Linfoma de células del manto

IntroducciónSe trata de una entidad clínico-biológica descrita en 1991. Su reconocimiento como entidad independiente fue una de las aportaciones más relevantes de las nuevas clasficaciones (REAL-1994-, OMS). Con anterioridad, los casos de “linfoma del manto” podían ser interpretados como linfomas de origen folicular y crecimiento difuso, como formas atípicas de LLC o como linfomas linfoblásticos del adulto. El reconocimiento de la entidad ha permitido un abordaje terapéutico mucho más específico y una evaluación pronóstica correcta de estos pacientes.

Cada año se diagnostican aproximadamente 66,360 casos nuevos de NHL en los Estados Unidos. Los pacientes con MCL representan aproximadamente el 6 por ciento del total de los casos nuevos de NHL cada año. El MCL se presenta con más frecuencia en adultos de edad avanzada; la edad promedio en el momento del diagnóstico es de aproximadamente 65 años. Se diagnostica con más frecuencia en hombres que en mujeres; y la raza blanca corre un riesgo mayor de tener MCL.

Definición • El linfoma de células del manto (“MCL”) es el resultado de una transformación maligna de un

linfocito B en el borde exterior de un folículo de un ganglio linfático (la zona del manto). El linfocito B transformado se multiplica en forma descontrolada y las células acumuladas del linfoma forman tumores en los ganglios linfáticos, lo cual provoca un aumento de su tamaño. Las células de MCL pueden entrar en los canales linfáticos y en la sangre, y pueden expandirse hacia otros ganglios linfáticos o tejidos tales como la médula, el hígado y el tubo digestivo.

Etiopatogenia • LCM es un proceso linfoproliferativo derivado de una población de células B que no han

pasado por el centro germinal y que expresan CD5.• Las células B humanas CD5 positivas están presentes en los tejidos linfoides fetales y en la

sangre, disminuyendo con la edad. En los adultos, las células B CD5 positivas, circulan en pequeño número y se localizan en los folículos primarios y en la zona del manto de los folículos secundarios. La expresión de CD5 en el LCM es muy alta, recordando la intensidad que se observa en las células B fetales, en contraste con los bajos niveles detectados en las células del manto folicular de los adultos.

• Alrededor del 85 % de los pacientes con MCL presentan un cambio genético de los linfocitos B en desarrollo que involucra al cromosoma 11 y al cromosoma 14. Esto se llama “translocación recíproca” y se abrevia como t(11;14). Como resultado, segmentos pequeños de los cromosomas 11 y 14 intercambian lugares.

• El intercambio ocurre en el sitio del gen de ciclina D1 en el cromosoma 11 y en el sitio de un gen en el cromosoma 14 que controla la formación de moléculas de anticuerpo. La t(11;14) provoca una producción excesiva de ciclina D1, una proteína que apoya y dirige la división y la proliferación celular. La producción excesiva de la proteína ciclina D1 produce masas (tumores) de linfocitos transformados (células de MCL).

• En una pequeña proporción de pacientes no se observa la t(11;14). En la mayoría de estos pacientes, hay otros cambios genéticos que provocan el exceso de producción de ciclina D1. Excepcionalmente, el MCL surge de una sobreexpresión de otros genes de ciclina (por ejemplo, la ciclina D2 y la ciclina D3).

Etiopatogenia

Signos, síntomas y complicaciones• La mayoría de los pacientes con MCL tienen una enfermedad que afecta múltiples ganglios

linfáticos y otros lugares del cuerpo. Estos lugares pueden incluir el bazo, la médula y la sangre, los ganglios linfáticos de la garganta (amígdalas y adenoides), el hígado o el tubo digestivo. Las células de MCL pueden entrar en el cerebro, los pulmones y la médula espinal.

• Los pacientes con MCL pueden sufrir una pérdida del apetito y adelgazamiento, fiebre, sudores nocturnos, náuseas y/o vómitos, indigestión, dolor abdominal o gases, sensación de saciedad o molestias a causa de la inflamación de las amígdalas, el hígado o el bazo (La hepatomegalia y la esplenomegalia son relativamente frecuentes, presión o dolor en la zona lumbar que a menudo se extiende hacia una o ambas piernas, o fatiga a causa de presentar anemia.

Las complicaciones por el avance de la enfermedad pueden incluir :

Citopenias : neutropenia, anemia y/o trombocitopenia debido a que el MCL se encuentra

en la médula ósea.

Complicaciones gastrointestinales, pulmonares o del sistema nervioso central . En el tubo digestivo, puede aparecer un problema conocido

como “pólipos múltiples del intestino delgado” a causa del crecimiento de las células del linfoma.

Leucocitosis : predominio mononuclear, en caso de una evolución a la fase de leucemia de la

enfermedad.

Signos, síntomas y complicaciones

Diagnóstico • Un paciente con un posible diagnóstico de linfoma debe asegurarse de que el subtipo haya

sido correctamente identificado. • El tratamiento depende de conocer el diagnóstico específico.• Los linfomas son diagnosticados por evaluación del tejido afectado, obtenido de una biopsia

quirúrgica, generalmente de un ganglio linfático..• Los análisis microscópicos del tejido de la biopsia del ganglio linfático pueden determinar que

hay linfoma presente. Se realiza un diagnóstico de MCL si el análisis adicional del tejido muestra que las células de linfoma:– Tienen marcadores en la superficie de las células B – Sobreexpresan la proteína ciclina D1 dentro de las células– Contienen la translocación 11;14.

Morfología Patrones arquitecturales

• Los ganglios linfáticos afectados muestran una arquitectura borrada por una proliferación linfoide atípica, que puede adoptar tres patrones de crecimiento: zona del manto nodular difuso

• El patrón de zona del manto se caracteriza por una expansión del área del manto por células tumorales que rodean centros germinales «desnudos» reactivos. Este patrón puede estar asociado con una preservación parcial de la arquitectura nodal y puede ser difícil de distinguir de una hiperplasia folicular o de células del manto.

• De forma alternativa, el patrón nodular puede ser debido a una infiltración masiva y una obliteración de los centros germinales originales por las células tumorales.

• Centros germinales residuales se pueden ver también en tumores con un patrón más difuso, aunque en esos casos sólo se identifican focalmente.

Morfología

Variantes Citológicas

Variantes Citológicas

Localizaciones extranodalesMédula ósea y sangre periférica

Diagnóstico Diferencial

Etapas del LCM • Hemogramas completos para evaluar la concentración de glóbulos rojos, glóbulos blancos y

plaquetas.• Aspiración y biopsia de médula ósea, para determinar si la enfermedad se ha extendido o no

más allá de los ganglios linfáticos, hasta adentro de la médula ósea.• Pruebas de diagnóstico por imágenes, incluyendo tomografía computarizada del tórax,

abdomen y pelvis, para ver si la enfermedad está presente en los ganglios linfáticos profundos, en el hígado, en el bazo o en otras partes del cuerpo

• Análisis para determinar los niveles de proteínas específicas en la sangre, en especial mediciones de la deshidrogenasa láctica y la beta2-microglobulina, que son marcadores indirectos de la extensión de la enfermedad y de su tasa de progresión.

Etapas del LCM

Pronóstico • El índice Pronostico Internacional (IPI) y el índice Pronóstico Internacional para Linfoma

Folicular (FLIPI) han sido utilizados en LCM, pero no permiten una buena separación de las curvas de sobrevida. Hoster y col., han descripto un nuevo score pronóstico, llamado Índice Pronóstico Internacional para LCM (MIPI)

Tratamiento • La mayoría de los pacientes con MCL obtienen tratamiento luego del diagnóstico y de la

clasificación de la etapa. Para una pequeña cantidad de pacientes con MCL de progresión lenta (de bajo grado de malignidad) que de otros modos se encuentran en buen estado de salud, los médicos pueden recomendar un período de observación atenta, que también se llama “observar y esperar”, antes de comenzar el tratamiento. En estos casos, el médico examinará al paciente cada 2 ó 3 meses, y realizará pruebas de diagnóstico por imágenes cada 3 a 6 meses. Para los pacientes con MCL de bajo grado de malignidad, la terapia comienza cuando los síntomas se vuelven problemáticos o cuando se muestran signos de progresión (por ejemplo, aumento del tamaño de los ganglios linfáticos o nuevos ganglios inflamados). Los pacientes que tienen síntomas en el momento del diagnóstico no son candidatos adecuados para el enfoque de observar y esperar, ya que un tratamiento rápido generalmente resuelve los síntomas.

• Para una enfermedad más agresiva, por ejemplo si la enfermedad se ha extendido al sistema nervioso central, se pueden administrar fármacos directamente en el líquido del conducto raquídeo. Esto se llama “terapia intratecal”.

• Se usan una variedad de combinaciones de quimioterapia y rituximab (Rituxan®) para tratar a los pacientes con MCL. Rituxan está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento del NHL y otras enfermedades. Es un anticuerpo monoclonal producido en el laboratorio, que identifica y destruye células con el antígeno CD20, incluyendo las células de MCL. Varios estudios recientes muestran que los pacientes tratados con quimioterapia más Rituxan presentan una tasa más alta de respuesta inicial que la tasa de respuesta alcanzada con quimioterapia sola.

Tipos de tratamiento • Terapias de combinación. Las combinaciones menos intensas incluyen las siguientes:

R-CHOP [Rituxan, ciclofosfamida, hidroxidaunomicina(doxorrubicina), Oncovin® (vincristina) y prednisona]

R-hyperCVAD modificado [Rituxan, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina (Adriamycin®) y dexametasona alternando con altas dosis de citarabina y metotrexato], ya sea con o sin un autotrasplante de células madre

R-CHOP [Rituxan, ciclofosfamida, hidroxidaunomicina (doxorrubicina), Oncovin® (vincristina) y prednisona] más radioinmunoterapias

R-FCM [Rituxan, fludarabina (Fludara®), ciclofosfamida y mitoxantrona]

• Las combinaciones más intensas incluyen las siguientes: R-CHOP [Rituxan, ciclofosfamida, hidroxidaunomicina (doxorrubicina), Oncovin® (vincristina)

y prednisona] con un autotrasplante de células madre R-hyperCVAD [Rituxan, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina (Adriamycin®), y

dexametasona alternando con altas dosis de citarabina y metotrexato] R-hyperCVAD [Rituxan, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina (Adriamycin®), y

dexametasona alternando con altas dosis de citarabina y metotrexato], ya sea con o sin un autotrasplante de células madre

R-DHAP [Rituxan, dexametasona, citarabina y cisplatino]

Tipos de tratamiento

• Los tratamientos de quimioterapia más intensos, como el hyperCVAD, pueden aumentar las tasas de respuesta, pero pueden ser muy tóxicos y por lo general se reservan para pacientes bastante sanos, a menudo de menor edad. Sin embargo, los pacientes más jóvenes tal vez decidan recibir un enfoque menos intensivo.

• Para pacientes de edad avanzada, que no estén en buen estado de salud, los enfoques menos intensivos son actualmente las únicas opciones. El uso de clorambucil solo, puede ser una buena opción para pacientes de edad avanzada o pacientes con comorbilidades serias. Un estudio sobre la combinación de los fármacos Treanda y Rituxan mostró que esta combinación es más eficaz y menos tóxica que el régimen CHOP estándar y debería considerarse como tratamiento inicial para pacientes de edad avanzada con MCL.

Trasplante de células madre. • La administración de dosis altas de farmacoterapia y el autotrasplante de células madre ha

dado como resultado tasas altas de remisión clínica en pacientes con MCL cuando se realizan después de la primera remisión. Los pacientes de mayor edad que están en estado físico excelente son candidatos para un autotrasplante de células madre. El autotrasplante combinado con R-CHOP puede ofrecer una remisión más larga y ser una opción para algunos pacientes de menor edad.

• El alotrasplante de células madre es la transferencia de células madre de un donante al paciente, luego de la quimioterapia o altas dosis de radioterapia. El alotrasplante de células madre no se usa comúnmente para tratar a los pacientes con linfoma, pero a veces se usa para tratar a pacientes con MCL. El alotrasplante de intensidad reducida puede ser una opción de tratamiento en pacientes de edad avanzada

Tratamiento para pacientes con MCL en recaída y/o resistente al tratamiento

• Si el MCL de un paciente vuelve después de una remisión, existe una gran variedad de opciones de tratamiento. Para pacientes en recaída de MCL, un alotrasplante de células madre puede ser una opción. Para pacientes con MCL resistente, un paciente puede recibir un régimen de quimioterapia que no haya sido administrado previamente.

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Bibliografía

• Gracias