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Linfomas asociados a VEB
Alejandro Rubio Fernández
23-10-14
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• Patología
estudio de la enfermedad
• Etiología
¿por qué?
• Patogénesis
¿cómo?
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1990-2003
3 billones de dolares
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3 días, 3 gigabases, 10000 dolares
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1 Autonomía
2 Falta de respuesta
3 Evasión de la muerte celular
4 Potencial replicativo ilimitado
5 Angiogénesis
6 Invasión
7 Metabolismo
8 Evasión y disregulación del sistema inmune
9 Inflamación crónica
FACTORES MEDIOAMBIENTA LES
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Introducción
Patrones de latencia de VEB
“Linfomagénesis y VEB”
Detección
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Pacientes inmunocompetentes:
linfomas B/T
Pacientes inmunodeprimidos
Manejo terapeútico
Conclusiones
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Introducción
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γ-Herpes virus (VHH-4)
• >90% adultos
• Secrecciones orales
• Latente en LB
• Falta de contención: proliferación
• Restaurar la respuesta inmune
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Patrones de latencia de VEB
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Patrones de latencia
• Altera su expresión génica
• 100 prot virales → 9
• 6 antígenos nucleares (EBNA)
3 PLM
+2 EBER
+1 BART
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Patrones de latencia de VEB
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“Linfomagénesis y VEB”
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“Linfomagénesis y VEB”
Dos teorías
1 Modelo del centro germinal
2 Modelo de la infección directa
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VEB
Cél B “naive”
Modelo de centro germinal
Latencia 3 Latencia 2
CG
Latencia 0 Latencia 1
VEB
Modelo de infección directa
Cél B Memoria
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BLIMP1α
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Autonomía (c-myc, NF- κB)
Falta de respuesta (p53, bcl2, etc)
Evasión de la muerte celular (NOTCH)
Potencial replicativo ilimitado (PI3K/AKT)
Metabolismo (NF- κB)
Evasión y disregulación del sistema inmune (JAK/STAT , IFI-27, TGF-B)
Inflamación crónica (CK, IL-10)
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Detección
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Immunohistochemistry for EBV LMP-1 is less sensitive than EBER to demonstrate viral infection
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In situ hybridization for small-encoded Epstein–Barr virus RNA (EBER)
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Linfomas asociados a VEB
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Linfoma de Burkitt
Endémica: 100% VEB
Esporádica: 20-30% VEB
Asociado a inmunodeficiencia: 25% VEB
Patrón de latencia tipo 1:
EBER y EBNA1
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Linfoma de Burkitt
Oncogénesis: evita la apoptosis de células con
traslocación myc
Forma endémica: estimulación inmune
crónica P. falciparum y VEB
Tto actualmente efectivo
(QT+R)
Mielosupresión
Actualmente no influye en el pronóstico
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Linfoma B difuso de células grandes
10% VEB
LBDCG asociado a inflamación crónica
LBDCG VEB + del anciano
Patrón de latencia: tipo 2
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LBDCG asociado a inflamación crónica
Cavidades
Tratados de TBC con neumotórax (70% VEB),
piotórax, úlceras, osteomielitis
Tos, fiebre, dolor torácico/espalda
Latencia de 10-64 años
>10cm
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LBDCG asociado a inflamación crónica
Mutaciones de IgVH
Mayor producción de IL-10
Mayor expresión de IFI-27
Inflamación:
1.- Induce transformación de cél. B
2.- Escape a cél. T citotóxicas
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LBDCG EBV del anciano
>50 años (70-75)
Sin inmunodeficiencia
Síntomas B, LDH +++, estómago, pulmón, piel,
páncreas, úlceras mucocutáneas
Latencia: tipo 2 100 % VEB
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LBDCG Y VEB
VEB + efecto adverso en el pronóstico
No altera el tratamiento actual, excepto...
LBDCG VEB + en ancianos: no subsidiarios de QT (>70 años), nuevas terapias dirigidas
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Linfoma de Hodgkin
MI: x4 LH
VEB suero: riesgo LH
RS 40%VEB
Latencia: tipo 2 (LMP-1, NF-κB)
DNA VEB en sangre correlación con factores pronósticos
(Biomarcador)
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Linfoma de Hodgkin
Peor pronóstico VEB +
Cel. Mixta y deplección linfocítica (enf. diseminada,
envejecimiento)
Tratamiento: no influye, excepto...
Recidivas VEB + peor comportamiento (NF-κB,
ICTC)
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Granulomatosis linfomatoide
Angiodestructivo
¿Sin inmunodef de inicio? Disregulación
100% VEB (define la entidad)
Latencia: tipo 2
Extraganglionar: pulmón, piel, SNC
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Granulomatosis linfomatoide
Tres grados (cél VEB + y necrosis)
QT: recidivas frecuentes, empeoramiento
IFN: grados 1 y 2
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Pacientes inmunocompetentes: linfomas T
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Linfoma T angioinmunoblástico
>90 % VEB (cél B, no T)
Latencia: tipo 2
Linfadenopatía generalizada + síntomas
autoinmunes/alérgico+ infecciones (rash prurítico,
hipereosinofilia, complejos inmunes, etc)
CD4+ tipo centro germinal
activadas por inmunoblastos EBV +
(asociación LB VEB+)
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Linfoma T angioinmunoblástico
Cél. VEB +: CD28
Activación CD4+
Quimiocina CXCL3 (clon antígeno-independiente)
QT: malos resultados, infecciones
Terapia dirigida a la disregulación de cél B
(Rituximab, Alentuzumab)
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Linfoma T extranodal NK/T tipo nasal
Cél CD8+/NK
Asia, nativos americanos, América central y
Sudamérica
Tracto aéreo superior, piel, GI
100% VEB
Latencia: tipo 2
Detección PCR: alto valor pronóstico
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Pacientes inmunodeprimidos
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Pacientes inmunodeprimidos
SIDA: x10-20 VEB
VIH: x60-200 LNH
TARV: disminución linfomas asociados
Muy agresivos (problema QT)
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Linfoma de Hodgkin relacionado con VIH
Incremento con uso de TARV
80-100 % VEB
Más concentración de RS
Cél. Mixta y deplección linfocítica
Tratamiento similar a LH no VIH
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Linfoma plasmablástico
Grupo heterogéneo de linfomas B muy agresivos
VIH CD4
Cavidad oral, senos nasales, órbita, etc
VIH+Oral+VEB (100%)
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Linfoma plasmablástico
Latencia: tipo 1 (disregulación maduración
B)
Myc 50% (VEB)
Peor pronóstico
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Linfoma primario SNC
LBDCG
Inmunodeprimidos:VEB 100%
LCR con VEB = LPSNC
VEB en Linfoma VIH +: mayor riesgo de afect. SNC
Peor pronóstico
QT(mtx, cyt)+RT+/- Ritux
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Linfoma primario por derrame
VIH (70% VEB)
Sarcoma Kaposi (VHH8)
Pleura, pericardio y peritoneo
Latencia: tipo 1 (disregulación maduración
B)
Pronóstico muy pobre, sin tratamiento
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Relacionados con inmunodeficiencia
iatrogénica
Tto inmunosupresor para enf autoinmune: mayor riesgo
linfoma VEB + (40-50%)
AR (MTX)
Psoriasis, AR, EII, enfermedades
dermatológicas (inhibidores FNT-α)
Latencia: tipo 3
Regresión espontánea tras retirada
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Enfermedad linfoproliferativa
postrasplante
Grupo heterogéneo de enfermedades tras
TOS y TCMH
Extraganglionar: órgano trasplantado y
SNC (reactivación VEB 60-70 %)
Cél B (85%)
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Enfermedad linfoproliferativa
postrasplante
TOS: pulmón (15-20%), no en riñón
Factor de riesgo: huésped VEB –, donante VEB +
Tipo de trasplante, duración e intensidad del tto
B: 80% en el primer año
T: tardío
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Enfermedad linfoproliferativa post-transplante
Tratamiento (mortalidad asociada 50%):
Anti-CD52 (Alentuzumab)
Rituximab
R-CHOP
Disminuir inmunosupresión (riesgo EICH)
Terapias dirigidas (patrón de latencia 3!!)
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Manejo terapeútico
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Manejo terapeútico
CD8 + HLA I específicas para VEB: EBNA 3,4, 6 y LMP-
2
Latencia tipo 1: únicamente EBER y EBNA-1
Mejores resultados en ELPPT: latencia tipo 3
(riesgo EICH)
LT específicos VEB sin otros alogénicos reactivos
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Cél. B del huesped
Cél T reactivas a VEB específicas
VEB
Cél. T del donante
In vitro
ILCT
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Manejo terapeútico
Estudios para latencia tipo 3 (ELPPT): CD4 y CD8+ VEB específicos (100% profilaxis, 80% tratamiento Linfoma
VEB en pacientes de alto riesgo)
*Persistencia de 9 años
Estudios para latencia tipo 1 (LB, LP): CD4+EBNA-1 específicos
Estudios para latencia tipo 2 (LH): LMP-2 (poco inmunogénico)+ CPA modificadas
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Conclusiones
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Conclusiones
Perfil de expresión génica variable
Distintos tipos de latencia
Inmunocompetentes e inmunodeprimidos
Particularidades de dichos linfomas
Peor pronóstico
Nuevas terapias dirigidas, situaciones conflictivas
Comprensión de los mecanismos moleculares en linfoma
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MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN
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