Diabeteksen lääkehoito

Lääkehoidon uudet tuulet

1.2.2011DEHKO-päivät

Dosentti Olavi UkkolaOulun yliopisto

Adapted from © 2005 International Diabetes Center, Minneapolis, MN.

PainoTyypin 2Diabetes

UseatTaustamekanismit Sivuvaikutukset

Hyperglykemia

Haasteita Tyypin 2 diabeteksen Haasteita Tyypin 2 diabeteksen llääääkehoitoonkehoitoon

MCC-riski

Sulfonyyliureat/Glinidit DPP-4 InhibiittoritGLP-1 analogit

⊕⊕⊕⊕

Tyypin 2 diabeteksen hoidon kohteetTyypin 2 diabeteksen hoidon kohteet

MetformiiniInsuliiniherkistäjät

Insuliiniherkistäjät

InsuliiniherkistäjätMetformiini⊕⊕⊕⊕

Islet β-cell

Heikentynyt Heikentynyt insuliinineritysinsuliinineritys

KiihtynytKiihtynytlipolyysilipolyysi

Alentunut Alentunut glukoosinottoglukoosinotto

LisLis ääääntynyt maksan ntynyt maksan glukoosintuottoglukoosintuotto

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4.

Islet β-cell

HeikentynytHeikentynytInsuliinineritysInsuliinineritys

InflammaatioInflammaatio

Alentunut Alentunut SokerinottoSokerinotto

Islet α-cell

LisLis ääääntynytntynytGlukagonin EritysGlukagonin Eritys

KiihtynytKiihtynytLipolyysiLipolyysi

LisLis ääääntynyt ntynyt Sokerin Sokerin ImeytyminenImeytyminen

LisLis ääääntynytntynytMaksan Maksan SokerintuottoSokerintuotto

VVäähentynythentynytInkretiini Inkretiini VaikutusVaikutus

Tyypin 2 diabetes Tyypin 2 diabetes

= =

inflammatoorinen tauti??inflammatoorinen tauti??

Nature Reviews Immunology 2011

Tutkimuksia anti-inflammatorista hoidosta Tyypin 2 diabeteksessa

Islet β-cell

HeikentynytHeikentynytInsuliinineritysInsuliinineritys

InflammaatioInflammaatio

Alentunut Alentunut SokerinottoSokerinotto

Islet α-cell

LisLis ääääntynytntynytGlukagonin EritysGlukagonin Eritys

KiihtynytKiihtynytLipolyysiLipolyysi

LisLis ääääntynyt ntynyt Sokerin Sokerin ImeytyminenImeytyminen

LisLis ääääntynytntynytMaksan Maksan SokerintuottoSokerintuotto

VVäähentynythentynytInkretiini Inkretiini VaikutusVaikutus

GLP-1: vaikutukset

GLP-1 eritys alkaa (L-solut jejunum

ja ileum)

Joka johtaa…

• Lisää insuliinineritystä

glukoosiriippuvaisesti

• Glucagon↓

• Mahan tyhjeneminen hidastuu

• Syöminen vähenee

Syönnin jälkeen…

Drucker. Curr Pharm Des. 2001Drucker. Mol Endocrinol. 2003

Inkretiinilääkkeet

• GLP Agonistit– Exenatide– Liraglutide– Semaglutide– Albiglutide– Taspoglutide– Exenatide Lar– Lixsenatide

• DPP 4 Inhibiittorit– Sitagliptin– Vildagliptin– Saxagliptin– Alogliptin– Linagliptin– Dutogliptin– metogliptin

MetaMeta--analyysianalyysi GLPGLP--1R 1R agonistienagonistien jaja DPPDPP--4 4 inhibiittorieninhibiittorientehostatehosta tyypin 2 diabeteksen hoidossa. tyypin 2 diabeteksen hoidossa. ArodaAroda et al. 2010 EASDet al. 2010 EASD

S.c.

S.c.

S.c.

S.c.

S.c.

AntotapaLääke Mekanismi Antofrekvenssi Tilanne

Eksenatidix1/vko Eksendin-4 1X viikossa FDA review

Albiglutidi GLP-1 1X viikko / joka toinen viikkotai x1 /kk?

Faasi 3

Taspoglutidi GLP-1 1X viikossa Faasi 3

LY2189265 GLP-1 1X viikossa Faasi 3

Liksisenatidi Eksendin-4 1X päivässä Faasi 3

Löytyykö syyllinen tyypin 2 diabetekseen suolistosta?

Suolen mikrobiflooran siirrostauusi metabolialääke?

EASD:n 46. vuosikokous, Tukholma 20.–24.9.2010

Metabolic effects of transplanting gut microbiota f rom lean donors to subjects with metabolic syndrome

A. Vrieze et al.

Taustaa eläinkokeista

• lihavilla suolen mikrobifloora on erilainen kuin hoikilla.

• esimerkiksi lihavien hiirten suoliflooran siirto laihoille hiirille on saanut aikaan merkittävän painonnousun.

Hollantilaiset tutkijat siirsivät hoikkien suolesta mikrobiflooraa lihaville koehenkilöille, joilla oli metabolinen oireyhtymä (FATLOSE Trial).

– asetelma oli satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu– n= 18 miestä , joilla MBO, BMI noin 30 kg/m2,

FPG>5.6mmol/L, TG>1,6 mmol/L . • 9:lle laihojen suolensisältöä• 9:lle omaa suolensisältöä

– tutkimus kesti kuusi viikkoa.– ulosteen siirto tehtiin jejunumiin letkun avulla.– tutkimuksessa seurattiin suolen mikrobiflooraa,

insuliiniherkkyyttä ja verenrasvapitoisuuksia. Lisäksi tutkittavien suolesta otettiin koepala.

Tuloksia

• siirron seurauksena suolen mikrobifloora muuttui.

• insuliiniherkkyys parani merkittävästi ulosteensiir ron jälkeen, mutta endogeeninen glukoosintuotto ei muuttunut.

• triglyseridipitoisten lipoproteiinien määrä aleni merkittävästi.

• sivuvaikutuksia ei havaittu.

• suolen mikrobiflooralla on merkitystä ylipainossa.

Islet β-cell

HeikentynytHeikentynytInsuliinineritysInsuliinineritys

InflammaatioInflammaatio

Alentunut Alentunut SokerinottoSokerinotto

Islet α-cell

LisLis ääääntynytntynytGlukagonin EritysGlukagonin Eritys

KiihtynytKiihtynytLipolyysiLipolyysi

LisLis ääääntynyt ntynyt Sokerin Sokerin ImeytyminenImeytyminen

LisLis ääääntynytntynytMaksan Maksan SokerintuottoSokerintuotto

VVäähentynythentynytInkretiini Inkretiini VaikutusVaikutus

• Voidaan annostella x 3/viikko• Tyypin 2 diabeetikoille tutkimus jossa x1/pv ja x3/vko annostelua verrattiin Glargiiniin(n=62 joka ryhmässä) potilailla joilla oli metformiini (kesto 16 vkoa)

• Kaikki hoidot yhtä tehokkaita• Hypoissa ei eroa• Hyvä siedettävyys

Degludec – ultrapitkävaikutteinen insuliinianalogi

Insulin degludec, a new generation ultra-long actin g insulin, used once daily or 3-times weekly in people with type 2 diabetes: comparison t o insulin glargine. Mathieu et al. 2010 EASD

Insulin degludec: less pharmacodynamic variability than insulin glargineunder steady state conditions. Heise et al. 2010 E ASD.

Insulin degludec: multi-hexamer formation is the un derlying basis for this new generation ultra-long acting basal ins ulin. Jonassen et al. 2010 EASD

Islet β-cell

HeikentynytHeikentynytInsuliinineritysInsuliinineritys

InflammaatioInflammaatio

Alentunut Alentunut SokerinottoSokerinotto

Islet α-cell

LisLis ääääntynytntynytGlukagonin EritysGlukagonin Eritys

KiihtynytKiihtynytLipolyysiLipolyysi

LisLis ääääntynyt ntynyt Sokerin Sokerin ImeytyminenImeytyminen

LisLis ääääntynytntynytMaksan Maksan SokerintuottoSokerintuotto

VVäähentynythentynytInkretiini Inkretiini VaikutusVaikutus

SGLT (=NATRIUMSGLT (=NATRIUM --GLUKOOSINKULJETTAJAGLUKOOSINKULJETTAJA ) 2 2 InhibiittoritInhibiittorit TyypinTyypin 2 2 DiabeteksessaDiabeteksessa

SGLT1SGLT1

160160--180 g sokeria suodattuu ja takaisinimeytyy / pv 180 g sokeria suodattuu ja takaisinimeytyy / pv

10%10%

GlukoosiGlukoosi

Ei glukoosiaEi glukoosia

S1S1

S3S3

Glukoosin kGlukoosin k ääsittely munuaisissasittely munuaisissa

SGLT2

90%

Hediger MA, Rhoads DB. Physiol. Rev. 1994;74:993-1026.

S1 Proksimaalinenkiemuratiehyt

NaNa++K+

AT

Pase

Glukoosi

GLUT2Glukoosi

SGLT2

VeriVeriLumenLumen

Na+

SGLT2 SGLT2 vväälittlitt ääää glukoosinglukoosintakaisinimeytymisttakaisinimeytymist ää munuaisissamunuaisissa

GLUT2GLUT2 Munuaisten Munuaisten sokerinottosokerinotto

NGT T2DM NGT T2DM

AMG=methyl-α-D-[U14C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute.Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-3434.

SGLT2SGLT2

NGT T2DM0

2

6

8

0

500

1000

1500

2000

Glu

koos

inku

ljetta

jien

taso

t

Tyypin 2 Diabetes: Tyypin 2 Diabetes: EnemmEnemm ään glukoosinkuljettajaproteiineja ja n glukoosinkuljettajaproteiineja ja --aktiviteettiaaktiviteettia

P<0.05

4

P<0.05

P<0.05

Plasman Glukoosi (mmol/L)

155

Glukoosin Reabsorptio

ja Eritys Eritys

TmG

10

Aktuaalinen Kynnys

Reabso

rptio

Teoreettinen kynnys

Munuaisten sokerinkMunuaisten sokerink ääsittelysittely

SGLT2 Inhibition SGLT2 Inhibition vaikutusvaikutus munuaistenmunuaistensokerinksokerink ääsittelyynsittelyyn

Plasma Glukoosi (mmol/L)

155

GlukoosinReabsorptio

ja Eritys Eritys

TmG

10

Aktuaalinen Kynnys

Reabso

rptio

Teoreettinen kynnys

SGLT2 Inhibiittorien mahdollisia vaikutuksiaSGLT2 Inhibiittorien mahdollisia vaikutuksia

SGLT2 inhibiitio Glukotoksisuus ↓↓↓↓

Insuliini herkkyys lihaksessa

Insuliini herkkyys maksassa

ββββ-solufunktio

Perus HbA 1c (%) 7.7 8.0 8.0 7.8 7.9 7.7

List JF, et al. Diabetes Care. 2008;2009;32:650-657.

P<0.01 P<0.01

P<0.01

DapagliflotsiininDapagliflotsiinin (DAPA) (DAPA) vaikutusvaikutusHbAHbA 1c1c:hen:hen

ΔΔΔΔ HbA1c(%)

P<0.01 -1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0DAPA

2.5DAPA

5DAPA

10DAPA

50PBO MET MET

XRXR15001500

•• 12 12 vkoavkoa , 2, 2--sokko, sokko, plaseboplasebo --kontrolloitukontrolloitu• 389 T2DM potilasta, joilla ei lääkitystä

DAPA DAPA vaikutuksiavaikutuksia

GlukosuriaGlukosuria ↑↑↑↑ 5252--85 85 g/pvg/pv

PainoPaino ↓↓↓↓ 2.2-3.2 kg (↓ 2.5%-3.4%)

VirtsavolyymiVirtsavolyymi ↑↑↑↑ 107-470 mL/day

List JF, et al. Diabetes Care. 2009;32:650-657.

DAPA: DAPA: tehokastehokas tyypintyypin 2 2 diabetesldiabetesl ääääkeke kaikissakaikissa taudintaudinvaiheissavaiheissaParikhParikh et al. 2010 EASD. et al. 2010 EASD.

DAPA DAPA vsvs sulfonyyliureasulfonyyliurea tyypin 2 diabeetikoilla, joilla huono tasapaino tyypin 2 diabeetikoilla, joilla huono tasapaino metformiinistametformiinista huolimattahuolimatta : 52: 52--viikkkoa viikkkoa kestkest äänytnyt 22--sokko, sokko, random,isoiturandom,isoitu kontrolloitukontrolloitu tutkimustutkimus . . NauckNauck ET AL. 2010 ET AL. 2010 easdeasd

• Yli 800 potilasta• DAPA: painonlasku -3.2 kg vs glipitsidi +1.4 kg• Yhtä tehokas vs-lasku, DAPA:lla vähemmän hypoja• RR laski ja HDL nousi DAPA-ryhmässä

– VTI: 10.8% DAPA vs. 6.4% glipitsidi– Genitaali-infektiot: 12.3% DAPA vs. 2.7% glipitsidi

DapagliflotsiiniDapagliflotsiini = DAPA= DAPA

• voidaan yhdistää pioglitatsoniin, metformiiniin, glimepiridiin, sitagliptiiniin tai insuliiniin

• voi antaa kerran päivässä, aamulla tai illalla

• suotuisia vaikutuksia verenpaineeseen, lipidi profiiliin, painoon (virtsaan 200-300 kcal/pv) ja vyötärönympärykseen

• ei hypoja

KysymyksiKysymyksi ää SGLT2 SGLT2 InhibiitioonInhibiitioon liittyenliittyen

KestoKestoLoppuuko SGLT2 inhibiition teho kun verensokerilaskee normaalialueelle

TurvallisuusTurvallisuus jajasiedettsiedett äävyysvyys

Tihentynyt virtsaamistarve yöllä ja urogenitaali-infektiot saattavat rajoittaa käyttöä joillakin potilailla

MunuaistenMunuaistenvajaatoimintavajaatoiminta

Ei tehoa?

Muita uusia lMuita uusia l ääääkkeitkkeit ää

• Muut SGLT2 Inhibiittorit– Canagliflozin, BI 10773

• Imeglimiini– Ensimmäinen glimiini– Vähentää mitokondrioiden oksidaatiota

• Vähentää maksan sokerintuottoa ja parantaaääreiskudosten glukoosinottoa

• Insuliinineritystä säilyttävä vaikutus

• D-vitamiinin anto (140.000IU/kk) matalan D-vitamiin in (27 ng/ml) omaavilla parantaa insuliiniherkkyyttä ja –eritystä

YHTEENVETOYHTEENVETO

• Tyypin 2 diabeteksen patofysiologian parempitunteminen tärkeää

• Hoidon varhainen intensiivisyys tärkeää

• Optimaalinen hoito vaatii moneenaineenvaihduntapoikkeavuuteen vaikuttamista