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Lo Spectrum delle Connettiviti

- Gianluigi Bajocchi -

- UOC di Reumatologia - Direttore Carlo Salvarani

IRCCS

1. Dermatomiosite (DM)2. Lupus Eritematoso Sistemico (LES)3. Polimiosite (PM)4. S. di Sjögren (SSj)5. Sclerodermia (SSc)6. Connettivite Indifferenziata (UCTD)7. Connettivite Mista (S. di Sharp)8. Connettivite in Overlap9. S. Antisintetasi

Le connettiviti “si scambiano” i segni clinici

Il malato di MCTD ha segni clinici che sono anche tipici di altre 3 connettiviti e dell’artrite reumat oide.

Disfagia

raynaud

ArtriteMiosite

Pleurite pericardite

ENA: Anti-RNP

b7

Diapositiva 4

b7 Un eccesso di mortalitàbaiocchig; 25/09/2013

Il malato con UCTD ha segni clinici non costanti tipici di varie diverse connettiviti. L’insieme non definisce una precisa connettivite perciò detta INDIFFERENZIATA ENA: SSA, SSB, anti-JO antiSm…

etc….

Un malato connettivite in OVERLAP ha alcuni segni clinici tipici della sclerodermia e altri tip ici della polimiosite

ENA: Anti-PM-SCL70

Perché definirle Connettiviti?

Tessuto Connettivo

b2

Diapositiva 8

b2 funzioni di sostegno, lega insieme come una impalcatura di tutti gli organi.Fa da barriera anche contro i virus e batteri , e permette il passaggio di nutrimento dai capillari sanguigni alle cellule specializzate degli organiE' costituito da una parte omogena come una gelatina e una parte di fibre di collagenoin mezzo navigano le cellule del sistema immunitario che ci difende da virus e batteribaiocchig; 02/02/2011

CARATTERISTICHE

(1) affect primarily females 1:2 – 1:7(2) multisystem diseases(3) clinical features shared (overlap)(4) blood vessels = common target(5) immune mechanisms involved in

tissue injury

CONNETTIVITI

ARTRITE

NEFRITE

CARDITE

PLEURITEPOLMONITI

VASCULITI

DERMATITI

MALATTIE AUTOIMMUNITARIE

ANTICORPI PRODOTTI

DALLE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO

ATTACCANO I NOSTRI ORGANI DANNEGGANDOLI

ANA, ENA, VES, PCR, ELETTROFORESI DELLE PROTEINE

1.UNO DEGLI ELEMENTI PATOGENETICI LA MICRO-VASCULOPATIA

2.L’altro è il danno cellulo-mediatodiretto all’organo infiltrato dalle cellule infiammatorie (>linfociti)

3.Il processo riparativo ètendenzialmente (+/-fibrotico) e determina la lesione funzionale

permanente

Benignità del fenomeno di Raynaud

1. Familiarità2. Non evidenza di patologie autoimmunitarie nel

paziente e in famiglia: es tiroidite, malattie cardiovascolari precoci, diabete giovanile…

3. Simmetricità4. Tutte le dita5. La longevità del fenomeno di dall’adolescenza6. Nelle donne7. La mancanza di ulcere, ragadi, non

microemorragie visibili8. Legato anche a situazioni emotive

CAPILLAROSCOPIA:

MOLTO, SENSIBILE per discriminare FRy primitivo da s econdario, poco specifico per discriminare le connettiviti tra loro

OK

ATTENZIONE!

Diapositiva 17

b12 Per rispondere alla domanda sulla prognosi del FRy una metaanalisi ha raccolto 639 pazienti con una diagnosi di Raynaud e ha evidenziato che solo in 81/639= 12.6% il raynaud era associato ad una malattia che in quasi tutti (80) era una connettivite. Il 65% di questi (2/3) hanno sviluppato una sclerodermia. Quindi 1)la probabilità che il fRy si associ ad una malattia secondaria è bassa. 2) Che se si sospetta un F di Raynaud secondario bisogna cercare i segni di una connettivite perchè quasi nel 100% del F di R secondario si associa a una connettivite 3) chese di sospetta una connettivite bisogna cercare segni di una sclerodermia (nei 2/3 si tratta di una connettivite sclerodermica).

baiocchig; 02/10/2013

Current Opinion in Rheumatology 2000, 12:527–533

Intima = [1 endotelio + 2

tessuto connettivo]

media = [3 monostrato di cellule

muscolari + collageno]

Avventizia = [4 cellule del

tessuto connettivo e collageno]

B. Ipertrofico-ostruttiva a carico delle piccole arterie muscolari

1. Vasculopatia:A. obliterativa nel microcircolo [Arteriole

precapillari < 500 µ -Capillari (4-15 µ) -Venule]

Microangiopatia: le microemorragie

Calcificazioni distrofiche sottocutanee e acrolisi delle IFD

Microangiopatia: teleangectasie

Lupus band test• Immunofluorescence of skin

with antibody to IgGdemonstrates a band-like deposition of immune complexes that is bright green at the dermal epidermal junction in this skin biopsytaken from an area with a visible rash. With SLE such deposition can be found in skin uninvolved by a rash, whereas with DLE the immune complexes are found only in involved skin.

Anche l’interessamento splancnico è mediato dalla vasculopatia e dal

danno d’organo diretto

Ipotonia esofagea & watermelonstomach (SCLERODERMIA)

IPOSALIVAZIONE PER DANNO CELLULO MEDIATO LINFOCITICO

S DISJOGREN

IPOLACRIMIA PER INFILTRAZIONE INFIAMMATORIA DELLE GHIANDOLE LACRIMALI

TEST DI SCHIRMER + se < 5mm dopo 5 min

KERATITE SICCA CON LESIONI CORNEALI AL TEST CON LA FLUORESCEINA

S DI SJOGREN

Idiopathic inflammatory myopathies

• Muscle weakness and low muscle endurance

• Cellular infiltrates in muscle tissue

• Extramuscular manifestations: skin, interstitial lung disease, arthritis, heart, GI tract

DERMATOMIOSITE ERITEMA ELIOTROPO

DERMATOMIOSITE PAPULE DI GOTTRON

Polymyositis (PM) and Dermatomyositis (DM)

Perivascular

PMDM

Endomyseal

Inflammatory cells in myositis

• CD8+, CD4+ T cells & macrophages:– Polymyositis– Inclusion body

myositis

• CD4+ T cells, macrophages, (B cells), & plasmacytoid dendritic cells (pDC):– DermatomyositisArahata & Engel 1984, Greenberg et al

2005

CD8+ T cells

CD4+ T cells

• T cell mediated muscle fiber necrosis

Why do the muscles become weak in myositis?

L’interessamento polmonare è in parte mediato dalla micro-

vasculopatia ed in parte da infiltrato infiammatorio diretto

RARA LESLES SSPSSP PM/DMPM/DM SjogrenSjogren

PleuraPleura ++++++ ++++++

Bronchi/Bronchi/bronchiolibronchioli ++++ ++++

VasiVasi ++++ ++++++

ParenchimParenchimaa

NSIPNSIP ++++ ++ ++++++ ++++ ++++UIPUIP ++++ ++ ++ ++ ++LIPLIP ++ ++++OPOP ++++ ++++ ++

DADDAD ++ ++ ++EmorragiaEmorragia ++++

NoduliNoduli ++++

α-actina positivi (come le cellule muscolari lisce)

Interstizio polmonare

Neoangiogenesi

di capillari alveolari

COLLAGENO I - III

Aumento di cellule endoteliali

b9

Diapositiva 41

b9 I miofibroblasti sono fibroblasti attivati avendo caratteristiche delle cellule muscolari liscie e dei fibrobrasti (esprimolo le proteine contrattili dellecellule muscolari liscie: alfa actina). NOTA: la loro presenza è ipotetica per gran parte perchè si sno trovate nel BAL dei pz SSc e nelle culture cellulari isolate da polone post-mrtem ma mai dimostrate in biopsie polmonari in vivo, probabilmente sono transitorie e/o hanno altri markers che ci sfuggono.baiocchig; 20/05/2012

b10 Ma che cosa succede esattamente nello spazio interstiziale nei setti interalveolari?Nelle fasi precoci dell'ispessimento per deposito di collageno Si notano 2 cose: 1 un incremento delle cellule con fenotipo di miofibroblasti e un aumento dei capillari. Nelle fasi tardive il processo di fibrosi continua e spiazza sia le cellule miofibroblaste che i vasi e rimangono soltanto i fibroblastiDa notare una cosa importante e cioè che alcuni dei capillari neoformati appaiono distorti e di dimensioni maggiori, in un pattern che può ricordare quello dei capillari visti alla capillaroscopia periungueale.

I miofibroblasti sono fibroblasti attivati avendo caratteristiche delle cellule muscolari liscie e dei fibrobrasti (esprimolo le proteine contrattili dellecellule muscolari liscie: alfa actina). NOTA: la loro presenza è ipotetica per gran parte perchè si sno trovate nel BAL dei pz SSc e nelle culture cellulari isolate da polone post-mrtem ma mai dimostrate in biopsie polmonari in vivo, probabilmente sono transitorie e/o hanno altri markers che ci sfuggono.baiocchig; 23/05/2012

Matr Ext Cell = Blu

Citoplasma = Porpora

Nuclei = Nero

Colorazione Tricromo

III

III IV

Beon M, Clin Exp Rheum 2005

0

b5

Diapositiva 42

b5 La lesione iniziale è situata nell'interfaccia ALVEOLO-CAPILLARE percui i setti interalveolare si ispessiscono per deposito di collagene. Con progressivo sostituzione dello spazio alveolare con tessuto fibrosoLe fotografie mostrano diverse fasi della progressione dell' alveolite fibrosante con predominanza dell' infiltrato cellulare nelle fasi iniziali e del deposito di collageni nelle fasi più tardive.


ConnettivitiConnettiviti -- HRCTHRCT

• Segni di malattia interstiziale :

ground-glass, opacità reticolari, honeycombing ecc.

OpacitOpacitàà Ground GlassGround Glass

Alveolite attivaAlveolite attiva

infiltrato infiammatorio, infiltrato infiammatorio,

aspecifico, parzialmente reversibileaspecifico, parzialmente reversibile

Oppure Oppure

fibrosi finefibrosi fine

Pattern Pattern

ReticolareReticolare

(Fibrosi (Fibrosi

IrreversibielIrreversibiel))

Pattern Pattern

HoneyHoney CombingCombing

(irreversibile)(irreversibile)

NormaleNormale

(Alveolite (Alveolite fibrosantefibrosante

attiva subattiva sub--soglia)soglia)

Significato clinico dei Pattern della HRT-CT

b8

Diapositiva 44

b8 La TAC ad alta risoluzione è senz'altro al momento un mezzo diagnostico indispensabile per una stadiazione della fibrosi polmonare.nelle sue linee più sintetiche (i dettagli saranno tema delle relazioni successive) nella sclerodermia abbiamo un pattern groundglass un reticolareuno detto honey combing che è verosimilmente l'evioluzione del precedente. Non c'è certezza sul significato clinico di queste immagini ma si concorda sul fatto che il ground glass rappresenta un'alveolite più probabilmente infiammatoria e potenzialmente reversibile almeno in parte. Per latri autori potrebbe già trattarsi di una iniziale fibrosi.. Le successive evoluzioni del GG sono il pattern reticolare che è uno stadio sicuro di fibrosi quindi il pattern honey combing con bolle enfisematose. E' anche probabile che un'alveolite iniziale possa non essere dimostrabile in molte sclerodermie inizialbaiocchig; 24/05/2012

Diapositiva 45

b11 Le immagini istologiche di ispessimento dell'interstizio sono in parallelo con quelle anatomiche e con quelle funzionali. Queste documentano nella maggioranza dei casi una s disventilatoria restrittiva e una diminuzione del transfer alveolo-capillare.Quindi una RIDUZIONE DELLA TLC e dell'FVC e soprattutto del diffusione del monossidoLa riduzione del FEV1 è presente ma non particolarmente rispetto al FVC per cui il rapporto FEV 1/FVC è circa 1 o aumentato.


• Nell’ipertensione polmonare invece il danno è micro-vasculopatico

PAH: 1) Iperplasia dell’endotelio 2) Proliferazione cellule

muscolari lisce della media e 3) Fibrosi dell’avventizia

4) Aumento dei recettori ETA

b6

Diapositiva 47

b6 I meccanismi patogenetici alla base della vasculopatia dei capillari polmonari che induce l'aumento della pressione a monte nella arteria polmonare sono l'interessamento endoteliale vascolare proliferazione delle cellule muscolari liscie della media e la fibrosi dell'avventiviabaiocchig; 25/05/2012

LESIONI PLESSOGENICHE (MICRO-VASCULOPATIA POLMONARE

L’interessamento renale rappresenta un danno vasculitico

da deposito di immunocomplessi e da infiltrato di cellule infiammatorie assieme e proliferazione di cellule

locali (epiteliali/endoteliali)

PROLIFERAZIONE ENDOCAPILLARE

Cellule endoteliali, mesangiali e leucociti infiltranti (vasculite)

PROLIFERAZIONE EXTRACAPILLARE

Le cellule epiteliali della capsula di Bowman e cellule infiamatorireoccupano lo spazio glomerulare.

GLOMERULONEFRITE LUPICA

Depositi di C3, C1q, Depositi di C3, C1q, IgMIgM, , IgGIgG a a livelllolivelllo del del mesangiomesangio

e delle pareti dei capillari glomerularie delle pareti dei capillari glomerulari

LES

Kidney system

• Haematuria• Proteinure (>0.5g protein/d or 3+ )

• Cast

• Le connettiviti hanno un’evoluzione nella maggior parte a bassa severità

• Talvolta 10% molto grave con progressivo coinvolgimento d’organo

Atrofia cutanea (morfea)

Alopecia in LES

Usual Timing of Problems in Usual Timing of Problems in Patients with Patients with SScSSc

DIFFUSEDIFFUSECUTANEOUS VARIANTCUTANEOUS VARIANT

joint contracturesjoint contractures

skeletal skeletal myopathymyopathy

interstitial lunginterstitial lungdiseasedisease

myocardial involvementmyocardial involvement

esophageal diseaseesophageal disease

pulmonary hypertensionpulmonary hypertension

malabsorptionmalabsorption

LIMITEDLIMITEDCUTANEOUS VARIANTCUTANEOUS VARIANT

““ renal crisisrenal crisis ””

TIMETIME

RaynaudRaynaud ’’ss, digital ischemia, digital ischemia

SK

IN T

HIC

KN

ES

SS

KIN

TH

ICK

NE

SS

b3

Diapositiva 58

b3 Oltre all'interessamento polmonare fibrotico c'è l'ipertensione polmonare precapillare che interessa soprattutto il pattern clinico limitato e che è diagnosticato spesso tardivamente rispetto alla fibrosi interstiziale baiocchig; 24/05/2012

Il valore degli autoanticorpi

Autoanticorpi nella Sclerodermia

Nucleolare 10%

Nucleolare 5%

Autoantibodies frequently present in myositis (PM & DM)

• Myositis-specific autoantibodies:anti-tRNA synthetases (Jo-1) in 20- 25%anti-nuclear helicase (Mi-2)anti-signal-recognition particles (SRP)anti- p155/140anti-SAE

• Myositis-associated autoantibodies:

anti-SSA/Ro (Ro52, Ro60), anti-RNP, anti-PM-Scl, anti-Ku and anti-SSB/La

Brouwer R. et al, Ann Rheum Dis 2001; La Corte R. et al, Autoimmunity 2006; Yoshuifuji H. et al, Autoimmunity 2006, Targoff et al Arthritis Rheum 2006

Gli anticorpi antifosfolipidi

• Deep venous thrombosis (blood clot). Notice the contrast between the involved left leg and the normal right leg. Redness, swelling, and warmth combined with discomfort in the involved leg are cardinal manifestations of a deep venous thrombosis.

Sapporo Criteria (Updated)

• International Consensus Statement on Classification Criteria for APS (2006).– Clinical criteria.

• Vascular thrombosis.• Pregnancy morbidity.

– Laboratory criteria.• Lupus anticoagulant.• Anticardiolipin IgG or IgM antibody.

• Anti-β2glycoprotein I IgG or IgM antibody.-- Miyakis, et al., J.Thromb.Haemost., 2006; 4: 295-306.

Come arrivo al sospetto diuna connettivite

1. L’ANAMNESI (1 – 6 mesi)

• Poli-artralgie o anche tumefazioni (artriti) migranti (non fisse nella stessa articolazione)

• Mialgie diffuse• Sintomi sistemici

– Febbricola– Affaticamento – Malessere generale– Rigiità peggiore al mattino e > 1 ora – Calo di peso

• Modesta risposta ai FANS e Analgesici• Chiaramente migliore la risposta allo steroide

(deltacortene 12,5 mg/die per almento due settimane

2. L’ESAME OBIETTIVO INTERNISTICO GENERALE

• Linfoadenopatia (Laterocervicale, retronucale !)

• Evidenza di articolazione(i) dolenti, tumefatte

• Febbre • Non evidenza di infezioni (ricordare le

Connettiviti sono RARE è quindi una diagnosi più spesso di ESCLUSIONE)

3. I SEGNI E I SINTOMI DIDANNO D’ORGANO

1) D’insufficienza respiratoria (dispnea, tosse)

• Di secchezza delle vie aeree2) D’insufficienza cardiovascolare

(tachicardia, lipotimie)3) D’insufficienza renale (ipertensione,

edemi)4) Di Debolezza muscolare 5) Di attivazione immunitaria = Laboratorio

Manual muscle test (MMT) -8

Deltoid Biceps Wrist extensors

Neck flexors Gluteus maxGluteus medius

Ankle dorsiflex

EMOCROMO: conta dei globuli rossi, bianchi e piastrine

INFIAMMAZIONE GENERALE

Malattia autoimmune

ANA (AntiNuclear autoantibodies)

• This homogenous pattern of diffuse bright green staining of nuclei seen by immunofluorescencemicroscopy with a Hep2 cell substrate is called homogenous, and is the most common pattern with autoimmune diseases overall.

Anti-dsDNA

• This rim (peripheral ) pattern of linear bright green staining around the peripheral of nuclei seen by immunofluorescencemicroscopy with a Hep2 cell substrate .

• dsDNA

Anti-dsDNA

• These little Crithidiaorganisms have a small kinetoplast between the nucleus and the flagella which glows bright green under immunofluorescencemicroscopy, and is indicative of anti-native DNA antibody that is very specific for SLE.

Nucleolare

• Nucleolar pattern

Speckled

• Speckled patternScl70, SSA, SSB, Sm

ENA in immunoblot

• Immu-blotting method to detect anti-Sm, RNP, SSA, SSB, Jo1, Scl70 and ribosomal P.

STOP

b13

Diapositiva 79

b13 creare casi clinici e chiedere quali esami faresti e perchèbaiocchig; 02/10/2013

AntiAnti--synthetase syndromesynthetase syndrome((AntiAnti--tRNA synthetase autoantibodies, eg antitRNA synthetase autoantibodies, eg anti-- Jo1)Jo1)

• Myositis

• Interstitial lung disease (ILD)

• Arthritis

• Fever

• Raynaud

• HLA-DRB1*0301 association

• In PM or DM

•Mechanic´s handsLove et al 1991 Arnett et al 1996

Interstitial lung disease (ILD) in myositis

• Common in polymyositis and dermatomyositis (up to 65%) Fathi et al ARD 2004

• Dermatomyositis > PolymyositisChen YJ et al Acta Derm Ven 2007

• Cough, dyspnoea or asymptomatic

• Restrictive ventilatory impairment; low: TLC, functional residual capacity, RV, FEV1, FVC, low DLco

• HRCT- ground glass, fibrosis • Several different histopathological patterns

La diagnosi richiede sia il contributo dei sintomi che il contributo degli esami di laboratorio.

Alcuni sintomi presenti nelle connettiviti e alcuni esami alterati nelle connettiviti possono essere presenti anche nella popolazione sana o con altre patologie

Esami alterati

• Infiammazione Sistemica?– VES, PCR, elettroforesi, (ferritina, fibrinogeno)

• Una patologia autoimmune ?– ANA, ENA, antidsDNA, Fattore reumatoide, anti-CCP C3, C4

• Anemia normocitica (Ipo-normo cromica) da flogosi ?– Emocromo

• Danno d’organo ? (su suggestione clinica)– Esami di screening (Rx al torace, ecoaddome)– Esami specifici (TAC mirata, eco-vascolare, RMN mirata, TAC/PET)

CONNETTIVOPATIE e POLMONECONNETTIVOPATIE e POLMONE

• Gruppo eterogeneo di malattie infiammatorie

immunologicamente mediate

• Il polmone è uno dei principali bersagli delle connettivopatie

• Aree del polmone coinvolte: alveoli e interstizio, vie aeree, vasi, pleura (+ cuore, esofago, linfonodi, tessuto muscolare)


• Segni di malattia interstiziale :

ground-glass, opacità reticolari, honeycombing ecc.

• Segni di patologia delle vie aeree :

bronchiectasie, ispessimento delle pareti bronchial i,

intrappolamento aereo, opacità tree in bud


• Segni di patologia vascolare : arteria polmonare

dilatata, versamento pericardico ecc.


• Pleuropatia : versamento, ispessimento pleurico


• Altri : esofago dilatato, diaframma sollevato

(shrinking lung), linfoadenopatie


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