lipossomas: preparaÇÃo e caracterizaÇÃo. fosfolipÍdeos grupos de cabeça polar glicerol de 3...
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LIPOSSOMAS: PREPARAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO
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FosfolipÍdeosFosfolipÍdeosGrupos de cabeça polar
Glicerol de 3 carbonos
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O Que é um lipossoma?O Que é um lipossoma?
– Vesícula esférica com uma bicamada fosfolipídica
Hidrofilico
Hidrofobico
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Membrana celularMembrana celular
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Usos de LipossomasUsos de LipossomasTerapia de quelação para tratamento de envenenamentocom metais pesados
Substituição de enzimas
Imagens para diagnostico de tumores
Estudos de membranas
Cosmeticos
Liberação de fármacos
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Por que usar lipossomas em Por que usar lipossomas em liberação de fármacos?liberação de fármacos?
Inativo: Lipossomas não modificados junto a sistemasde tecidos específicos do sistema reticuloendotelial Ativo: Lipossoma com alteração da superfície com ligantes(anticorpos, enzimas, proteína A, açucares)
Dirigidos ao sitio da ação
Físicos: temperatura ou lipossomas sensíveis a pH
Farmacos de alvos dirigidos
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ProteçãoDiminui os efeitos colaterais
Farmocinética-eficacia e toxicidadeMudanças na biodistribuição
Mudanças onde o fármaco é acumulado no corpo
Protege o fármaco
Liberar o fármaco na forma desejadaResistência multifarmacos
Por que usar lipossomas em Por que usar lipossomas em liberação de fármacos?liberação de fármacos?
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LiberaçãoAfeta o tempo no qual o fármaco é liberado
Tempo prolongado-aumenta a duração da ação e diminui a administração
Depende do fármaco e das propriedades do lipossoma Composição do lipossoma, pH e gradiente osmótico e
do ambiente
Por que usar lipossomas em Por que usar lipossomas em liberação de fármacos?liberação de fármacos?
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Modos de interação de Modos de interação de Lipossomas/CélulasLipossomas/Células
Adsorção Endocitose
Fusão Transferência de lipídeos
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Classes de LipossomasClasses de LipossomasConvencional Circulação extendida
Imuno Catiônico
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APLICAÇÕESAPLICAÇÕES
Formulação de AjudaLiberação de Drogas IntracelularLiberação Sustentada e Controlada de Drogas Terapia GenéticaLiberação em locais à serem evitadosSítio Alvo Específico
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APLICAÇÕESAPLICAÇÕES
Formulação de Ajuda
Drogas hidrofóbicas tais como Ciclosporina e Paclitaxel, são formuladas em surfactantes e co-solventes orgânicos para administração sistêmica em humanos.Estes solventes podem causar toxicidde na dose necessária para liberar o fármaco.
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APLICAÇÕESAPLICAÇÕES
Liberação de Drogas Intracelular–Drogas com receptores e alvo intracelular são necessários para a atividade farmacológica.–A liberação de drogas que entram normalmente nas células por “pinocitose” podem ser muito efetivas (Sharma,1994) porque os lipossomas podem conter grandes concentrações da droga se comparado com o fluido extracelular.
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APLICAÇÕESAPLICAÇÕES
Liberação Sustentada e Controlada de Drogas
Os sistemas de controle e sustentação são necessários para drogas tais como Citosina Arabinoside ( Ara-C) que são removidos in vivo e necessitam de concentração de plasma como nível terapêutico para um efeito de período prolongado
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APLICAÇÕESAPLICAÇÕES
Terapia Genética–Falta de enzimas/fatores ou defeitos genéticos.
Liberação em locais à serem evitados–Drogas usadas no tratamento de doenças como o câncer, usualmente tem um índice terapêutico (TI) e pode SER altamente tóxico para os tecidos normais.Tem sido mostrado que a encapsulação dessas drogas em lipossomas , reduz significativamente a toxicidade da droga.(Szoka, 1991)
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APLICAÇÕESAPLICAÇÕES
Local alvo específico–O primeiro conceito proposto por Paul Ehrlich(1960) na liberação da droga no local específico, envolveu a liberação de uma grande fração de drogas no sítio alvo, o que reduziu a exposição do tecido normal.–Esta liberação pode ser realizada por meio Ativo e Passivo
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LIMITAÇÕESLIMITAÇÕES
–Questão da estabilidade: podem ser vencidos por liofilização - Criopectante e é reconstituído com veículo imediatamente antes da administração. A liofilização aumenta o tempo de prateleira do produto.
–Método de esterilização: filtração através da membrana estéril 0,22 µm. Entretanto não é adequada para vesículas grandes e também não é capaz de remover vírus.
* autoclave sem perda da substância e/ou degradação dos fosfolipídeos.
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LIMITAÇÕESLIMITAÇÕES
–Controle do tamanho da partícula–Produção de grandes grupos–Vesículas circulantes com meia vida pequena
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PREPARAÇÃOES DE PREPARAÇÃOES DE FARMACOS LIPOSSOMAISFARMACOS LIPOSSOMAIS
Tipo de agente ExemplosAnticancer ígeno
Anti bacterial
AntiviralMaterial DNA Enzimas
RadionucleoideosFungicidasVacinas
*Atualmente em Ensaios Clinicos ou Aprovados para uso Clínico
Malaria merozoite, Malaria sporozoiteHepatitis B antigen, Rabies virus glycoprotein
Amphotericin B*In-111*, Tc-99m
Hexosaminidase A Glucocerebrosidase, Peroxidase
Duanorubicin, Doxorubicin*, Epirubicin Methotrexate, Cisplatin*, CytarabinTriclosan, Clindamycin hydrochloride, Ampicillin, peperacillin, rifamicinAZTcDNA - CFTR*
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Reguladores de conductãncia Reguladores de conductãncia transmebrana de fibrosis cisticatransmebrana de fibrosis cistica
Terapia gênicaLiveração de cDNA de “Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance
Regulator (CFTR)” para tecidos epitelial do sistema respiratorio
Fusão a membrana celular e incorpora cDNA na célula
(Complementary DNA (cDNA) is a doublestranded DNA version of an mRNA
molecule)
Agora tratando virus adeno associados
Lipossomas cationicos
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DoxilDoxilQuimioterapia da doxorubina
Anemia, danos as veias e tecidos na ejeção, diminui plaquetas e leucócitos, tóxico ao
Trata lesões de sarcoma de Kaposi ou tumores cancerososModificação de lipossomas furtidos(“stealth”)
permite doxorubina no sangue por 50 h em vez de 20 minutosconcentrasse nas lesões KS e tumores
*Aprovado pela FDA em 1999*
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Amphotericin BAmphotericin B
Efeitos colaterais: Nefrotoxicidade, calafrios e febre
Infecções sistêmicas fúngicasem pacientes imuno comprometidos
Fungizone - AmB com deoxicolato
AmB – mata células fúngicas contendo ergosterol, também mata células humanas contendo colesterol
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Não diminui a efetividade do fármaco contra o fungo
Formulação Lipossomal de AmB
Diminui a toxicidade
Mecanismo exato de lipossomas ainda não totalmenteentendido
Colesterol – somente poucos %moles
Razão Fosfolipideo:AmB
DifusãoTransferência de lipídeos
AmB
Lipid
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LIPOSSOMAS: PROPRIEDADES E LIPOSSOMAS: PROPRIEDADES E APLICAÇÕESAPLICAÇÕES
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Exemplos de lipideos Exemplos de lipideos formadores de bicamadasformadores de bicamadas
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Exemplos de lipídeos formadores de bicamadas
Fosfolipídeos naturais (fosfatidilcolina, lecitina).
Fosfolipídeos sintéticos (diesteraoilfosfatidilcolina).
Colesterol
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Composição epropriedadesfisico-químicas
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Capacidade de encapasulação de ativosCapacidade de encapasulação de ativos Substâncias farmacologicamente ativas podem ser
incorporadas seja no compartimento aquoso interno (substâncias hidrossolúveis), seja nas membranas dos lipossomas (substâncias lipofílicas ou anfifílicas).
A taxa de encapsulação de uma substância em lipossomas e a relação substância encapsulada/lipídeo são dois parâmetros importantes que devem ser considerados na escolha do método de preparação, sobretudo quando se procura desenvolver uma composição farmacêutica.
Esses parâmetros podem ser otimizados através da escolha do método de encapsulação e da manipulação da composição lipídica da membrana.
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A taxa de encapsulação deverá ser maximizada, pois é inversamente relacionada à quantidade de substância não encapsulada que é perdida na maioria das vezes.
A relação fármaco/lipídeo deverá também ser maximizada, visto que determina a quantidade de lipídeo a ser administrada ao paciente. Assim, quanto menor for a quantidade de lipídeo veiculada, menor serão os riscos de efeitos colaterais associados aos mesmos.
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Teoricamente, taxas de encapsulação próximas de 100% podem ser obtidas com substâncias lipofílicas incorporadas na membrana dos lipossomas.
É o caso da anfotericina B que, no produto farmacêutico AmBisome, é associada a lipossomas pequenos (45-80 nm de diâmetro) formados de fosfatidilcolina hidrogenada, colesterol e de diestearoil-fosfatidilglicerol (relação molar 2:1:0,8 e relação fármaco/lipídeo = 1/10).
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Vale ressaltar que a capacidade de substâncias lipofílicas serem incorporadas na membrana de lipossomas não é uma regra geral; no processo de encapsulação, deve ser verificado se a substância está efetivamente incorporada na membrana e não simplesmente adsorvida na sua superfície ou auto-associada na forma de microcristais em suspensão com os lipossomas.
No caso das substâncias hidrossolúveis, como os antimoniais pentavalentes, é teoricamente impossível atingir níveis de encapsulação de 100%, por causa da necessária co-existência dos compartimentos aquosos interno e externo.
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ARMAZENAMENTOARMAZENAMENTO
O armazenamento na forma de suspensão aquosa é incompatível com a estabilidade para produtos farmacêuticos.
O armazenamento na forma liofilizada representa uma alternativa viável, entretanto deve ser incluído um agente crioprotetor para evitar a fusão das membranas desidratadas e evitar a liberação do ativo no momento da reidratação.
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Administração em organismos Administração em organismos vivosvivos
Quando administrado em organismos vivos os lipossomas interagem com os componentes dos fluidos biológicos o que pode alterar a permeabilidade de sua membrana e a velocidade de liberação do ativo encapsulado.
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Oral: Sais biliaressão incorporadas namembrana-transiçào laminar a micelar
As membranas em fase cristal-liquidoserão desestabilizadas. So em fase gelresistem parcialmente
Endovenosa: Lipoproteinas plasmáticas. So setem colesterol 30%serão estaveis
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Interação lipossomas/células: Interação lipossomas/células: Influencia na biodisponibilidade da Influencia na biodisponibilidade da
substancia encapsuladasubstancia encapsulada
Enquanto a liberação do ativo em condições de armazenamento é passiva e espontânea, sua liberação in vivo a partir de lipossomas estáveis será mediada essencialmente por células com atividade endocitária.
Logo, a manipulação das características de superfície representa um dos meios para controlar sua interação com as células e a velocidade de liberação do ativo nos organismos vivos
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Lipossomas convencionais: fosfatidilcolina oude surfactantes não iônicos e de colesterol
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Aspectos tecnológicos dos Aspectos tecnológicos dos antimoniaisantimoniais
taxas maiores: fosofolipideos de alta temperatura de transiçãode fase (dipalmitoilfosfatidilcolina)de colesterol e de fosfolipideo negativos
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Reverse phase evaporation vesicles
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Dehydration rehydration vesicles
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LIPOSSOMASLIPOSSOMAS
PRODUÇÃOPRODUÇÃO
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REFERÊNCIAS
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