele droguri antiinflamatorii non-steroidiene (NSAIDs) erau neselective n blocarea enzimatic, producnd analgezie, dar i efecte adverse pe rinichi, trombocite i funcia mucoasei gastrice. Cercetrile de a produce un inhibitor ct mai selectiv de COX-2 erau orientate pentru obinerea unui medicament care s asigure analgezie fr vreun efect asupra enzimei constituive. O serie de medicamente cu diferite grade de selectivitate au fost introduse ca inhibitori selectivi de COX-2, nsa optimismul iniial folosirii acestor medicamente s-a nruit o dat ce s-a constatat c tratamentul cronic cu inhibitori COX-2 la pacieni cu poliartrit reumatoid i osteoartrit a crescut semnificativ mortalitatea prin boli cardiovasculare. n unele cazuri, s-a constatat c i un tratament pe termen scurt poate crete riscul apariiei evenimentelor cardiovasculare. De aceea, drogurile neselective au rmas n farmacopee, dar ultimul deceniu a dus la o revizuire n profunzime a profilului lor de siguran i au aprut noi reglementri care doresc s creasc nivelul de siguran al terapiei durerii acute. Metamizol Analgezic folosit pe larg n prima jumtate a secolului trecut. n prezent, a fost retras din uz din majoritatea rilor dezvoltate. Continu s fie mult folosit n ara noastr, Rusia, America Latin, Mexic, China, India etc. Este cel mai bine vndut analgezic n Romnia. Analgezic - recomandat pentru durere post-operatorie, post-traumatic, durere visceral, durere de origine neuromuscular: cefalee, migren. Mecanismul principal de aciune este de tip nonopioid - la concentraii mici inhib COX1/COX2, dar recent au fost descrise i efecte legate de aciunea la nivelul receptorilor canabinoizi periferici CB1 i CB2, dar este creditat i cu un intens efect placebo. Antipiretic - antipiretic de rezerv la aduli (blocheaz sinteza endogen de pirogeni prostaglandinele D i E). Spasmolitic - recomandat n dureri colicative (acioneaz pe musculatura neted a tractului billiar, urinar i uter). Efectul spasmolitic alturi de cel analgezic contribuie la eficacitatea sa terapeutic n cefaleele banale, aspect recunoscut i ntr-o retrospectiv Cochrane recent, care valideaz aceast indicaie. Inhib agregarea plachetar similar aspirinei. Reacii adverse: Reaciile adverse sunt rare i apar n administrri ndelungate. Reacii adverse hematologice Agranulocitoza - risc ntre 0,2 i 2% la un milion de utilizatori cu un risc fatal de 7%, leucopenie,

trombocitopenie. Acest tip de reacii adverse au suscitat i continu s ntrein dispute aprige n comunitatea medical. Metamizolul a fost introdus n uz de concernul olandez Hoechst n 1921. Dup numai un an de utilizare pe scar larg a aprut primul caz de granulocitoz. Informaiile au continuat s se acumuleze pn cnd American Medical Association a publicat n 1973 un articol care trgea un foarte serios semnal de alarm asupra reaciilor adverse fatale induse de metamizol. Israelul a fost primul stat care a hotrt retragerea sa de pe piaa farmaceutic. Au urmat SUA, Marea Britanie, Danemarca, Arabia Saudit. Suedia a avut o atitudine particular n aceast problem. A retras metamizolul din uz n 1973, dar l-a reintrodus la presiune public in 1995. n 1999, metamizolul a fost din nou retras din uz, n urma creterii alarmante a numrului de cazuri de agranulocitoz direct imputabile metamizolului n anii care au urmat reintroducerii sale pe piaa farmaceutic. Chiar i pe perioada n care s-a mai folosit n Suedia, au existat restricii de prescripie (nu mai mult de 6-7 zile consecutiv), iar parenteral nu se va repeta administrarea mai devreme de 3-4 luni. Din observaiile publicate de autoritile suedeze, riscul cel mai ridicat de a prezenta reacii adverse l prezint pacienii care iau metamizol n automedicaie, cei care depesc doza zilnic de 2,7 g i cei care iau mai mult de 21 de zile consecutiv. Restricii de prescripie n rile Uniunii Europene care mai folosesc metamizol, prescrierea acestuia este drastic restricionat. n Belgia, medicamentul este pstrat ntr-un compartiment special (cu eticheta cu cap de mort!) i se elibereaz numai cu prescripie medical. n Germania, prescrierea de combinaii cu metamizol este interzis din 1987. Italia a scos din uz formele injectabile din 1985, iar comisia naional de farmacovigilen continu s monitorizeze reaciile adverse ale administrrii de metamizol, un raport recent susinnd c medicii sunt prea reticeni n a raporta aceste reacii adverse. Spania continu s foloseasc metamizol parenteral, dar cu limitarea prescrierii la durerea acut post-operatorie, durerea post-traumatic, cefaleea i migrena. Nu se recomand folosirea sa ca antipiretic de prim intenie. ara noastr era pn nu demult singura ar a Uniunii Europene n care metamizolul tablete este unul din medicamentele care se poate cumpra fr prescripie i este cel mai utilizat analgezic folosit de populaie n automedicaie. La apelul din 2007 al Asociaiei Romne pentru Studiul Durerii adresat autoritilor pentru a se lua n discuie oportunitatea limitrii utilizrii de metamizol n regim de OTC, Consiliul tiinific al Ageniei Nationale a Medicamentului a rspuns c reaciile adverse de tip agranulocitoz au o component genetic important, mai frecvent ntlnit la populaia scandinav i care nu afecteaz populaia rii noastre. S-a invocat i lipsa semnalrilor de farmacovigilen n ceea ce privete reacii adverse la metamizol (dar acest argument nu se poate spune c este dovada absenei acestora, ci mai degrab reticena medicilor de a raporta asemenea evenimente).

Pe de alt parte, ANM menioneaz c eliberarea preparatelor injectabile cu metamizol se face numai cu prescripie medical, aspect care, din experiena noastr, este rareori respectat n practic! Cu aceeai ocazie, Consiliul tiinific al ANM a solicitat productorilor de metamizol s prezinte un plan de gestionare a riscului, plan despre a crui soart nu cunoatem detalii. La solicitarea companiei Sanofi Aventis, ANM a demarat procedura de legiferare a eliberrii tuturor formelor de metamizol cu prescripie medical, gest care vine s asigure un plus de siguran n consumul de analgetice la noi n ar i legitimeaz eforturile ARSD de ani ntregi de atenionare a autoritilor asupra acestui aspect. Decizia ANM se va aplica efectiv ncepnd cu aprilie 2011. Pe de alt parte, medicii prescriptori trebuie s aib n vedere ca, n cazul n care au bolnavi cu agranulocitoz i infecii severe, s cuprind n anamnez i posibilitatea ca aceasta s fie produs de metamizol. Administrarea precoce a antibioterapiei cu spectru larg poate reduce rata mortalitii la aceti pacieni sub 30%. Dup oprirea administrrii produsului, mduva osoas hematogen se reface n aproximativ 7-10 zile. Alte reacii adverse de tip alergic: proteinurie, nefrit interstiial - care poate merge pn la necroz tubular acut, urticarie - reaciile cutanate sunt semnalate mai frecvent la cei care iau medicaia mai mult de 7 zile consecutiv (raportri ale medicilor prescriptori), edem Quincke, risc relativ de reacii anafilactice severe (similar administrrii de diclofenac). Alte reacii adverse: - hipotensiune arterial diastolic - la administrarea intravenoas rapid. Acest aspect este deosebit de important la pacientul critic, cel cu sepsis sever sau oc septic, la care se poate produce deteriorarea hemodinamicii i este principalul motiv pentru care nu se recomand folosirea sa ca antipiretic de prim intenie la pacientul critic; - grea, vom - incidena lor este de pn la 30%, cu un procentaj mic de bolnavi care au emez neresponsiv la setroni! Acest aspect este deosebit de important atunci cnd discutm de calitatea vieii pacientului n perioada post-operatorie, cnd acuzele de tip grea, vom influeneaz cel mai mult acest indicator. N.B.: Autorii mai au o notificare n legtur cu afirmaia din prospectul de produs care recomand analgezia cu metamizol pentru dureri severe post-operatorii i post-traumatice; ne exprimm rezerve fa de potena analgezic a produsului n sindroamele dureroase severe, mai ales n monoterapie (n accepiunea pe care OMS o d acestei noiuni - durerea nociceptiv sever avnd ca etalon terapeutic morfina i opioidele de poten superioar la morfin), deoarece, dei am solicitat productorului, nu am avut acces la studiile care au ndreptit aceast afirmaie. n concluzie, se poate spune c renunarea la metamizol nu se va putea face n viitorul apropiat i probabil c nici nu este necesar, dar este obligatoriu ca medicul prescriptor s dein toate informaiile legate de siguran n administrare, iar pacienii care folosesc produsul n automedicaie s cunoasc toate datele legate de utilizarea corect a produsului, motiv pentru care am elaborat i publicat recomandrile de mai jos. Se mai poate spune c, dei este o substan cu vrst venerabil, nu beneficiaz de studii statistic semnificative (adic din

categoria medicinei bazate pe evidene) privind sigurana sa la nivel gastrointestinal, cardiovascular, efectele asupra agregrii plachetare, la utilizarea n combinaii analgetice, motiv pentru care nu putem afirma la acest moment c se pot face recomandri care s aduc att consumatorilor, ct i prescriptorilor cele mai ferme evidene ale momentului. Anex: Date din literatura de specialitate referitoare la efectul placebo al administrrii de metamizol Orice gest terapeutic efectuat la pacientul contient are un efect farmacodinamic real, dar i o component placebo, aspect susinut de studii de neurofiziologie care demonstreaz activarea unor arii corticale cognitiv evaluative (cortexul prefrontal, zona anterioar a insulei temporale, talamus, substan cenuie periapeductal) n faza de anticipare a administrrii unei intervenii terapeutice. Practic, se produce activarea cilor de transmisie i modulare a semnalului nociceptiv care folosesc ca principali mediatori opioizii endogeni. Efectul placebo, numit i efect psihosocial al administrrii de analgezice, produce prin activarea sistemului opioid endogen reducerea transmisiei durerii la nivel central. Acesta este practic substratul molecular i neurofiziologic al efectului placebo, efect cu care sunt creditate multe din analgezice, terapii nefarmacologice de tip acupunctur, o parte din mecanismul de aciune pentru TENS, PENS etc. Exist autori (Benedetti, Colloca, 2004) care susin prin experimente tiinifice dublu orb c pn la 100% din aciunea metamizolului administrat parenteral este de tip placebo. Discuia nu este una pur tiinific, ci cu viz practic imediat. Se pune problema dac administrarea parenteral la pacientul noncomunicant (dislexic, afazic, comatos, la copil, n paliaie, la bolnavul operat - n timpul nopii, cnd doarme) nu este grevat de absena efectului placebo, bolnavul fiind expus riscului unei analgezii nesatisfctoare, cu att mai mult cu ct nu i poate exprima aceast suferin! Chiar dac pentru unii pare doar o speculaie, avem datoria s urmrim dezbaterile experilor pe aceast tem, cu att mai mult cu ct experimentul Benedetti-Colloca nu poate fi contestat! Recomandri SRATI/ARSD privind administrarea metamizol - Doza cea mai mic, durata de timp cea mai scurt posibil - Pruden la bolnavi cu suferin hepatic - Se recomand limitarea duratei de administrare per os la cel mult 7 zile consecutive (risc de reacii cutanate alergice). Repetarea administrrii n urmtoarele 5-6 luni este de dorit s se fac dup ce a fost consultat medicul de familie. - Nu se recomand ca antipiretic de prim linie - Atenie la administrarea intravenoas - injectarea unei doze se face lent, n 15 minute, de preferat ntr-o cantitate de 100 ml soluie salin. - ARSD deconsiliaz administrarea combinaiilor care au n compoziie metamizol. - La administrarea de durat este de preferat s se verifice periodic hemoleucograma (pentru numrul de leucocite). Orice pacient care se prezint cu infecie sever i leucopenie fr o cauz hematologic evident va fi chestionat n legtur cu administrarea de metamizol (cu precdere n cazul primei doze).

- ARSD descurajeaz obiceiul administrrii fiolelor de metamizol (simplu sau n combinaii) per os. Paracetamol A fost utilizat ca antipiretic pentru prima dat n 1894 (Hisnberg i Treupel), iar efectul analgezic a fost dovedit n 1948 (Flinn i Brodie). n prezent, este recomandat ca terapie analgezic de prim linie n: tratamentul osteoartritei - din 2000, durere musculoscheletal la vrstnici - din 2002, bolnavi cu boli renale - din 1996. Inhib eliberarea de prostaglandine la nivel spinal (mecanism de aciune predominant central). Afecteaz mecanismul serotoninergic de inhibiie a durerii la nivel spinal (util i n durerea neuropat), cu efecte slabe pe COX-1 i COX-2 n periferie, motiv pentru care nu are efect antiinflamator n patologia inflamatorie periferic. n prezent, sunt n curs cercetri pentru elucidarea aciunii la nivelul COX3. Paracetamolul este metabolizat de ficat: dozajul recomandat este de 0,5-1 mg; doza maxim zilnic: 1-6 g; >4 gm/zi-risc de toxicitate hepatic, n special pentru pacientul cu afectare hepatic preexistent sau consumator cronic de etanol (>100 ml echivalent de alcool concentrat/zi). Avantaje: Nu afecteaz sinteza prostaglandinelor n periferie i nici funcia plachetar, fapt care mpiedic apariia principalelor reacii adverse imputabile AINS (gastropatia i nefropatia AINS, risc de sngerare difuz post-operatorie etc.) i, n general, incidena redus a reaciilor adverse comparativ cu alte analgezice non-opioide. La aceste avantaje se adaug interaciuni medicamentoase minime, cu toxicitate renal si gastro-intestinal nesemnificativ. Produsul are o tolerabilitate remarcabil, cu profil redus de reacii adverse i, practic, far reacii adverse care implic riscul vital. Poate fi administrat la bolnavi cu anamnez de astm bronic sau ulcer peptic. La noi n ar se folosete un singur produs de administrare parenteral (Perfalgan), folosit pe larg n analgezia post-operatorie. n Uniunea European mai exist un produs - Prodafalgan (conine propacetamol, un precursor de paracetamol care se desface n organism); are acelai profil de siguran ca i Perfalgan, dar prezint dezavantajul major pentru personalul care l manipuleaz - determin reacii alergice cutanate (dermatit de contact), incident care nu a fost semnalat dect foarte rar n cazul Perfalganului. Dezavantaje: efect antiinflamator redus. Reacii adverse: - reacie alergic de la urticarie pn la oc anafilactic, ameeli, hipotensiune, trombocitopenie (rar, prin mecanism autoimun), dureri de cap, vrsturi; - va fi folosit cu pruden la bolnavi cu hepatopatii active, hepatopatie alcoolic sau deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz (n aceste situaii, ca i n cazul supradozrii accidentale, crete rata de producie a metaboliilor reactivi care pot induce necroz hepatocelular

centrolobular i, mai rar, necroz tubular acut). Reineri i dispute legate de toxicitatea sa hepatic - toate tratatele de specialitate menioneaz c pentru pacientul cu funcie hepatic normal - acest aspect nu reprezint o problem real n clinic la doze uzuale; - la doze mari, dar apropiate de doza maxim utilizat n clinic (>4 g/zi), poate s apar reacie hepatic la bolnavii cu disfuncie hepatic preexistent sau la marii consumatori de etanol. Insuficiena hepatic fulminant nu apare la aceste doze, ci la doze mult mai mari care sunt nghiite n scop de suicid. Este improbabil o asemenea supradozare la administrarea parenteral. n cazul unei supradoze ns, este bine de tiut clinica intoxicaiei cu paracetamol citoliza hepatic progresiv care se instaleaz dup 48 de ore de la ingestie, interval de timp n care aplicarea antidotului, un antioxidant nespecific - N acetilcisteina - asigur reversarea suferinei hepatice. n ianuarie 2011, US FDA a luat n discuie date care sugereaz limitarea dozei maxime zilnice de paracetamol per os la 2,6 g i a recomandat productorilor de paracetamol s reduc gramajul tabletelor la 325 mg/unitate. Pacienii cu afectare hepatic semnificativ sau consumatori cronici de etanol sunt considerai cu contraindicaii relative la paracetamol. Se analizeaz eventualitatea limitrii dozei maxime zilnice la 3.250 mg, avnd n vedere c diferena dintre doza maxim recomandat i cea potenial toxic este mai redus dect pentru alte analgezice. Contraindicaii: hipersensibilitate la paracetamol, insuficien hepatocelular sever. Supradoz: este mai des ntlnit n: insuficien renal, deshidratare, boli de ficat, alcoolism cronic, malnutriie cronic, la bolnavii cu inducie enzimatic P-450 (anticonvulsivante, etanol). Este cel mai utilizat analgezic minor n lumea anglo-saxon, avnd regim de OTC. Ghidurile de specialitate plaseaz paracetamolul iv pe primul loc ca indicaie n analgezia post-operatorie la bolnavul cu risc crescut. Pledeaz pentru aceasta profilul bun de sigurant, interaciuni medicamentoase minime i absena reaciilor adverse severe care implic riscul vital. Din studiile de pn acum, echivalena analgezic a 1 g paracetamol este similar cu: 75 mg diclofenac, 10 mg morfin sc i 30 mg ketorol. Este folosit n multe protocoale de analgezie post-operatorie; co-administrarea sa pe cale oral sau rectal scade cu aproximativ 20-30% necesarul de opiaceu n post-operator (Romsing, 2002). n concluzie, se poate spune c, dup reculul nregistrat de inhibitorii selectivi COX2, paracetamolul iv sau rectal rmne o alternativ valoroas n analgezia post-operatorie. Asocierea cu AINS aduce un plus de efect terapeutic la pacienii fr contraindicaii i se apreciaz c efectul su analgezic ar putea fi reconsiderat n viitor, mai ales pentru bolnavul cu risc cardiovascular (Wall, 2005). Pe lng efectul analgezic, este antipiretic de prim linie att n pediatrie, ct i la pacientul critic.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) n analgezia post-operatorie Mecanism de aciune AINS inhib ciclo-oxigenazele(COX). COX este enzima principal care convertete acidul arahidonic n prostaglandine, tromboxani i prostacicline. Exist dou forme de enzime COX: COX-1 i COX-2. Multe din formele vechi de AINS blocau ambele enzime, dar formele noi blocheaz selectiv doar COX-2. Blocnd doar COX-2, efectele nedorite ale administrrii AINS (sngerare gastrointestinal, disfuncie renal, complicaii hemoragice post-operatorii etc.) ar trebui reduse. Din pcate, inhibitorii COX-2 pstreaz cteva din efectele nedorite chiar dac incidena este mai sczut. De asemenea, exist i cteva riscuri unice pentru aceast clas de medicamente, cum ar fi: infarct miocardic, AVC ischemic, pe care la vom reaminti pe parcursul acestui capitol. Practic, toate analgezicele din clasa AINS (selective sau nu) sunt medicamente cu mod de aciune bine cunoscut. Medicii practicieni au uzul prescrierii lor i s-au convins de efectul lor terapeutic. Ce este ns nou n acest domeniu este descoperirea surprinztoare c aceste medicamente aduc cu ele riscuri pn nu demult nebnuite. Dac iniial riscul cardiovascular prea, dup ocul inimaginabil al retragerii rofecoxib, c este limitat la unele molecule din clasa inhibitorilor selectivi de COX2, pentru AINS neselective, riscul rmnnd n principal cel gastrointestinal, n acest moment metaanalizele recente i recomandrile forurilor reputate precum EMEA i FDA ndeamn la ponderaie i pruden! Aceste recomandri pot fi privite cu suspiciune i nencredere de cei care de zeci de ani prescriu (sau i autoadministreaz) astfel de produse, dar nu putem ignora statisticile i concluziile experilor independeni. Trebuie s avem mereu n vedere faptul c analgezicele sunt medicamente (auto) administrate pentru controlul unui simptom disconfortant (durerea). Ele nu sunt salvatoare de via, ci cresc calitatea vieii. Cu att mai mult discuiile legate de siguran n administrarea analgezicelor sunt justificate, pentru c este absurd ca un medicament pe care l iei pentru ameliorarea calitii vieii s aib reacii adverse care s implice riscul vital, iar, pe de alt parte, statisticile, att cele internaionale, dar i cele recent publicate la noi n ar arat c analgezicele sunt de departe medicamentele cele mai folosite. Dat fiind proporia de populaie expus, riscurile trebuie bine cunoscute att de medicii prescriptori, dar i de pacieni pentru medicamentele care se pot lua din farmacie fr prescripie (OTC). Ne-am propus n cele ce urmeaz o altfel de trecere n revist a acestor medicamente folosite n tratamentul durerii acute post-operatorii, insistnd pe datele actuale de siguran n utilizare, reglementri recente de prescriere i cele mai noi date referitoare la folosirea lor optim n postoperator.

Ibuprofen

Dup paracetamol, este al doilea analgezic utilizat de romni n automedicaie. Are un bun profil de siguran, risc redus de sngerare digestiv. Alturi de naproxen, ketoprofen i meloxicam, a fost dintre AINS pentru care FDA a solicitat n urm cu civa ani modificarea prospectului de produs, cu atenionri suplimentare ctre cei care l folosesc n automedicaie de a utiliza dozele cele mai mici, pe perioadele de timp cele mai scurte, pentru a evita riscul reaciilor adverse de tip gastrointestinal, dar i cardiovascular ce caracterizeaz ntreaga clas de medicamente. Nu beneficiaz de forme de administrare parenteral, dar poate fi utilizat post-operator sau post-traum imediat ce putem folosi aportul enteral. Atenionri de dat mai recent vizeaz interferena cu aciunea antiplachetar a aspirinei; administrarea simultan poate anula efectul anti-agregant al aspirinei. Totodat, bolnavul nu mai este protejat pentru riscul cardiovascular, fapt care aduce i un risc suplimentar. Se recomand ca ntre administrarea de aspirin i ibuprofen s existe un interval de timp suficient pentru a evita interferena farmacologic, respectiv aspirina poate fi administrat dimineaa i ibuprofen seara. Diclofenac Diclofenac este din punct de vedere chimic un derivat de acid acetic. n cazul administrrii orale, are o biodisponibilitate de 60% la primul pasaj hepatic. Are un timp de njumtire de eliminare de 1-2h i se leag n procent de 99,5% de proteinele plasmatice. Este condiionat pentru administrare oral, rectal, topic sau parenteral. Exist, de asemenea, o form oral cu eliberare lent pentru a avea o durat mai mare de aciune. Este folosit pentru efectul su antiinflamator i analgezic n afeciuni musculo-scheletale (artrit reumatoid, artroze) sau leziuni acute (durere post-operatorie, post-traumatic, extracii dentare etc.). De asemenea, poate fi folosit n durerea menstrual, n dismenoree i n alte procese inflamatorii n sfera pelvin. Inhibitor de COX, scade sinteza prostaglandinelor i n epiteliul stomacului, fcndu-l mai sensibil la aciunea coroziv a acidului gastric. Aceast sensibilitate este i principalul efect secundar. Diclofenac are o preferin moderat pentru inhibarea COX-2. n cazul lui, raportul de inhibare COX-2/COX-1 este de 3:1, motiv pentru care incidena afectrilor gastrointestinale este mai sczut dect n cazul altor AINS (aspirin, ibuprofen etc.). Indicaii: afeciuni musculo-scheletale (artrit reumatoid, artroze, spondilit, spondilit anchilozant), atacuri de gut, managementul durerii n litiaza renal, litiaza biliar, migrene acute, dureri - uoare ctre moderate post-chirurgicale i post-traumatice, dureri menstruale. Contraindicaii: hipersensibilitate la diclofenac, sarcin n ultimul trimestru, sngerri active gastrointestinale, insuficien cardiac sever (NIHA 3/4), insuficien hepatic sever, insuficien renal sever (clearance-ul creatininei 15%) i, mai rar, cefalee, diaree, pirozis etc. Produsul nu intr n ghidurile majoritii rilor UE, dar este un analgezic/antispastic folosit frecvent n Austria i unele zone ale Germaniei. Este disponibil pe piaa farmaceutic romneasc de civa ani i se folosete n spitalele de urgena i centrele de traum. Nimesulide Este un medicament care a produs un mare entuziasm la sosirea sa pe piaa farmaceutic n 1985. Eliberarea sa se face numai cu prescripie medical. Este indicat n tratamentul durerii acute (de scurt durat) i a simptomelor osteoartritei dureroase i dismenoreei primare (dureri menstruale). Dac iniial a fost recomandat i folosit n numeroase indicaii, dup avertizarea primit din partea Committee for Medicinal Products for Human Use (CMPH) n 2002, ncepnd cu 2004, EMEA a restricionat folosirea sa la cele 3 indicaii de mai sus, din cauza potenialului de toxicitate hepatic (printr-un mecanism care a rmas neprecizat). Medicii prescriptori au fost atenionai s nu prescrie >100 mg de dou ori pe zi. Pacienii cu patologie hepatic au contraindicaie major pentru nimesulide, iar la nceputul tratamentului medicul are obligaia s avertizeze pacientul asupra riscului apariiei de reacii adverse hepatice, cu monitorizare atent pe durata tratamentului.

n 2007, Irlanda a avertizat EMEA cu privire la un numr mare de cazuri de toxicitate hepatic dup nimesulide i a decis retragerea sa de pe piaa farmaceutic naional. Grupul de experi care au analizat aceast situaie pentru EMEA a decis c nu se justific retragerea sa din ntreaga Uniune European, dar a solicitat noi atenionri, care vizau limitarea duratei de administrare la 15 zile (deoarece s-a observat c majoritatea reaciilor hepatice au aprut la peste dou sptmni de la debutul terapiei) i atenie la asocierea cu alte medicamente cu potenial hepatotoxic. Pentru ca n februarie 2010 EMEA s revin cu ultimele recomandri( preluate i de ANM) care spun: Nimesulida nu trebuie prescris dect ca tratament de linia a doua n durerea acut i n dismenoree, dup evaluarea atent a riscurilor globale n cazul fiecrui pacient aspect care aduce o modificare important a modului de prescriere a produsului! Produsul nu mai este indicat pentru tratamentul durerii din osteoartrit. Trebuie utilizat doza minim eficace timp de cea mai scurt perioad, dar nu mai mult de 15 zile. Mrimea maxim a ambalajului disponibil va fi de 30 de comprimate/plicuri. Nimesulida nu trebuie administrat concomitent cu alte substane cu potenial hepatotoxic i nu trebuie prescris pacienilor cu alcoolism sau cu dependen de droguri i febr i/sau simptome asemntoare gripei. Nimesulida trebuie ntrerupt la pacienii care dezvolt febr i/sau simptome asemntoare gripei- aspect care aduce o limitare important i care trebuie bine clarificat pacientului n momentul prescrierii! Mai trebuie precizat c dup 2004 au existat voci care susineau c retragerea de la comercializare a nimesulidei, chiar cu limitrile de prescriere de la momentul respectiv, ar lsa un segment important din populaie la risc crescut de reacii adverse gastrointestinale, prin creterea consumului de AINS neselective clasice, afirmaii care au fost susinute de datele unui studiu de simulare efectuat n Italia, dar monitorizarea fcut de experi independeni ulterior a adus noi limitri de prescriere ce trebuie cunoscute de toi medicii prescriptori, dar i de pacieni, cu att mai mult cu ct produsul se bucur de o mare popularitate n rndul romnilor. La 23.06.2011, n urma unei noi analize fcute la nivel de experi, EMEA a revenit cu noi recomandri care sunt depuse spre aprobare la Comisia European. Avizul experilor n acest moment solicit renunarea la administrarea nimesulide n osteoartrita dureroas, avnd ns indicaii specificate, durerea acut i dismenoreea. Celelalte precauii din semnalarea precedent rmn valabile. Pentru a evita orice confuzie, reamintim c acest produs nu are i nu a avut indicaie nregistrat pentru uz pediatric! Piroxicam Este un AINS neselectiv n uz de zeci de ani, dar care are studii ce dateaz de peste 12 ani, n care era semnalat un risc crescut de sngerare digestiv mult peste al celorlalte molecule din clasa sa (Garcia Rodriguez, 1998 - risc relativ de 9.5 la piroxicam, comparativ cu ibuprofen - 2.1 sau diclofenac - 2.4), motiv pentru care nu a mai fost o surpriz pentru nimeni faptul c n iulie

2007 CMPH al EMEA a solicitat restricionarea indicaiilor terapeutice i modificarea prospectului, cu urmtoarele precizri: Medicii i pacienii trebuie s fie pe deplin contieni de riscul potenial al tratamentului i trebuie s ntrerup tratamentul cu piroxicam la primul semn sau simptom gastro-intestinal sau la prima complicaie cutanat aprute. Iar rezumatul caracteristicilor produsului a fost modificat, dup cum urmeaz: Piroxicam nu mai este indicat n afeciuni acute, precum: atac acut de gut, dismenoree primar, durere post-operatorie, tratament stomatologic sau n cursul unei infecii dentare, febr i durere asociat cu inflamaia de tract respirator superior, patologie musculoscheletic acut (ex.: bursit, tendinit), patologie acut post-traumatic, radiculalgie. - Indicaiile restricionate sunt: o reducerea simptomatologiei din osteoartrit, artrit reumatoid sau spondilit anchilozant; o reducerea simptomatologiei din poliartrita reumatoid juvenil. - Piroxicam nu reprezint prima opiune de tratament dac se poate recomanda un alt AINS. - Decizia de recomandare a piroxicamului trebuie s se bazeze pe evaluarea complet a riscurilor i beneficiilor individuale pe care le prezint pacientul. n afara acestora, s-au mai fcut urmtoarele precizri: - doza maxim de piroxicam este limitat la 20 mg/zi; - se recomand intervalul cel mai scurt de timp i dozele cele mai mici posibile pentru a reduce riscul apariiei reaciilor adverse gastrointestinale; - avnd n vedere acest risc, se consider prudent asocierea constant a unei terapii gastroprotectoare, de tip misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni, mai ales pentru pacienii vrstnici. Seciunea de contraindicaii a fost de asemenea reactualizat, dup cum urmeaz: - Pacienii cu antecedente de boli gastro-intestinale, care sunt predispui la manifestri hemoragice precum colit ulcerativ, boala Crohn, neoplasm gastro-intestinal i diverticulit. - Utilizarea concomitent cu alte AINS-uri, inclusiv AINS-urile COX-2 selective, precum i a acidului acetilsalicilic n doze analgezice; - Utilizarea concomitent cu anticoagulante precum warfarina. - Antecedente de reacie advers de orice tip (n.a. - !!!) n special reacii cutanate precum eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, necroliz epidermic toxic; - Antecedente de reacie cutanat (indiferent de severitate) la piroxicam, alte AINS-uri sau alte medicamente. Dac ar fi s comentm limitrile de prescriere introduse de EMEA i ANM, nu putem s nu remarcm c medicamentul nu mai este de prim linie, c indicaiile pentru durere au fost drastic restricionate, rmnnd doar controlul simptomatologiei n bolile reumatismale.

Aceast indicaie intr n resortul medicului specialist reumatologie i practic, face ca celelalte specialiti medicale s aib un spectru extrem de limitat de prescriere pentru piroxicam, cu att mai mult cu ct majoritatea sindroamelor dureroase acute au fost scoase din gama sa de indicaii. Practic, n acest moment durerea acut post-operatorie, post-traumatic, cea musculo-scheletal, radiculalgia, dismenoreea nu mai constituie indicaii pentru piroxicam! ARSD atrage atenia asupra existenei n farmacii a unui preparat care constituie o combinaie ntre piroxicam i ciclodextrin, compus care face produsul efervescent i deci mai uor de resorbit la nivelul mucoasei digestive, dar care nu asigur reducerea reaciilor adverse i se supune acelorai reglementri de prescriere ca i preparatul principal din combinaie. Ketoprofen Ketoprofen are proprieti antiinflamatorii, antipiretice i analgezice, inhibnd sinteza de enzime COX. Indicaii: artrita reumatoid i osteoartrita acut sau cronic, dismenoree primar, analgezie pentru dureri uoare sau moderate Contraindicaii: utilizarea n ultimul trimestru de sarcin, la copii i pe durata lactaiei, la cei cu disfuncii hepatice sau renale. Efecte adverse: ulcer peptic, hemoragie gastrointestinal, dispepsie, diaree, consipaie, anorexie, cefalee, edeme periferice. Managementul durerii Studierea efectului analgezic al Ketoprofenului a indicat o eficiena la doze cuprinse ntre 25 i 150 mg. Doza de 25 mg este superioar efectului placebo. Doze de peste 25 mg nu au artat o mbuntire semnificativ a sedrii dau doza de 50 mg a indicat un efect mai rapid i de mai lung durat. Studii n durerea post-operatorie au artat c Ketoprofenul n doze cuprinse ntre 25 i 100 mg erau echivalente cu 650 mg paracetamol, 60 mg codein. Efectul Ketoprofenului se instaleaz ceva mai greu; vrful de analgezie a fost echivalent, dar durata efectului este cu 12 ore mai mare n special pentru doze mari. Dexketoprofen Derivaii acidului propionic sunt toi prezeni ca o mixtur racemic de D i S izomeri. Dexketoprofenul este un S(+) enantiomer al ketoprofenului care are toat activitatea analgezic; enantiomerul R(-) este inactiv. Are aceeai biodisponibilitate cu ketoprofenul, dar este mult mai repede absorbit i intr n aciune mult mai rapid. Este complet metabolizat n ficat, rezultnd metabolii inactivi. Este neselectiv pe enzima COX. Este disponibil n preparate orale i n forme cu administrare parenterale. Este eficient ca analgezic, ns a fost folosit, n special, n tratamentul durerii dentare i al celei din perioada post-operatorie. Are NNT de 3 la o doz de 25 mg i 2,1 pentru o doz de 50 mg. Asemntor celorlalte NSAIDs, are efect de

economisire a opioidelor n tratamentul durerii acute din perioada post-operatorie, aciunea sa cu debut rapid fiind foarte util n durerea acut. Ketorol Ketorolac este, de asemenea, un derivat al acidului acetic i are indicaie n special pentru tratamentul durerii n post-operator. Se prezint sub forma unei mixuri racemice de S- i Rizomeri, dintre care S- este cel activ. Are un timp de njumtire de eliminare de 4-10 ore i se leag 99% de proteinele plasmatice. Ketorol are efecte analgezice, antipiretice i antiinflamatoare. Este indicat n ameliorarea durerii uoare, moderate i severe pe termen scurt (maximum 5 zile). Utilizarea cu morfin sau meperidin permite reducerea efectelor adverse ale opioidelor, reducerea cantitii de opioide folosite i potenarea efectului analgezic; combinarea medicamentelor poate fi folosit n tratamentul durerii severe. Contraindicaii: hipersensibilitate la medicament sau simptome alergice la AINS, ulcer peptic activ, hemoragii gastro-intestinale, antecedente de sngerare digestiv, insuficien renal sever, hemoragie cerebral bnuit sau confirmat, utilizarea n timpul sarcinii, a travaliului i a lactaiei, asocierea cu alte AINS. Efecte adverse: vasodilataie, paloare, ulcer peptic, dispepsie, balonare, cefalee, nervozitate, depresie, euforie, bronhospasm, anafilaxie. Dozaj: ntre 30 i 120 mg n funcie de greutatea corporal, vrst i prezena disfunciilor renale i/sau hepatice. Este analgezic parenteral extrem de folosit n Italia. n SUA, dup entuziasmul care a urmat introducerii sale n practic, n prezent administrarea sa parenteral n postoperator este limitat la maximum 5 zile, cu monitorizarea atent a funciei renale. Rmne cel mai frecvent utilizat analgezic intravenos pe teritoriul SUA. n finalul acestui capitol dedicat celor mai folosite analgezice din durerea acut, att prescrise de medici, ct i luate de bolnavi n automedicaie, am considerat util s sintetizm recomandrile fcute de SRATI (Societatea Romn de Anestezie Terapie Intensiv)/ARSD n privina prescrierii de AINS, sintez care ine cont de cele mai recente semnalri i recomandri ale forurilor de profil la nivel internaional. VI. RECOMANDRI ARSD PRIVIND PRECAUII NECESARE LA ADMINISTRAREA DE AINS (vezi i www.arsd.ro) Recomandri generale privind prescrierea de antiinflamatoare nesteroidiene - Bolnavii cu antecedente de gastropatie/ulcer induse de antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) vor primi la indicaia medicului prescriptor, care a apreciat balana risc-beneficiu AINS n asociere cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP) sau misoprostol. Pot primi celecoxib n monoterapie dac nu au alte contraindicaii. La femeile care ar putea rmne gravide nu se recomand prescrierea de misoprostol.

- Nu se recomand folosirea aspirinei n analgezie post-operatorie. - Prevenia insuficienei renale acute - la bolnavii cunoscui cu boal renal cronic, insuficien cardiac congestiv sau ciroz hepatic se va evita pe ct posibil administrarea de AINS. Se recomand monitorizarea periodic a nivelului creatininei serice la bolnavii cu risc de insuficien renal sau la cei aflai sub tratament cu inhibitori ai enzimei de conversiei a angiotensinei, blocani ai receptorilor de angiotensin. - AINS i aspirina vor fi evitate, pe ct posibil, la bolnavii sub tratament anticoagulant. Dac este nevoie s prescriem concomitent AINS i anticoagulante, este de ateptat o cretere a valorilor INR, motiv pentru care aceti pacieni vor fi atent monitorizai, iar doza de anticoagulant oral reajustat n mod adecvat. Se recomand protecie gastrointestinal cu IPP, att n cazul interveniilor chirurgicale cronice, dar mai ales pentru intervenii chirurgicale care trebuie s se desfoare n urgen. - AINS vor fi folosite cu pruden n perioada preoperatorie imediat. Este obligatorie anamneza preoperatorie de asociere AINS cu terapie antiplachetar, anticoagulant i managementul adecvat al acestei situaii. Este de dorit ca fiecare spital s aib protocoale proprii de management al acestor bolnavi. - n cursul lactaiei se pot administra n condiii de siguran: ibuprofen, indometacin sau naproxen. Majoritatea AINS pot fi utilizate n siguran n sarcin, cu excepia ultimelor 6-8 sptmni cnd ar putea prelungi durata sarcinii, prin inhibiia sintezei prostaglandinelor, mecanism care poate duce i la nchiderea canalului arterial sau induce complicaii maternofetale prin efect de inhibare a agregrii plachetare. Se recomand avizul medicului obstetrician pentru recurgerea inclusiv la analgezice considerate minore pe perioada sarcinii i lactaiei. - Riscul cardiovascular al AINS - n ciuda efectelor cardioprotectoare ale aspirinei, cercetrile ultimului deceniu au demonstrat c AINS, selective sau nu, aduc o cretere a riscului de evenimente cardio - i cerebrovasculare n funcie de molecul, doz i durata de administrare, motiv pentru care acestea sunt recomandate n doza cea mai mic eficient, pe durata cea mai scurt de timp posibil. Sunt de preferat substanele cu cea mai mare selectivitate COX1 (naproxen, ibuprofen). Nu se recomand pentru aceast categorie de pacieni administrarea de inhibitori selectivi COX2. Pentru pacienii cu risc cardiovascular, prima opiune trebuie s rmn paracetamol, iar pentru durerile de intensitate mai mare asocierea opioid slab (ex., tramadol, dihidrocodein etc.) i paracetamol. Riscul la administrarea prelungit este de agravare a insuficienei cardiace congestive, creterea presiunii arteriale, ischemie coronarian i infarct miocardic. - Atenie la bolnavii cu anticoagulare cronic per os - asocierea cu AINS duce (conform recomandrilor American Heart Association 2007) la modificarea intei INR pentru anticoagulare. Orice decizie n acest sens va fi luat mpreun cu medicul cardiolog care dispensarizeaz bolnavul! - AINS nu se recomand la bolnavii cu ciroz hepatic. - Efectele adverse la nivel de sistem nervos central presupun: meningit aseptic, psihoz, tinitus. Pot declana sau exacerba accese de astm bronic. AINS i aspirina se vor evita la bolnavii cu anamnez de astm bronic, rinit alergic, polipi nazali, sinuzit recurent etc.

Unele AINS sunt dovedite a afecta vindecarea osului post-traumatic! - din acest motiv

se recomand limitarea recurgerii la AINS 3-7 zile post-traumatic sau dup intervenii ortopedice (vide infra).

Antiinflamatoarele nonsteroidiene i consolidarea osului Drogurile antiinflamatoare nonsteroidiene (AINS) i exercit efectele analgezice inhibnd producia de prostaglandine la nivelul coloanei vertebrale i n periferie, dar prostaglandinele sunt mediatori importani n metabolismul osos, favoriznd osteocondensarea. Astfel, AINS ar trebui contraindicate n tratamentul fracturilor. Totui, exist diferene de opinie privind mecanismul prin care acioneaz AINS asupra metabolismului osos. 1. Studiile pe animale Majoritatea studiilor pe animale a demonstrat vindecarea ntrziat a fracturilor. n cadrul acestor studii, AINS au fost administrate pe parcursul mai multor sptmni-luni n doze mai mari dect cele folosite n practica curent. Aceste efecte sunt reversibile i depind n general de doz. Exist dispute considerabile privind echivalena dintre modelul animal i cel uman. 2. Studiile pe subieci umani Studiile pe subieci umani au relevat o varietate de rezultate: administrarea post-operatorie pe termen scurt pare s nu aib efecte semnificative asupra metabolismului osos. n intervenia chirurgical de artrodez spinal AINS au demonstrat beneficii adiionale pentru tratarea durerii cronice a donatorului; studiile pe subieci umani nu au demonstrat vreun efect negativ de modificare a densitii osoase sau vreo cretere a riscului de fractur; indometacinul trebuie folosit cu pruden n cazul pacienilor cu protez de old i care au concomitent fracturi de diafize osoase. Poate cauza exostoz de formare post-traumatic n urma leziunii coloanei vertebrale; AINS prezint un beneficiu dovedit n cazul managementului multimodal al durerii la pacienii cu fracturi. Dei exist un risc teoretic, nu exist dovezi solide c administrarea AINS pe termen scurt este duntoare. Studiile epidemiologice demonstreaz utilizarea pe scar extensiv a AINS n populaia general, la bolnavii vrstnici i la cei cu risc cardiovascular. Cum multe dintre aceste medicamente pot fi obinute fr prescripie, exist riscul ca pacientul neinformat corect s se expun unui risc semnificativ de reacii adverse gastrointestinale i/sau cardiovasculare nafara unei informri corecte, pentru a atinge un deziderat al automedicaiei responsabile.

Inhibitorii selectivi de COX2 Au un istoric pe ct de recent pe att de disputat. Apariia primului preparat, Rofecoxib (Vioxx) a fost urmat de mare entuziasm justificat de efectul su analgezic, antiinflamator de foarte bun calitate, ca i de sigurana n utilizarea sa pentru mucoasa gastrointestinal. Au aprut multe studii legate de eficacitatea sa n perioada post-operatorie. Reculul a venit n 2004, cnd analiza parial a datelor de siguran a utilizrii sale pe termen lung (peste 18 luni) ntr-un studiu care urmrea eficacitatea sa n prevenirea degenerrii maligne a polipilor colorectali a dus la concluzia ferm de cretere a riscului cardio- i cerebrovascular (inclusiv de infarct miocardic i/sau accident vascular cerebral), motiv pentru care compania productoare a decis retragerea sa din uz. A urmat o perioad de discuii aprinse la nivel de experi dac aceste reacii sunt reacii proprii moleculei de rofecoxib sau constituie un efect de clas. Meritul acestor dezbateri pro i contra este c au urmat analize atente i profesioniste care au dus noi reglementri n materie de siguran n folosirea analgezicelor, att a celor nesteroidiene, ct i a celor care inhib selectiv cicloxigenaza II. Astfel, n 2004 US FDA a solicitat o analiz atent a siguranei utilizrii antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective la nivel gastrointestinal i cardiovascular. n urma acestor analize, pe site-ul FDA, la pagina dedicat siguranei consumatorului, au aprut noi precizri legate de necesitatea reducerii dozelor i a perioadei de expunere pentru AINS neselective, ca i asupra riscului gastrointestinal i cardiovascular pe care l aduc acestea. Ct privete inhibitorii selectivi ai COX2, reglementrile n vigoare ale EMEA i ANM dateaz din 2005 i fac urmroarele precizri: Celecoxib (Celebrex) Este indicat n boala artrozic i tratamentul simptomatic al poliartritei reumatoide, n doz zilnic de 200 mg x 2, care poate fi crescut n cazuri excepionale la 400 x 2 pentru perioade scurte de timp (vezi i www.arsd.ro). Celecoxib, ca de altfel toi coxibii, este contraindicat la pacienii cu boal ischemic cardiac i/sau boal cerebrovascular confirmat sau bolnavii cu insuficien cardiac congestiv clasele II-IV NYHA. Conform EMEA constituie contraindicaii i pacienii cu istoric de tromboz venoas profund, embolie pulmonar, stop cardiorespirator resuscitat, boal ocluziv periferic, arterial sau venoas. Se recomand pruden n prescriere la bolnavii hipertensiune arterial i factori de risc asociai de tip: diabet zaharat, fumat, dislipdemie (care cresc riscul protrombotic). Riscul cardiovascular se coreleaz pentru toi coxibii cu doza i durata administrrii. n perioperator, celecoxib i gsete locul n scheme de analgezie multimodal. Se poate administra per os nainte de debutul interveniei chirurgicale (ex. chirurgie digestiv, a colonului) singur - 200 mg sau n asociere cu 1 g paracetamol, de asemenea per os (vezi i capitolul dedicat medicaiei antihiperalgezice perioperatorii).

Parecoxib (Dynastat) Exist n form injectabil (Dynastat - cu metabolit activ care se desface la primul pasaj hepatic), dar i ca tablete de valdecoxib (Bextra - produsul nu este disponibil la noi n ar). Dup retragerea rofecoxib i valdecoxib a suferit un proces de monitorizare atent, care a dus la retragerea sa din SUA, dar nu din cauza riscului cardiovascular, ci din cauza unor reacii alergice cutanate severe, care pot implica riscul vital (de tip sindrom Steven-Johnson). La analiza fcut produsului n 2005, EMEA recomand pstrarea i pentru parecoxib a contraindicaiilor mai sus amintite la celecoxib, care sunt valabile pentru ntreaga clas i cu precizarea c reaciile alergice la valdecoxib au fost de tip reacie de hipersensibilizare ntrziat de tip IV, care au nevoie de mai multe zile de expunere (de regul peste 4), motiv pentru care se apreciaz c n situaii acute (post-operator - cu excepia interveniilor din chirurgia cardiac, post-traumatic etc.), se poate administra Parecoxib parenteral la bolnavii care nu au contraindicaii cardio sau cerebrovasculare timp de 2-3 zile n post-operator. Doza recomandat este de 40 mg iniial im sau iv, apoi 20 mg la 6-12 ore, fr a depi 80 mg/24 de ore (vezi i www.arsd.ro). Etoricoxib( Arcoxia) Nu a fost aprobat pentru comercializare n SUA de FDA (2007). Pstreaz contraindicaiile de prescriere ale clasei inhibitorilor selectivi de COX2, la care EMEA i ANM au adugat n septembrie 2008 o notificare suplimentar: Etoricoxib nu trebuie utilizat de pacienii cu hipertensiune arterial, ale cror valori tensionale sunt persistent crescute peste valoarea de 140/90 mmHg, iar tensiunea nu este controlat corespunztor. - Pentru toi pacienii care ncep tratamentul cu etoricoxib, TA trebuie monitorizat timp de 2 sptmni dup nceperea tratamentului i la intervale regulate dup aceea. Se mai precizeaz c indicaiile produsului vizeaz controlul simptomatologiei din osteoartrit (30- 60 mg/zi), poliartrit reumatoid( 90 mg - o dat/zi) sau atacul acut de gut (120 mg/zi). Cum acestea sunt indicaiile i dozele, este de dorit ca medicii prescriptori s nu extind prescrierea pen