Ljudi plave boje

Matišić D. Šegulja D. Kinda S.

Pacijent je zaprimljen zbog stanja nealkoholne lezije jetre.Pregledom nalaza elektroforeze proteina u serumu zamjećujemo elferogram vrlo neobičnog izgleda:izrazito povišenu frakciju α-1-globulina (zbog povišene vrijednosti lipoproteina ApoA).Od biokemijskih nalaza se uočio izrazito visoki kolesterol (41,3 mmol/L), visoke jetrene probei to posebno ΥGT=3374 U/L).Za navedenog pacijenta kao konzilijarni liječnik pozvan je i hematolog od kojeg saznajemo kako

pacijent ima kožu potpuno plave boje koja je nestala poslije 3-4 dana

Nealkoholna masna bolest jetre (engl. Non-alcoholic Fatty Liver Disease - NAFLD) najčešća je kronična bolest jetre danas.Smatra se jetrenom komponentom metaboličkog sindroma. NAFLD čini spektar kliničko-patoloških entiteta kojise očituje makrovezikularnom steatozom jetre, ali bez značajne konzumacije alkohola u anamnezi.

Nealkoholna lezija jetre može biti: nealkoholna masna bolest jetre - NAFLD ili nealkoholni steatohepatitis (eng. Nonalcoholic steatopheatitis – NASH).

Nakon nekog vremena ponovno saznajemo za drugog pacijenta koji ima kožu plave boje i izrazito visoki kolesterol !!!!

Pacijentica dolazi u stanju: akutnog hepatitisa B, lezije jetre

- izrazito povišenu frakciju α-1-globulina - izrazito visoki kolesterol - 34,4 mmol/L - visoke jetrene probe i to posebno

ΥGT=2168 U/L

plava boja kože nestaje poslije 3-4 dana

1. Što može biti uzrok plave boje kože čovjeka?

a. previsoke doze željeza u terapiji anemijab. kompleks ceruloplazmina i oksidiranog bakrac. visoka koncentracija krioglobulinad. otrovanje kanabinoidima

Navedenih pacijenata, koji su nam ostali nepoznanica, sjetila sam se nedavno kod ocjene jednog završnog rada

čija je tema bila:

„Korištenje krvi raka bodljaša (Limulus polyphemus) u biomedicinskoj industriji“

U Južnoj Karolini potkovičasti rakovi se sakupljaju zbog njihove jedinstvene plave krvi koja otkriva prisutnost bakterija.

Krv koja spašava brojne ljudske živote je plava jer rakovi bodljaši ne koriste željezo nego bakar (Cu) za prijenos kisika u

hemocijaninu, proteinu kojem je pandan ljudski ceruloplazmin koji također veže bakar

I hemocijanin i ceruloplazmin prenose kisik vežući bakar i spadaju u neporfirinske metaloproteide.

Osim hemocijanina i ceruloplazmina poznati su i drugi neporfirinski metaloproteidi kao transferin, feritin, hemosiderin.

Oštećena tkiva ili tkiva koja imaju uopće poremećeni rad brže ulaze u procese

LIPIDNE PEROKSIDACIJE

Razlog veće peroksidabilnosti uključuje inaktivaciju odnosno:

- manjak antioksidacijskih mehanizama- otpuštanje metalnih iona Fe i Cu iz mjesta skladištenja

- otpuštanje metaloproteina koji su hidrolizirani enzimima otpuštenim iz lizozima

Slično željezu, slobodni ioni bakra (Cu1+ i Cu2+) mogu katalizirati i amplificirati nastanak reaktivnog oblika kisika (ROS) putem Fentonove reakcije. Uloga Fe i Cu je prijenos elektrona između kisika i bioloških molekula. Oksidacija organskih spojeva u prisutnosti Fe (Cu) i H2O2 naziva se Fentonovom reakcijom.

Hidroksilni radikal (HO•), jedan od najsnažnijih poznatih oksidansa, isto tako može nastati Fentonovom reakcijom gdje vodikov peroksid u prisutnosti željeza ili bakra daje reaktivne hidroksilne radikale:

Lipidnu peroksidaciju najčešće uzrokuje hidroksilni radikal, iako i drugi radikali mogu pokrenuti proces peroksidacije.

NO-sintaza i NADPH-oksidaza su prisutne u makrofagima i neutrofilima pa u oksidacijskom prasku i upali dušikov oksid i superoksidni radikal stvoreni

posredstvom NO-sintaze i NADPH-oksidaze međusobno reagiraju stvarajući značajne količine reaktivnijih spojeva - peroksinitrita

Peroksinitrit je jaki oksidans koji reagira s cisteinom, metioninom i tirozinom u proteinima i potiče :

otpuštanje Cu iz ceruloplazmina što rezultira peroksidacijom lipida

Isto tako, slobodno ne-transferinsko Fe potiče oksidaciju LDL-a, posebice u hiperkolesterolemiji

Slobodno željezo i bakar potiču peroksidaciju lipida

Fe i Cu mogu reagirati i s lipidnim hidroperoksidima (LOOH), dajući reaktivne lipidne alkoksilne radikale LO.

koji dalje sudjeluje u širenju lipidne oksidacije:

Fe2+ (Cu+) + LOOH Fe3+ (Cu2+) + LO. + OH.

Fe i Cu su dakle izravno povezani s lipidnom peroksidacijom i pod njihovim djelovanjem lipidni peroksidi stvaraju mnogobrojne razgradne produkte od

aldehida, ketona do aktivnih radikala.

Kao što je već rečeno razlog veće peroksidabilnosti uključuje i - manjak antioksidacijskih mehanizama

- otpuštanje metalnih iona Fe i Cu iz mjesta skladištenja

Poznato je kako je upravo osnovna zadaća izvanstaničnih antioksidansa zadržavanje željeza i bakra u nereaktivnim oblicima, te sprečavanje mogućega

međudjelovanja s vodikovim peroksidom i superoksidnim radikalom.

Jedan od izvanstaničnih antioksidansa je i ceruloplazmin:

Ceruloplazmin je α2-globulin molekulske mase 132 kDa koji veže 95% serumskog bakra ima feroksidaznu i kuproksidaznu aktivnost

Sintetizira se u jetri, a u manjoj mjeri i u slezeni, plućima, testisima i mozgu.

Poluživot ceruloplazmina u plazmi je 4-5 dana.

Ceruloplazmin čvrsto veže šest iona bakra na tri različita vezna mjesta na proteinu. Upravo su ta različita vezna mjesta odgovorna za redukciju kisika do

vode u kontroliranim uvjetima.

Ceruloplazmin može manje čvrsto vezati i dodatnih deset atoma bakra.

Lokalizacijom oksidacije željeza i bakra na ceruloplazminu onemogućeno je stvaranje hidroksilnog radikala iz vodikovog peroksida što

inhibira lipidnu peroksidaciju, oštećenje proteina i DNA

Antioksidacijske funkcije ceruloplazmina temelje se na njegovim već navedenim feroksidaznim i kuproksidaznim aktivnostima, te u manjoj mjeri na

glutation (GSH) peroksidaznoj aktivnosti.

Vezanje bakra za ceruloplazmin je nužno za njegovu feroksidaznu aktivnost koja se smatra glavnom antioksidacijskom

funkcijom ceruloplazmina

Pokazano je da može sporo reagirati i sa superoksidnim anionom i vodikovim peroksidom. Ceruloplazmin svojom oksidaznom aktivnošću značajno doprinosi

antioksidacijskom kapacitetu plazme.

Koncentracije ceruloplazmina rastu 2-3 puta u upali pod utjecajem upalnih citokina i to 4 do 20 dana nakon akutnog podražaja, stoga se ceruloplazmin

smatra kasnim pozitivnim proteinom akutne faze. Znači, iako ceruloplazmin, albumin i transferin imaju antioksidacijska svojstva,

oni se smatraju i proteinima akutne faze.

Zašto je bitno spriječiti procese lipidne peroksidacije?

Lančana reakcija lipidne peroksidacije odvija se navišestruko nezasićenim masnim kiselinama, i tonajčešće onima koje su u sastavu fosfolipidnogdvosloja stanične membrane.

Zbog svoje ugljikovodične prstenaste strukturemolekula kolesterola ima posebnu ulogu uodređivanju membranske fluidnosti.Molekule kolesterola usađuju svojepolarne hidroksilne skupine u dvosloj uzhidrofilne fosfolipidne glave

Pojava intenzivne lipidne peroksidacije nastaničnim membranama može dovesti do:

Položaj kolesterola između lanaca masnihkiselina smanjuje permeabilnost membrane

Stariji organizmi od rakova bodljaša samo su spužve, koje svi poznajemo, pogotovo one iz Jadranskoga mora. Poznato je kako

spužve pojedinačno veoma dugo žive. Ako se izuzmu mikroorganizmi, poput bakterija, može se zasigurno

zaključiti da su spužve najstarija stvorenja na planetu. Nedavno su otkriveni fosilni ostaci morske spužve u stijeni staroj

čak 760 milijuna godina.

Iduća vrsta po starosti je indijska lađica koja na Zemlji živi punihpola milijarde godina. No, danas je i ta školjka, koja je preživjelarasprostranjeno izumiranje što je prije 250 milijuna godinaizbrisalo oko 95 % ukupnoga života na planetu, ugrožena. Kako su teprekrasne spiralne školjke ljudima lijepi suveniri, gotovo su ihizlovili.

Nekih pedesetak milijuna godina mlađi od indijske lađice surakovi bodljaši, poznati kao živući fosili jer su slični izumrlimtrilobitima. Te su morske životinje živjele davno prije dinosaura, a idan-danas se mrijeste na atlantskim obalama Meksika, Kanade iSAD-a. Rakovi bodljaši su rijetke životinje koje nemajupredatore (osim ljudi). Što se tiče ekološke niše, rakovi imajuvažnu ulogu u hranidbenom lancu. Nekoliko vrsta obalnih ptica,kao i neke vrste riba koje obitavaju u oceanu, hrane seupravo jajašcima koje rakovi ostavljaju u vrijeme mriještenja.Životni vijek im doista dug i iznosi 15-20 godina.

Već godinama se krv bodljaša koristi za otkrivanje onečišćenja u farmaceutskim lijekovima i medicinskim pomagalima koje bi za nas mogle biti fatalne. Godine 1971. znanstvenici su otkrili da se krv tih rakova trenutno zgrušava kad dođe u dodir s patogenima kao što su npr. E.coli ili Salmonella., S. Aureus

Kako bi se mogli boriti s infekcijama, rakovi imaju krvne stanice, amebocite, koji imaju enzime zgrušavanja i druge faktore s mogućnošću imobilizacije i okruživanje endotoksina. Kada je izložen endotoksinu, amebocit mijenja oblik, hvata se na strane vaskularnih kanala i formira gel ugrušak što bude pogubno za bakteriju. Ovaj fenomen je glavni dio Limulusa amebocitnog lizata - LAL testa - jer formacija ugruška ukazuje na prisustvo endotoksina.

U laboratoriju se krv vadi iz organa koji su primitivni ekvivalent srca. Oko 100 mililitara krvi odvodi se u sterilizirane boce. Istoga dana rakovi se vraćaju u more 70 do 80 milja daleko od mjesta gdje su uhvaćeni. Rakovima je potrebno nekoliko mjeseci kako bi obnovili krvne stanice.

1L plave krvi rakova bodljaša stoji

15000 dolara !!!

Na istočnoj obali SAD-a godišnje se sakupi oko 500 000 rakova. Prije nego što bude vraćen u vodu, svakom se raku uzme oko 30 posto krvi Iako se tvrdi da je smrtnost rakova manja od 3 posto, nedavne studije pokazuju da je smrtnost daleko veća i da iznosi oko 15 posto ili oko 20.000 do 37.500 rakova godišnje.

Kako je i lov rakova unosan posao, populacija ovih drevnih bodljaša se smanjuje iako u nekim država postoje ograničenja oko ulova. Kako bi djelomice smanjili pritisak na bodljaše znanstvenici traže novi pristup koristeći svojstva i mehanizme djelovanja antimikrobnih peptida iz raznih vrsta žaba.

Ovlašteni ribari Odjela za prirodne resurse love rakove koji su došli na plaže Južne Karoline kako bi se mrijestili. Kako se sakupljaju u plićacima, ribarima je znatno olakšan ulov. Rakovi se čiste od pijeska i drugih morskih otpadaka. Rakovi bez vidljivih ozljeda završavaju u laboratoriju.

Osim prethodno opisanih uzroka i stanja koji mogu izazvati plavu boju kože kod bolesnika, poznati su i

drugi uzroci koji mogu izazvati plavu boju kože:

najstariji primjer je obitelj iz Appalachian planina(Appalachian Mountains, Kentucky), koja je jošranih 1800-ih dobivala potomke plave boje kožešto je bila posljedica miješanja recesivnog gena ibrakova sklapanih unutar te obitelji

Obitelj je imala od sedmero djece četvero djece splavom kožom a njihova unuka Luna, koja je bilanajviše plave boje, rodila je 13 djece i umrla u 84.godini

Nakon otvaranja rudnika u tom području počeli sustizati i drugi doseljenici te se sklapanjembrakova među novim pridošlicama polako izgubilapojava rađanja plave djece u navedenoj obitelji

Ta se pojava danas naziva methemoglobulinemija

2. Methemoglobin je:

a. hemoglobin u kojem je željezo u obliku Fe2+

b. hemoglobin koji omogućuje normalan prijenos kisikac. hemoglobin u kojem je željezo u obliku Fe3+

d. hemoglobin koji se može detektirati elektroforezom hemoglobina

MetHb je hemoglobin (Hb) u kojem je željezo oksidirano u feri obliku i time jeonemogućen prijenos kisika te se razvija cijanoza. Do 1,5% MetHb nastaje kroznormalnu metaboličku aktivnost methemoglobin-reduktaze ovisne o NADH.Ovaj genetski poremećaj je danas poznat kao methemoglobulinemija.

Razlikujemo: stečene - utjecaj lijekova, toksičnih tvari i kongenitalne cijanoze uzrokovane prisustvom Met Hb nastalog

recesivnim ili dominantnim putem.Recesivni oblik obično prati defekt u sustavu methemoglobin–reduktaze (10-20 % MetHb). Osobe s ovim enzimskim defektom imaju doživotnu cijanozu, ali nemaju tegobe niti neke fizičke znake bolesti a dominantni oblik se obično opisuje kao varijanta HbM(prisutno preko 40 % MetHb)

HbM – do sada je opisano šest methemoglobinskih varijanti. Uzrok nastanka MetHb je zamijena proksimalnog ili distalnog HISTIDINA s TIROZINOM α ili β lanca. Fenolna skupina tirozina stvara kovalentnu vezu sa željezom hema, koja stabilizira oksidirani oblik željeza – MetHb i sprečava njegovu redukciju s NADH methemoglobin-reduktazom. Takvo stanje se manifestira kao dominantno nasljedna kongenitalna methemoglobulinemija. Nasljedni oblici su relativno rijetka stanja a najčešće se javlja deficit methamoglobin-reduktaze

Ukoliko u krvi postoji manje od 1,5% MetHb ne postoje nikakavi simptomi

Kod 10 do 20% MetHb postoji nešto modrija prebojenost kože

Kod 20 do 30% MetHb, javlja se glavobolja, anksioznost, neraspoloženost i letargija

Kod 30 - 50% MetHb, javlja se umor, konfuzija, ubrzano disanje, vrtoglavica, lupanje srca

Kod 50-70% MetHb, javlja se koma, poremećaj srčanog ritma i acidoza

Ukoliko u krvi postoji više od 80% MetHb-stanje je inkopatibilno sa životom

Kod određenih oblika MetHb mogu postojati deformiteti skeleta kao i ostale udružene abnormalnosti

Javnosti je možda više poznat jedan drugi slučaj osobe s plavom bojom kože, a to je Paul Karason,

poznat po svojem nadimku Papa Štrumf.

Njegov slučaj postao je poznat 2008. god i to je bio rezultat stanja poznatog kao argirija. Karason nije bio nositelj recesivnog gena i njegova plavičasta boja kože je bila posljedica konzumacije prevelike količine srebrnih soli i proteina. Iako se u medijima njegov slučaj propagirao kao posljedica korištenja koloidnog srebra riječ je ipak bila o jednoj mješavini koju je sam pripravljao.

Žena s argirijom – predozirana s preparatima srebra u 14. godini života ali boja kože je ostala nepovratno plava

Sva krv u tijelu čovjeka je raznih nijansi crvene boje. Krv koja teče venama nije plava iako se u ilustracijama cirkulacijskog sustava tradicionalno prikazuje tom bojom. Kad promatramo vene koje se nalaze blizu kože, kao što su vene na rukama, čini se da su plave boje, no to je samo naizgled i uzrokovano je ponašanjem svjetlosti koja ulazi i izlazi iz tijela, a ne samom krvlju.

U prirodi su dosad otkirvena tri tipa proteina, prijenosnika molekula kisika: hemoglobini, hemocijanini i hemeritrini

U nekih najmanjih beskralježnjakakisik se prenosi uglavnom otopljen u plazmi.

U većih, složenijih životinja, s većimpotrebama za kisikom, nastala surespiratorni pigmenti. Oni su sposobnivezati i prenositi veću količinu kisikazahvaljujući sposobnosti atoma metala dauz sebe vežu nekoliko atoma kisika.

Crveni pigment – hemoglobin, kojisadrži željezo, imaju svi kralježnjaci i nekibeskralježnjaci.

Plavi pigment –hemocijanin, koje sadržibakar, imaju neki rakovi i neki mekušci.

Neki crvi imaju zeleni pigment –klorkruorin, a drugi

Crveni pigment-hemeritrin, a obasadrže željezo.

U mnogih beskralježnjaka respiratornipigmenti su otopljeni u plazmi, a u višihživotinja, uključujući sve kralježnjake,nalaze se u posebnim stanicama.

Potreba za kisikom određuje sastav krvi i građu sustava za njezin optok

Primjeri zelene boje krvi kod ljudi:

1.pojava zelene boje krvi, je obično rezultatrijetkog stanja koje se naziva sulfhemoglobinemijapri čemu se sumpor veže uz molekule hemoglobinai tako stvara zeleni sulfhemoglobin.Hemoglobin promijenjen na takav način ne možeprenositi kisik. Do ovog stanja dolazi zbog velikeizloženosti određenim lijekovima i kemikalijamakao što je, primjerice, sumatriptan, lijek protiv migrene

Slika 2.Uzorak citratne plazme za koagulacijske pretrage.Krv je izvađena tijekom operacije po aplikacijisredstva za probir na metastaze u limfnim čvorovimakod karcinoma dojke

Slika 2.

Osim navedenih rakova bodljaša, postoje još neka bića čija je krv doista plave boje kao što su pauci, lignje, hobotnice i neki mekušci. Oni svi koriste za prijenos

kisika protein hemocijanin. Njegova različita struktura kao i korištenje atoma bakra umjesto željeza za prijenos kisika, dovode do

bezbojne krvi kada je ona deoksigenirana i plave kada je oksigenirana.Također, hemocijanin kisik veže na drugačiji način od hemoglobina i uz svaku

molekulu kisika veže dva atoma bakra što uzrokuje plavu boju krvi.

Hobotnice su ovdje odavnina. Najstariji fosil hobotnice je star 296 milijuna godina (davno prije dinosaurusa). Hobotnica ima čak tri srca: dva isključivo pokreću krv ispod škrga, dok je krvi kroz organe.

treće srce zaduženo za cirkulaciju

Ljubičasta boja krvi je također mogućai to kod morskih crva, a uzrokovana je jošjednim dišnim pigmentom koji je ponešto različit,

a naziva se hemoritrin. On sadrži pojedinačne jediniceu kojima se nalaze atomi željeza. Kada je on deoksigeniran,

boja je bezbojna, ali kada je oksigeniran, ona je sjajne ljubičaste boje.

Prasinohaema je gušter koji ima zelenu krv apo njoj je i dobio naziv zeleni gušter.On u svojoj krvi, poput drugih kralježnjaka,ima hemoglobin, no u njegovoj sekrvi nalaze i vrlo visoke koncentracije

biliverdina, zelenog pigmenta koji sestvara razgradnjom hemoglobina

Kod nekih vrsta crva i pijavica postoji i zelena krv,

koja je zanimljiva u tome što su pojedine jediniceklorokruriona,proteina koji dovodi do takve boje krvi, izgledom vrlo slične hemoglobinu.U stvari, skoro su identični, a razlikuju se samo po grupi aldehidana mjestu grupe vinila u kemijskoj strukturi.

oksihemeritrin

Ono što je možda najzanimljivije u vezi različitih boja krvi jest to što one pokazuju kako je evolucija nalazila različita rješenja

za isti problem, a u ovom slučaju je to prijenos kisika.

Hvala na pažnji