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linee guida per la sedazione in endoscopia digestiva in età pediatrica
SIEDSocietà Italiana di Endoscopia Digestiva
SIGEPSocietà Italiana di Gastroenterologia Pediatrica
ANOTEAssociazione Nazionale Operatori Tecnici di Endoscopia
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Linee guida per la sedazione in endoscopiadigestiva in età pediatrica.Codice ISBN 88-900364-7-8
© 2001 AREA QUALITÀ® S.r.l.Via Comelico, 3 - 20135 MILANOE-mail: info@areaqualita. itTutti i diritti riservati
Questo volume è stato stampato dalla tipografiaVigrafica di Monza nel mese di Ottobre 2001Progetto grafico e impaginazione:il Bozzetto - Milano
Ringraziamo Roche per lacollaborazione e per aver resopossibile la pubblicazionedi queste Linee guida.
Indice
Indice
Prefazione
La situazione attuale in Italia 5Il panel multidisciplinare di esperti
Linee guida 7Introduzione
Metodologia di lavoro
Raccomandazioni
1ª parteChi, quando e come sedare
2ª parteMonitoraggio della sedazione
I Valutazione del paziente
II Preparazione del paziente
III Monitoraggio
IV Rilevazione dei parametri vitali
V Gestione della sedazione/analgesia
VI Supporti di emergenza
VII Accesso venoso
VIII Dimissibilità
IX Situazioni particolari
X Anestesia topica
Il parere del magistrato
Il parere del cittadino
Appendici 171 Esempio di materiale occorrente per la sedazione conscia-analgesia
ed equipaggiamento di emergenza
2 Farmacologia della sedazione
3 Ausilio per la valutazione anamnestica dei pazientida sottoporre a sedazione
4 Esempio di scheda infermieristica
5 Preparazione all’esame endoscopico
6 Valutazione dello stato di coscienza e dell’efficacia della sedazione
7 Monitoraggio postsedazione e dimissibilità deipazienti sottoposti a sedazione-analgesia
Referenze bibliografiche 46
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opo l’esperienza della stesura delle linee Guida sulla Sedazione in Endoscopia Digestiva condottada un panel multidisciplinare nel 1999 e conclusasi con una pubblicazione già diffusa fra i sociSIED, ci si è resi conto che rimaneva fuori un’importante area di applicazione della tecnica di se-
dazione, ovvero l’ambito pediatrico.Se è vero che l’esame endoscopico viene vissuto dall’adulto come atto invasivo traumatico e “partico-
larmente sgradito”, ciò è ancor più vero nel bambino in cui esistono risvolti psicologici più profondi. Nonbisogna dimenticare che in età pediatrica, e soprattutto in età prescolare, il bimbo avverte e assorbe anchetutta l’ansia dei genitori che non sempre riescono a dominarla. È certo comunque che qualsiasi atto medi-co necessita di “preparazione, consapevolezza e quindi collaborazione” da parte del paziente: ciò spesso nonè facilmente ottenibile con un semplice colloquio. Da qui nasce, ancor più che in età adulta, la inderoga-bile necessità di trovare una modalità di esecuzione dell’esame endoscopico nel bambino, finalizzata a pro-vocare il minor trauma psicologico possibile e la massima collaborazione efficace per poter assicurare unaprestazione di qualità.
Date le diverse convinzioni e la difformità di atteggiamento su questo approccio, la SIED ha ritenuto neces-sario iniziare un confronto e una collaborazione con la società italiana di gastroenterologia pediatrica (S.I.G.E.P.).
Circa 1 anno fa, a metà del 2000, si è pertanto costituito un panel multidisciplinare composto da en-doscopisti dell’adulto, gastroenterologi endoscopisti pediatri, anestesisti, psicologi dell’età evolutiva e ope-ratori tecnici di endoscopia (membri ANOTE), che ha affrontato il problema da diversi punti di vista ba-sandosi sulla revisione della letteratura e sulle proprie esperienze e ha elaborato questo tanto atteso volu-me sulle “tecniche di sedazione e monitoraggio in età pediatrica” che abbiamo il piacere di presentare a tut-ti i soci SIED, SIGEP e SIAARTI.
Ancora una volta dobbiamo ringraziare la ROCHE che con il suo impegno ha reso possibile la pre-sente pubblicazione.
Presidente SIED Prof. Ercole De Masi
on è accettabile che alcun essere vivente debba sopportare un dolore non necessario. Per lungo tem-po è stata opinione diffusa che quanto più fosse giovane un individuo, tanto meno fosse sviluppatala percezione del dolore, inducendo a ritenere che i rischi di una sedazione durante una procedura
strumentale nei bambini superassero di gran lunga i benefici. Questo fa comprendere perché il più spesso bam-bini, in diversi ambienti clinici, non sono trattati per il dolore. È ormai dimostrato che le basi anatomiche efisiologiche nocicettive sono presenti anche nel neonato pre-termine, che sembra, anzi, essere più sensibile aglistimoli dolorosi e avere aumentate risposte a stimoli successivi. Il dolore non trattato in bambini piccoli è as-sociato con un’aumentata morbilità e mortalità. Sono stati sviluppati diversi strumenti per la stima del gradodi dolore con i quali i clinici possono valutare gli effetti degli interventi rivolti ad abolirlo. È, pertanto, neces-sario che le nuove conoscenze pertinenti il trattamento del dolore siano applicate nella pratica clinica.
Le linee guida sulle “Tecniche di Sedazione e Monitoraggio in Età Pediatrica”, redatte da un panel multi-disciplinare, compredente oltre che due società scientifiche, SIED, SIGEP alcuni membri della SIAARTI, altrefigure professionali e laiche, rappresentano un momento importante in tale campo. Esse, infatti, da una partesoddisfano i criteri auspicati in letteratura per la stesura delle linee guida, dall’altra, sono un prodotto della col-laborazione della SIGEP con società scientifiche non pediatriche con interessi affini, che la società vuole semprepiù rafforzare per costituire un continuum scientifico e culturale dall’età pediatrica a quella adulta.
Il supporto fornito dalla ROCHE dimostra come l’industria possa contribuire a prodotti di qualità nelcampo medico.
Presidente SIGEPProf. Giuseppe Magazzù
Prefazione
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esperienza del panel multidisciplinare sulla sedazione, iniziata due anni fa con la stesura delle li-nee guida sulla sedazione in endoscopia digestiva, ha prodotto un evento di straordinaria impor-tanza: due professionalità, quella infermieristica e quella medica, si sono confrontate e hanno col-
laborato all’elaborazione di procedure di interesse comune. Infermieri e medici di endoscopia digestiva chelavorano fianco a fianco costantemente hanno trovato un punto di sintesi con l’obiettivo di migliorare emigliorarsi per rispondere al meglio ai bisogni di salute e di sicurezza. Quando si affrontano le problema-tiche di salute del paziente pediatrico, tutto diventa più complicato e le manovre endoscopiche devono te-nere ben presente la peculiarità dell’età evolutiva, il coinvolgimento dei genitori con le loro ansie e i lorotimori, da qui la necessità di avere linee guida specifiche sulla sedazione in età pediatrica.L’endoscopia digestiva è una manovra invasiva che se non supportata adeguatamente da un lavoro di pre-parazione psicologico, assistenziale e farmacologico, può produrre traumi in particolar modo nell’età pe-diatrica. Evitare al bambino esperienze negative diventa imperativo. La sedazione assume pertanto una va-lenza importante per raggiungere tale obiettivo, così come la collaborazione fra le diverse professionalitàmediche e infermieristiche è indispensabile per rendere più confortevoli e sicure le manovre endoscopichee le tecniche di sedazione.L’infermiere di endoscopia individua i bisogni assistenziali del bambino coinvolgendo attivamente i geni-tori, collabora alla preparazione e all’esecuzione dell’esame, segue costantemente il monitoraggio del pa-ziente, attiva tutti i presidi tecnici e farmacologici per qualsiasi evenienza, anche in emergenza; segue ilbambino e i genitori fino alla dimissione dall’unità endoscopica.La proficua collaborazione fra le società mediche di endoscopia: SIED, di gastroenterologia pediatrica: SI-GEP, di anestesia: SIAARTI, degli infermieri di endoscopia: ANOTE, con il prezioso contributo del lega-le e dell’associazione dei cittadini, ha prodotto uno strumento fondamentale e unico nel suo genere, perpraticare la sedazione in età pediatrica. Questo lavoro è stato realizzato grazie anche al contributo attivo dell’Azienda farmaceutica ROCHE cheringraziamo per avere reso possibile il coinvolgimento a pieno titolo della componente infermieristica.
Mirco TincaniPresidente ANOTE
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La situazione attuale in Italia
endoscopia, come tecnicadiagnostica e di interven-to, ha presentato nel corsodegli ultimi 10 anni unacrescente applicabilità inambito pediatrico in re-lazione allo sviluppo tec-
nologico, alla disponibilità di strumentiadatti al bambino oltre che di elevata riso-luzione qualitativa. Tale indagine è di fattodi pertinenza di numerose figure professio-nali (gastroenterologo pediatra, chirurgopediatra, gastroenterologo ed endoscopi-sta dell’adulto) per cui differenti risultanogli approcci e i comportamenti in relazioneall’utilizzo della sedazione o dell’analgesia.
Nel 1998, è stata condotta, nell’ambito dellaSocietà Italiana di Gastroenterologia Pediatrica,una indagine conoscitiva riguardo l’utilizzo dellasedazione presso centri di endoscopia pediatricasia in ambito medico che chirurgico. I risultatihanno evidenziato che su 16 centri interpellati10 (75%) eseguono sedazione profonda per qua-lunque tipo di procedura sia del tratto digestivosuperiore che inferiore, sia diagnostico che ope-rativo; in questo ambito variabile era la scelta deifarmaci, la posologia, le modalità di sommini-strazione e di monitoraggio; in 3 centri di questogruppo, la sedazione era condotta dall’anestesi-sta presente in sala endoscopica. I restanti centrisi avvalevano: in 4 casi dell’esecuzione dell’ane-stesia generale con la disponibilità della sala ope-ratoria per ogni tipo di esame e i restanti 2 cen-tri, che eseguivano solo endoscopia diagnostica,non ricorrevano ad alcun tipo di sedazione o“preparazione farmacologica” all’esame.
Se le differenze di comportamento sono giàpresenti presso centri che svolgono la loro atti-vità in ambito pediatrico, è presumibile che lospettro di variabilità diventi più ampio se si in-seriscono anche altre figure professionali comegli endoscopisti dell’adulto “dedicati” anche al-
l’età pediatrica o coloro che occasionalmente oper situazioni di emergenza eseguono indaginiendoscopiche nel bambino.
Nel corso degli ultimi 2 anni inoltre sem-pre più numerose sono le segnalazioni in lette-ratura riguardo la necessità, in relazione alla di-sponibilità di nuovi farmaci più efficaci nell’in-durre sedazione e con ridotti rischi per effetticollaterali, di un migliore e completo controllodel “dolore” e dello stato di ansia del bambinosottoposto a procedura di tipo invasivo.
Da quanto detto è scaturita la necessitàdella stesura di linee guida che consentano unmigliore e più sicuro utilizzo della sedazione inendoscopia digestiva pediatrica, una miglioreconoscenza dei profili dei farmaci utilizzati, unadeguamento delle risorse tecnologiche dei varicentri in relazione anche alla disponibilità di at-trezzatura per il monitoraggio e la gestione dieventuali complicanze.
PANEL MULTIDISCIPLINAREDI ESPERTI INDIVIDUATI A LIVELLO NAZIONALE
Il Panel multidisciplinare di esperti nazionali èstato costituito sulla base dell’interesse specifi-co per l’argomento includendo dieci rappresen-tanti della SIGEP, tre anestesisti pediatri appar-tenenti alla SIAARTI, tre rappresentanti SIEDdi cui un medico-legale gastroenterologo-endo-scopista, due tecnici di endoscopia pediatrica(ANOTE), una psicologa dell’età evolutiva infi-ne è stata richiesta la consulenza di un anestesi-sta esperto di farmacologia clinica per la partefarmacologica e di una epidemiologa per la me-todologia.
Il gruppo è stato coordinato dal Dott.Claudio Romano (Coordinamento organizzati-vo) e dalla Dott.ssa Rita Conigliaro (Coordi-namento scientifico).
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PARTECIPANTI AL PANEL
Dott. Sergio Amarri, Modena, SIGEP
Prof. Salvatore Cucchiara, Roma, SIGEP
Dott. Luigi Dall’Oglio, Roma, SIGEP
Prof . Gianluigi De’ Angelis, Parma, SIGEP
Dott. Costantino De Giacomo, Pavia, SIGEP
Dott. Diego Falchetti, Brescia, SIGEP
Dott. Giovanni FedericiD’Abriola, Roma, SIGEP
Dott.ssa Graziella Guariso, Padova, SIGEP
Dott. Sergio Luzzani, Milano, SIGEP
Dott. Alberto Ravelli, Brescia, SIGEP
Dott. Claudio Romano, Reggio Calabria, SIGEP
Dott. Antonio Battistini,Modena, Medico-Legale SIED
Dott.ssa Rita Conigliaro, Reggio Emilia, SIED
Dott. Alessandro Zambelli, Crema, SIED
Dott.ssa Franca Benini, Padova, anestesista SIAARTI
Dott. Raul Laviani, Roma, anestesista SIAARTI
Dott. Sandro Murolo, Brescia, anestesista SIAARTI
Dott.ssa Silvia Amendola, Roma, psicologa
IP Marisa Bettini, Roma,ANOTE
C.S. GIULIANA PERTICA,BRESCIA, ANOTE
Consulente di Farmacologia Clinica
Prof. Vito Aldo Peduto: anestesista. Direttore dell’Istitutodi Anestesia e Terapia Intensiva Dipartimento diMedicina Clinica e Sperimentale. Università agli Studi diPerugia.
Consulente per la metodologia
Dott.ssa M.Pia Fantini: pediatra, ricercatrice delDipartimento di Medicina e Sanità Pubblicadell’Università agli Studi di Bologna. Consulente AgenziaSanitaria Regionale – Emilia
Coordinamento organizzativo
Dott. Claudio Romano
Coordinamento scientifico
Dott.ssa Rita Conigliaro
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Linee guida
INTRODUZIONE
l termine “sedazione/analgesia”identifica una condizione farmaco-logicamente indotta di ansiolisi, am-nesia, analgesia e attenuazione deldisagio procurato da una procedurainvasiva, in assenza di depressionerespiratoria e cardiovascolare.
La possibilità di mantenere il contatto verbale el’integrità dei riflessi protettivi delle vie aereediscriminano il livello conscio, cosciente o vigi-le della sedazione da quello profondo, che a suavolta si differenzia dall’anestesia vera e propriaper la persistenza della risposta riflessa agli sti-moli nocicettivi.
Scopo di questo lavoro è la stesura di racco-mandazioni di comportamento clinico prodottecon il metodo della revisione della letteratura.
Le raccomandazioni che seguono sono rivolte anon-anestesisti e si pongono tre obiettivi:
1 identificare le conoscenze necessarie per ese-guire autonomamente sedazione/analgesia perindagini diagnostiche, beneficiando di ansioli-si, amnesia, analgesia e collaborazione in con-dizioni controllate per ridurre, al contempo, alminimo i rischi da sedazione di cui l’ipossie-mia è la più frequente espressione riscontratacome riduzione di saturazione di ossigeno,seppur con scarso rilievo clinico. Infatti glieventi avversi causati dalla sedazione coscientesono riportati con un incidenza dello 0.54% econ una mortalità dello 0.03%;
2 facilitare l’identificazione di situazioni grava-te da rischi aggiuntivi, in cui è opportuno ri-chiedere la collaborazione di un anestesista;
3 informare sui codici comportamentali idonei aprevenire e combattere gli eventi avversi conse-guenti a uno scorretto uso della sedazione.
Esula dagli scopi del documento la disami-na degli eventi connessi con l’esecuzione di unasedazione profonda o di una anestesia generale,di specifica competenza anestesiologica.
Si riportano di seguito la metodologia dilavoro, le raccomandazioni e una serie di appen-dici quali proposte pratiche per l’applicazionedelle Linee Guida stesse.
METODOLOGIADI LAVORO In tale area esistevano già Linee Guida scritte dalle so-cietà scientifiche, comprese le più recenti, quelle dellaSIED (Linee Guida sulla sedazione in EndoscopiaSIED 2000) per la cui stesura erano stati consultatitutti i documenti di altre Società Scientifiche sull’ar-gomento riferiti all’adulto; per il presente documentosi è anche consultata la letteratura specifica dell’etàpediatrica, in particolare la linea guida dell’Academyof Pediatrics Commitee on Drugs: Guidelines for theelective use of conscious sedation, deep sedation andgeneral anesthesia in pediatrics patients (AAP, 1992).
Si sono pertanto esaminati i materiali già pub-blicati valutandone la qualità, esaustività e l’ap-plicabilità. Inoltre altro documento basilare è statoritenuto quello redatto dalla Società Americana diAnestesiologia (ASA) riferito all’uso della Sedazionee Analgesia praticato dai Non Anestesisti. Infine neipunti non ben definiti dai documenti e lavori scien-tifici consultati si è riportato il parere del Panel.
Dai livelli di evidenza si sono definiti quellidelle raccomandazioni come riportato nella ta-bella seguente.
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livello 1 raccomandazione di tipo Astudi clinici randomizzati controllati (RCT) e/orevisioni sistematiche di RCT
livello 2 raccomandazione di tipo Btrial prospettici con o senza controlli con ampiecasistiche
livello 3 raccomandazione di tipo Ccase report, consensus, parere di esperti, propostedelle società scientifiche, parere del Panel
tabella dei livelli delle raccomadazioni
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La ricerca bibliografica è stata condotta attra-verso la banca dati di Medline (Pubmed) che indi-cizza 3900 riviste dal 1966 con aggiornamentosettimanale, con la strategia sotto riportata:
La Linea Guida che riportava la metodolo-gia di stesura più documentata ed espressa, èstata quella dell’ASA, dove esiste una definizionedei termini di giudizio con sottoclassificazionidell’evidenza per cui per ogni affermazione vienespecificato se è un dato desunto dalla letteraturao dal parere degli esperti e viene così classificato:
per l’analisi della letteratura si distinguono 3 livelli
dati insufficientinon esistono sufficienti dati pubblicati che for-niscano un’indicazione o relazione fra interven-to e risultati;
evidenza qualitativac’è una evidenza qualitativa in forma di “casereports” o di studi descrittivi ma c’è un’insuffi-ciente evidenza quantitativa per stabilire una re-lazione statistica fra intervento e risultati;
evidenza quantitativa e qualitativaesistono dati quantitativi sufficienti che indica-no una relazione statisticamente significativa fraintervento e risultati (P<0.01) e i dati qualitativisono di “supporto”.
per il parere degli esperti, realizzato tramite questionario scrittocon uno “score” da 1 (forte disaccordo)a 5 (forte accordo), si riconosconopure 3 livelli
suggeritoquando il n° delle risposte individuali compresefra 4 e 5 dello score supera il n° di quelle com-prese fra 1 e 2 ;
raccomandato50% o più di risposte erano comprese fra 4 o 5;
fortemente raccomandato50% o più di risposte erano pari a 5.
Si è infine tenuto conto, da parte del gruppo,dell’applicabilità delle raccomandazioni nella real-tà italiana, sia per il livello medico che infermie-ristico credendo utile fare affermazioni anche “im-pegnative” che possano migliorare il livello di ap-plicazione della pratica della sedazione con atten-zione specifica all’età pediatrica nel rispetto del di-ritto degli utenti e delle loro famiglie che desi-derano che i bambini siano sottoposti a indaginiendoscopiche in modo “sicuro” e “confortevole”.
Si è infine ritenuto opportuno completareil presente volume con un’ampia trattazionesulla farmacologia clinica dei farmaci della a-nalgo/sedazione perché si ritiene che la pecu-liarità, complessità e “delicatezza” dell’età pe-diatrica ci imponga, anche eticamente, di ave-re un bagaglio conoscitivo il più completopossibile onde evitare eventuali errori o “leg-gerezze” che nel bambino potrebbero avereconseguenze importanti e quindi “colpevoli”.
parole chiaveEndoscopy and Sedation and Pediatric Periodo: 1988-2000Selezionati: 118 lavori
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RACCOMANDAZIONI
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OBIETTIVI
Obiettivi della sedazione in endoscopia sono:
per il paziente: riduzione/abolizione deldolore, del trauma psicofisico e del suoricordo;
per il genitore: la sedazione permette la riduzio-ne dell’ansia correlata all’esperienza doloro-sa/disagio del paziente e alle ripercussioni sulsuo sviluppo psichico;
garanzia di una più facile e accurata esecuzionedella procedura endoscopica.
CHI SEDARE
La sedazione è raccomandata per ogni procedu-ra di carattere endoscopico (Racc. B) in etàpediatrica.
Può essere evitata la sedazione nel bambinocollaborante (con genitore o tutore consenzien-te) che desideri eseguire una procedura diagno-stica senza sedazione.
La raccomandazione è di grado A per lasedazione in gruppi di pazienti a rischio più ele-vato di complicanze:
1 Tutti i pazienti in cui sono compromesse lefunzioni della vita di relazione (cerebrolesi,ritardi psicomotori ecc.) in quanto incapacidi una qualsiasi forma di collaborazione (es.mantenere la postura obbligata durante l’e-same).
2 Pazienti affetti da stati morbosi concomitanti
– Cardiomiopatie complesse: cardiopatia conge-stizia, malattie cardiache congenite cianotizzanti.
– Broncopneumopatie: asma grave , fibrosicistica, displasia broncopolmonare, apnea,malformazioni stenosanti della trachea edei bronchi, pregresse crisi di apnea.
– Neuropatie: paralisi cerebrale, ipertensioneendocranica, epilessia.
– Gastroenteropatie: sanguinamenti gastro-intestinali, insufficienza epatica.
– Insufficienza renale.– Malattie sistemiche: sepsi, shock, disidrata-
zione e disturbi elettrolitici.
QUANDO E COME SEDARE
Sedazione conscia• esofagogastroduodenoscopia (EGDS)• rettosigmoidoscopia diagnostica
Sedazione profonda o anestesia generale• colangio-pancreatografia retrograda (ERCP)• endoscopia operativa• coloro che lo richiedono in maniera “motiva-
ta” (patologia organica di base, ripetizionedell’esame) (Racc. C).
• pancolonscopia
monitoraggiodellasedazione
Questa seconda parte contiene le raccomandazionisulle modalità di sedazione e monitoraggio eseguiti dainon-anestesisti redatta con la consulenza degli aneste-sisti (SIAARTI) presenti nel Panel. Le raccomandazioni sono tutte di tipo A (trannequelle specificate in parentesi) come già riporta-to dalle Linee Guida ASA (ASA, 1996).
1ªparte
2ªparte
Linee guida
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I - VALUTAZIONE DEL PAZIENTE
È necessaria una valutazione complessiva del pazienteche tenga conto anche del contesto psicologico perso-nale e familiare in relazione all’impiego di farmacidepressori di funzioni vitali, in modo da acquisire ele-menti utili a ridurre l’incidenza di eventi avversi.
II - PREPARAZIONE DEL PAZIENTE
Gli esperti concordano sul fatto che il fornire al geni-tore/tutore e al paziente informazioni appropriate circala sedazione/analgesia, procedendo congiuntamente auna serena valutazione di rischi, benefici e possibilialternative, agevola la procedura e pone al riparo daeventuali contenziosi. L’adozione del digiuno primadella sedazione ne riduce morbilità e mortalità.
III - MONITORAGGIO
A. livello di coscienzaÈ utile premettere che la sedazione è un processo“continuum”, infatti anche con basse dosi di seda-tivi e/o oppiacei si può indurre un appro-fondimento del livello di sedazione fino all’aneste-sia generale, ma ai fini comprensivo/didattici èpossibile identificare distinti livelli di sedazione,corrispondenti ad altrettanti gradi di compromis-sione dei riflessi protettivi delle vie aeree e dellafunzione respiratoria, in base alla risposta del pa-ziente ai comandi verbali e agli stimoli nocicettivi.
1 Sedazione “conscia”, “cosciente”, “vigile”: o “se-dazione minima” (ansiolisi), fino alla sedo/a-nalgesia moderata in cui la risposta ai coman-
raccomandazionia Prima di procedere alla sedazione/anal-
gesia, ricercare e valutare:1 età e peso del bambino;2 gli elementi di rilievo della storia clinica;3 l’eventuale insorgenza notturna di stri-
dore laringeo o apnea;4 precedenti esperienze di anestesia o di
sedazione/analgesia, ed eventuali effet-ti collaterali;
5 le terapie farmacologiche in atto edeventuali allergie.
b Durante l’esame obiettivo porre partico-lare attenzione allo stato delle vie aeree(dismorfismi facciali, apertura dellabocca, mobilità del collo e dell’articola-zione temporo-mandibolare).
c Procedere alla registrazione basale di fre-quenza cardiaca, pressione arteriosasistemica, saturazione in O2.
d Verificare le presenza di patologie diver-se da quella oggetto di indagine, proce-dere ad approfondimenti diagnostici, edeventualmente richiedere le opportuneconsulenze.
segue
raccomandazionia Richiedere il consenso informato prima
di procedere alla sedazione/analgesiacontestualmente alla richiesta di consen-so alla procedura endoscopica.
Quando è possibile per età e capacità di co-municazione ottenere il consenso anche dalminore.
b In elezione, assicurarsi del digiuno perun tempo che garantisca lo svuotamentogastrico prima dell’esecuzione dellasedazione/analgesia.
Seguendo i consigli per il digiuno presentinelle linee guida della American Academyof Pediatrics (AAP 1992) l’assunzione dicibi liquidi e solidi dovrebbe essere cosìregolata:1 lattanti 0-5 mesi: nessun cibo durante le
4 ore precedenti l’esame;2 lattanti e bambini 6-36 mesi: nessun cibo
durante le 6 ore precedenti l’esame;3 bambini con età superiore a 36 mesi: nes-
sun cibo durante le 8 ore precedenti l’e-same;
4 è consentita l’assunzione di piccole quan-tità di liquidi chiari (anche calorici) finoa 2 ore prima dell’esame (Racc. B);
5 nel sospetto clinico di patologia con ral-lentato svuotamento esofago-gastrico siconsiglia di prolungare adeguatamente itempi di digiuno.
c In urgenza/emergenza, o in circostanzein cui lo svuotamento gastrico è compro-messo, definire modalità e livello di seda-zione fino all’anestesia generale compati-bili col rischio di aspirazione di contenu-to gastrico.
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di verbali è presente e congrua. In tal caso iriflessi protettivi delle vie aeree sono preser-vati, e la funzione respiratoria indenne.
2 Sedazione “profonda” in cui: la risposta aicomandi verbali è torpida, incongrua o assen-te, ma è evocabile quella riflessa agli stimolinocicettivi. In tal caso i riflessi protettivi dellevie aeree sono inefficienti, e la funzione respi-ratoria compromessa.
3 Anestesia generale in cui: non è evocabilenemmeno la risposta riflessa agli stimoli noci-cettivi. In tal caso i riflessi protettivi delle vieaeree sono assenti, e la funzione respiratoriacompromessa.
B. ventilazioneTra gli esperti c’è concordanza sui seguentipunti:
1 una depressione respiratoria da farmaci
sedativi e/o analgesici è causa di morbilità emortalità possibili durante indagini endosco-piche nonostante la bassa incidenza riporta-ta (0.54% di eventi avversi e 0.03% dimortalità) (ARROWSMITH J. ET AL, 1991).
2 un corretto monitoraggio della ventilazioneattenua il rischio di complicanze gravi;
3 una depressione respiratoria insorge più fre-quentemente prima o dopo il completamentodella procedura endoscopica, quando nonsussistono gli stimoli;
4 inizialmente la depressione respiratoria dabenzodiazepine è sostenuta prevalentementeda riduzione del volume corrente (ipoventila-zione), dopo alcuni minuti soprattutto da o-struzione meccanica delle vie aeree per ridu-zione di attività tonica dei muscoli ipofaringei(il russare è un segno di allarme);
5 la depressione respiratoria da oppioidi è inve-ce riconducibile prevalentemente a riduzionedella frequenza respiratoria (bradipnea);
6 l’associazione benzodiazepina-oppioide risul-ta sinergica in senso depressivo respiratorio,per il concorso di ipoventilazione, bradipneae ottundimento della risposta ventilatoriaipossica e ipercapnica;
7 flumazenil e naloxone antagonizzano in ma-niera competitiva la depressione respiratoriaindotta dai corrispondenti agonisti, ma per lalegge di azione di massa l’insorgenza può es-sere relativamente lenta e la durata non suffi-ciente a prevenire una risedazione.
raccomandazionia Verificare con periodicità ravvicinata pre-
senza e congruità di risposta a comandiverbali (aprire gli occhi, stringere la manoo eseguire un respiro profondo) impartiticon tono di voce normale, a meno che nonsi tratti di pazienti “pre-verbali”, non col-laboranti o affetti da ipoacusia. Nei bam-bini più piccoli questa raccomandazionepuò essere più difficile da applicare eandranno utilizzate strategie “personaliz-zate”, come per esempio la verifica di sti-molazioni tattili o visive sperimentateprima di iniziare la sedazione.
b Definire preventivamente col pazienteun segnale di percezione di uno stimolotattile qualora la verifica del contatto ver-bale ostacoli o sia ostacolata dall’indagi-ne o dall’età del bambino.
c In assenza di contatto verbale e di rispostaagli stimoli tattili, sospendere le manovreendoscopiche, non necessariamente estrar-re lo strumento e tempestivamente provve-dere a: assicurare la pervietà delle vie aeree,decomprimere il viscere , assistere la venti-lazione, ossigenare, ed eventualmente anta-gonizzare gli effetti depressivi respiratoridei farmaci sedativi e/o analgesici.
raccomandazionia Controllare costantemente la ventilazio-
ne mediante osservazione diretta dell’at-tività respiratoria, eventuale auscultazio-ne stetoscopica periodica del torace,ponendo particolare attenzione laddovevengano impiegati eventuali strumenti dicontenimento, che impediscono una faci-le ispezione.
b Continuare il controllo della ventilazioneanche dopo il completamento dell’inda-gine endoscopica, specie se i farmacisedativi e/o analgesici sono stati sommi-nistrati per via enterale (per esempio pervia rettale), o per via parenterale ma inboli supplementari.
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C. ossigenazioneC’è concordanza tra i consulenti e la letteraturasui seguenti punti:
1 quanto più precoce è il riconoscimento diipossiemia, tanto più basso è il rischio di arre-sto cardiaco, di danni cerebrali irreversibili odecesso;
2 un monitoraggio pulsossimetrico identificaun episodio ipossiemico prima di qualsivo-glia segno clinico;
3 la cianosi è tardiva, infida e difficilmente ap-prezzabile in soggetti anemici, di pelle scura e inambienti poco illuminati, mentre la pulsossime-tria misura la SaO2 indipendentemente dal colo-re della pelle, dalla concentrazione di emoglobi-na e dalle condizioni ambientali di illuminazione;
4 se è presente vasocostrizione periferica, ilriscontro pulsossimetrico di desaturazionepuò avvenire in ritardo rispetto all’esauri-mento delle riserve funzionali di O2;
5 la pulsossimetria integra ma non sostituisce ilmonitoraggio della ventilazione. Infatti una
desaturazione può instaurarsi prima che le alte-razioni ventilatorie siano clinicamente apprezza-bili; e in corso di ossigenoterapia il pulsossime-tro registra con ritardo la comparsa di apnea;
6 l’ossigenoterapia non elimina il rischio diipossiemia ma amplia solo il margine tempo-rale di intervento correttivo (aumento dellariserva funzionale di O2).
Il rischio di ipossiemia è ancora più elevato nellattante per i seguenti motivi:
Il consumo di ossigeno nel lattante è circa il dop-pio di quello dell’adulto e aumenta fino a 4 voltenel caso in cui la temperatura ambientale sia in-feriore di 2 °C a quella corporea del bambino;il lattante ha una commistione venosa piùelevata dell’adulto in ragione di una maggiorquota di shunt artero-venoso;ha una ridotta capacità ossiforetica per lapersistenza di alti tassi di emoglobina fetale.
7 La capnografia evidenzia precocemente unaprogressiva insufficienza ventilatoria. La misu-razione della CO2 espirata consente di ridurrel’incidenza di ipercapnia o ipocapnia nei bam-bini e di evitare potenziali eventi avversi .
D. emodinamicaLa letteratura concorda sul fatto che il monitorag-gio di frequenza cardiaca e pressione arteriosa si-stemica, abbinato al monitoraggio con elettrocar-diogramma (ECG) in pazienti a rischio specifico(in particolare nelle cardiomiopatie complesse), ri-duce l’incidenza di complicanze cardiovascolari.Particolare attenzione sarà necessario porre neibambini di età inferiore a 3 anni che sono più arischio per l’insorgenza di bradiaritmia.
seguec In caso di associazione con un oppioide
(che va somministrato per primo), ridur-re la dose di benzodiazepina.
d Una volta verificato il grado di sedazioneda oppioide, “personalizzare” la dose dibenzodiazepina con una posologia nonfissa (mg/kg) ma mirata su uno specificoeffetto clinico (per esempio: disartria, di-plopia, ptosi palpebrale).
e Frazionare la dose in piccoli boli, inter-vallati dal tempo necessario a verificarnel’effetto.
f Se il paziente russa, sollevare la mandi-bola e iperestendere la testa.
g Antagonizzare una eventuale depressio-ne respiratoria con flumazenil se prevalel’ipoventilazione, naloxone se domina labradipnea, entrambi i farmaci se i duefatti coesistono.
h Tenere in debito conto il rischio di rise-dazione dopo somministrazione di anta-gonisti, e quindi la necessità di boli sup-plementari dei suddetti antagonisti el’obbligo di osservazione protratta.
raccomandazionia Attuare il monitoraggio pulsossimetrico
in tutti i casi di sedazione/analgesia,senza escludere gli allarmi acustici.
b Abbinare una ossigenoterapia mediantecannula nasale in tutti i lattanti e neibambini giudicati a rischio, e specifica-mente in presenza di asma, broncopneu-mopatia cronica, processi flogistici omalformativi a carico delle vie aereesuperiori, cardiopatie, obesità, malattieneurologiche, sleep apnea.
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IV - RILEVAZIONE DEI PARAMETRI VITALI
La letteratura sancisce la necessità di rilevare i pa-rametri vitali (livello di coscienza, ventilazione,ossigenazione, emodinamica) prima, durante edopo sedazione/analgesia al fine di rendere im-mediatamente disponibili tutte le informazioniutili a identificare la causa di un evento avverso edi mantenere l’attenzione del personale addettoalla rilevazione con eventuale registrazione.
V - GESTIONE DELLA SEDAZIONE/ANALGESIA
I consulenti SIAARTI e le Linee Guida ASA,ASGE, BSG e della American Accademy ofPediatrics giudicano necessario che durante le pro-cedure sia presente e operante personale dedicatoalla gestione della sedazione/analgesia. Tale opinio-ne viene sostenuta sebbene non ci sia sufficiente let-teratura per affermare che un controllo attendibiledelle funzioni vitali non possa essere garantito dalla
stessa persona che esegue l’indagine strumentale.Inoltre gli stessi consulenti ritengono che tale moni-toraggio debba essere garantito da personale quali-ficato, addestrato e periodicamente aggiornato.
VI - SUPPORTI DI EMERGENZA
C’è concordanza in letteratura sul fatto che la di-sponibilità dei supporti di emergenza e degli an-tagonisti specifici di benzodiazepine e oppioidi ri-duce i rischi della sedazione/analgesia. Un defi-brillatore deve essere prontamente disponibile .
raccomandazionia Registrare i valori basali di frequenza car-
diaca e pressione arteriosa sistemica.
b Durante e dopo sedazione/analgesia at-tuare un controllo automatico continuodella frequenza.
c Abbinare il monitoraggio ECG in pa-zienti con importanti fattori di rischiocardiovascolari e quando si eseguanoprocedure a maggiore invasività, com-plessità e durata.
d Settare opportunamente e attivare gli al-larmi di pressione arteriosa minima-mas-sima, e di evento critico.
raccomandazionia Rilevare i parametri relativi a livello di co-
scienza, ventilazione, ossigenazione ed emo-dinamica a intervalli regolari e predefiniti inbase alle condizioni cliniche del paziente,alla dose globale di farmaci sedativi e/oanalgesici, e alla durata dalla procedura.
b Rilevare i suddetti parametri almeno nel-le seguenti fasi: prima e dopo la proce-dura, all’atto della dimissione e ripetuta-mente quando le condizioni cliniche lorichiedano.
raccomandazioni tipo Ca Affidare l’esecuzione e la vigilanza sulla
sicurezza della sedazione/analgesia a per-sonale diverso dall’operatore, adeguata-mente formato e addestrato.
b Tale formazione concerne:
b1 l’implementazione di conoscenze far-macologiche di:
– benzodiazepine e oppioidi, con par-ticolare riguardo agli effetti depres-sivi respiratori e cardiovascolari deisingoli farmaci e delle associazioni,e agli intervalli di somministrazionea rischio di overdose cumulativa;
– flumazenil e naloxone, con partico-lare riguardo alle differenze di cine-tica rispetto ai rispettivi agonisti, eagli effetti collaterali peculiari.
b2 l’addestramento al:
– controllo delle funzioni vitali, – ripristino della pervietà delle vie aeree,– ossigenazione e alla ventilazione a
pressione positiva mediante mascherafacciale.
– alle manovre rianimatorie di base me-diante la partecipazione ai corsi di PBLS(Pediatric Basic Life Support) da partedi medici e infermieri coinvolti nell’ese-cuzione delle procedure endoscopiche
raccomandazionia Verificare la disponibilità delle attrezza-
ture per mantenere pervie le vie aeree,ossigenare e ventilare a pressione positi-va (cannule, Ambu, aspiratore ecc.).
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VII - ACCESSO VENOSO
L’accesso venoso consente la somministrazionecontrollata di farmaci con un effetto più preve-dibile che non quello conseguente all’assorbi-mento attraverso le mucose digestive. Il mante-nimento dell’accesso venoso è comunque racco-mandato (Racc. C) fino al completo recuperopsicomotorio e del coordinamento temporo-spaziale congruo all’età, e in quanto riduce i ri-schi della sedazione/analgesia.
È comunque da considerare che la veni-puntura in età pediatrica spesso è più trauma-tizzante della stessa procedura endoscopica per-tanto è opportuno considerare utile l’opzione diutilizzare farmaci somministrabili anche per viaenterale (orale, nasale, sublinguale, rettale) (v.appendice n° 2) procedendo all’incannulamen-to venoso solo dopo aver ottenuto una soddi-sfacente ansiolisi ed aver anestetizzato il sito divenipuntura .
Valutare caso per caso (Racc. C) l’opportu-nità di disporre di un accesso venoso se la seda-zione è stata effettuata per via alternativa aquella venosa, poiché in tali casi non lo si ritie-ne indispensabile.
VIII - DIMISSIBILITÀ
I consulenti e le Linee Guida (citate al paragrafoV) concordano sulla necessità di definire criteriunivoci di dimissibilità dopo una sedazio-ne/analgesia, al fine di ridurre i rischi di depres-sione cardio-respiratoria una volta cessata l’os-servazione.Anche se non esiste sufficiente letteratura sulmonitoraggio post-procedura i consulenti con-cordano altresì sulla necessità di prolungare ilperiodo di osservazione qualora siano stati som-ministrati flumazenil e/o naloxone; e sul fattoche amnesia, disattenzione e distorsioni di giudi-zio possono persistere per diverse ore.
IX - SITUAZIONI PARTICOLARI
Vi è concordanza in letteratura sul fatto che pa-zienti non collaboranti a una valutazione preli-
segueb Verificare la disponibilità di farmaci
antagonisti dei sedativi/analgesici(naloxone, flumazenil) e farmaci per iltrattamento dell’emergenza, incluse lereazioni allergiche/idiosincrasiche (ste-roidi, antistaminici, adrenalina).
c Verificare la disponibilità di un defibril-latore (sicuramente carico) (Racc. C).
raccomandazionia Procedere all’ incannulamento di una
vena periferica (preferibilmente del brac-cio destro, in considerazione della postu-ra in decubito laterale sinistro adottatadurante l’esame endoscopico) dopo averanestetizzato il sito di venipuntura (concloruro di etile spray o cerotto EMLA);
b Mantenere la pervietà dell’accesso veno-so fino al cessare del rischio di depressio-ne respiratoria.
raccomandazioniÈ necessario che vengano soddisfatti i crite-ri di dimissibilità dopo sedazione/analgesiain età pediatrica (v. appendice n° 7):a I pazienti devono essere monitorati e/o
controllati finché è cessato il rischio didepressione cardio-respiratoria.
b Il livello di coscienza congruo per l’età ei parametri vitali, in assenza di stimola-zioni, devono essere rilevati a intervalliregolari, pertanto sono necessari:
– locale dedicato;– personale dedicato.
c Deve essere ripristinato lo stato di vigi-lanza precedente la procedura e/o un li-vello di coscienza congruo per l’età.
d I parametri vitali devono essere ritornatistabilmente ai valori - congrui per l’età -precedenti la procedura.
e All’atto della dimissione il paziente deveessere affidato a un genitore /tutore re-sponsabile, che sia in grado di gestirlo edi avvisare nel caso di eventuali compli-canze a distanza.
f Devono essere rilasciate istruzioni scritteriguardanti l’assunzione di alimenti, far-maci e attività consentite dopo la proce-dura con indirizzi/recapiti telefonici cuiriferirsi in caso di necessità.
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minare o a un precedente tentativo (nonostanteuna adeguata sedazione); o pazienti già elencatinel paragrafo “Chi sedare”, sono da considera-re naturalmente predisposti allo sviluppo dicomplicanze in caso di sedazione/analgesia .
In tali circostanze è utile una valutazione con-giunta con un consulente anestesista e con il con-sulente specialista della patologia in questione.
X - ANESTESIA TOPICA
Mancano studi controllati su pazienti in età pedia-trica. Si è invece osservato che negli adulti l’ane-stesia locale (anestesia topica del faringe) median-te spray, gel o compresse di xilocaina, lidocaina otetracaina migliora la tolleranza degli esami endo-scopici del tratto digestivo superiore. In conside-razione della possibile inutilità dell’anestesia loca-le in pazienti sedati e dell’assenza di dati sul do-saggio ideale, sembra opportuno consigliare l’uti-lizzo delle compresse o degli spray o gel di aneste-tici topici esclusivamente ai pazienti in età scolaree sufficientemente collaboranti che siano in gradodi mantenere una breve apnea durante l’applica-zione, (in caso di uso dello spray) in modo da evi-tare l’inalazione e l’irritazione della laringe.
IL PAREREDEL MAGISTRATO
l documento propone linee guidaper la sedazione conscia/analge-sia finalizzata all’esecuzione diprocedure endoscopiche in età pe-diatrica.
Similmente al precedente documento riguar-dante le linee guida per la sedazione conscianell’adulto, anche questo nasce con lo scopo diproporre i comportamenti più adeguati , basatisul parere concorde di esperti e letteratura at-tuale. Nessun vincolo impositivo dunque, masolo indicazioni, “raccomandazioni” per con-dotte improntate alla “buona pratica clinica”.
Rispetto al documento precedente, le pecu-liarità del paziente pediatrico impongono pre-cauzioni ulteriori nel definire i casi in cui l’en-doscopista può procedere alla sedazione con-scia/analgesia. È d’obbligo identificare il limitedi età/sviluppo somato-cognitivo, le manovreendoscopiche in cui procedere autonomamente,l’esperienza specifica in endoscopia pediatricadi operatore ed équipe. Queste specifiche si ag-giungono alle raccomandazioni generali circa laformazione specifica delle problematiche dellasedazione e la disponibilità di strumentario edattrezzature necessari per operare in condizionidi garanzia per il paziente.
In sostanza deve essere più rigorosa la selezio-ne dei casi/indicazioni in cui l’endoscopista può
procedere autonomamente alla sedazione conscia.In linea generale è corretto prevedere la se-
dazione per tutte le procedure endoscopiche inetà pediatrica. Nello specifico, in presenza di unpaziente in condizioni cliniche e in età/svilupposomato-cognitivo idonei a stabilire la relazioneindispensabile a monitorare lo stato di coscienza,in un ambiente dotato di provata specifica com-petenza pediatrica e per manovre endoscopichedi routine quali esofagogastroduodenoscopie erettosigmoidoscopia diagnostiche, appare legitti-mo che l’operatore endoscopista proceda alla se-dazione conscia/analgesia; l’obiettivo è fornire atutti i piccoli pazienti un esame il più conforte-vole e accurato possibile, evitando traumi fisici epsicologici ingiustificati e particolarmente dan-nosi in caso di necessità di controlli ripetuti.
Il documento fornisce anche indicazioniper individuare condizioni cliniche e situazionida sottoporre alla competenza dello specialistain anestesia e rianimazione.
Di particolare rilievo etico e giuridico è laraccomandazione del “colloquio informativo”da tenere con il genitore/tutore ma anche con ilpiccolo paziente. Questo colloquio, oltre a co-stituire presupposto imprescindibile all’acquisi-zione del consenso, è certamente utile a gesti-re/ridurre l’ansia che precede la procedura en-doscopica, in un qualche modo propedeuticoalla stessa sedazione conscia.
Gianfranco Iadecola, Sostituto Procuratore dellaRepubblica della Suprema Corte di Cassazione
I
raccomandazioniRichiedere la consulenza di uno specialistadi patologia e di un anestesista in caso dipazienti di difficile gestione o giudicati perqualsivoglia ragione a rischio di complican-ze da sedazione/analgesia.
Linee guida
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IL PAREREDEL CITTADINO
“La colonscopia di Giovanni”
uando, dopo un’ennesimavisita e un’analisi dei datidi laboratorio, fu deciso disottoporre Giovanni a co-lonscopia, mi prese unsenso di angoscia e dipreoccupazione. Avevo
sempre sentito parlare di quest’indaginecome di una metodica invasiva e di difficileesecuzione, con sofferenza per il paziente.Figuriamoci in un piccolo di 10 anni!
Domandai se non sarebbe stato il caso di ese-guire l’esame in anestesia generale. Mi fu spie-gato qualche minuto prima della colonscopiache Giovanni avrebbe ricevuto in vena dei far-maci, lo avrebbero sedato e avrebbero attenua-to il dolore dovuto all’introduzione dello stru-mento endoscopico. Giovanni, inoltre, sarebbestato controllato durante l’indagine per quantoriguarda il ritmo cardiaco e la ossigenazione delsangue grazie a un elettrodo applicato a un ditocome un cerotto. Mi venne chiesto di firmare ilcosiddetto “consenso informato”, cioè il con-senso scritto all’esecuzione dell’esame endosco-pico dopo avere ricevuto spiegazioni su cosafosse la colonscopia, quali i vantaggi e le com-plicanze, sui rischi dei farmaci iniettati endove-na per la sedazione. Il team medico mi rassicurò
su quest’ultimo punto sia perché Giovanni nonaveva mai avuto episodi di allergia a farmaci, siaperché nella sala endoscopica vi erano disponi-bili farmaci per l’emergenza, sia perché la moni-torizzazione del ritmo cardiaco e della ossigena-zione del sangue avrebbe consentito di indivi-duare precocemente effetti collaterali dei farma-ci impiegati per la sedazione.
Dopo l’avvio dell’infusione Giovanni si as-sopì, mentre il monitor scandiva i battiti delsuo cuore. Ho potuto assistere all’indagine eseguire le immagini endoscopiche su un grandevideo. L’esame fu eseguito in modo sereno percirca 25 lunghi minuti, durante i quali Giovan-ni si lamentò un po’ durante alcune manovreparticolari di raddrizzamento dello strumentoda parte dell’operatore. Era, tuttavia, un la-mento contenuto che non interferiva con losvolgimento dell’esame, Giovanni era in unaspecie di dormiveglia, aveva gli occhi apertiche giravano alla ricerca di qualcosa o di qual-cuno, di tanto in tanto accennava il bisogno dievacuare.
Quando l’esame finì, Giovanni, già sveglio,rimase in sala endoscopica per 30 minuti, sem-pre con il monitor acceso. Era sereno, lamenta-va soltanto dolori addominali, ma di intensitàcontenuta. Nei giorni seguenti Giovanni parla-va vagamente dell’esame endoscopico cui si erasottoposto, ricordava soltanto l’ingresso nellasala di endoscopia, l’infermiera che cercava diprendere una vena sul suo braccio, i medici in-torno con il colonoscopio.
La mamma di un bambino sottoposto a colonscopia
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Appendici3
Appendici
APPENDICE N° 1
OCCORRENTE PER ACCESSO ENDOVENOSO
Guanti monouso
Disinfettante per la cute
Tamponi di cotone o garze
Cateteri endovenosi (di varie misure)
Fleboclisi
Siringhe da 5, 10, 20 cc
Aghi sterili per aspirazione di farmaci
Cerotti
OCCORRENTE PER CONTROLLO DI BASEDELLE VIE AEREE
Sorgente di O2
Sistema di aspirazione
Sondini per aspirazione di varie misure
Maschere facciali di varie misure
Ambu
Cannule orali di Guedel o di Mayo(di varie misure)
OCCORRENTE PER CONTROLLO AVANZATODELLE VIE AEREE
Laringoscopi con lame di varie misure(in particolare misure pediatriche)
Tubi endotracheali cuffiati (varie misure)
FARMACI SEDATIVI/ANALGESICI
Diazepam
Midazolam
Meperidina
FARMACI ANTAGONISTI
Naloxone
Flumazenil
FARMACI DI EMERGENZA
Adrenalina
Efedrina
Atropina
Lidocaina
Glucosio (10%, 30%, 50%)
Difenidramina
Idrocortisone, metilprednisolone o desameta-sone
OCCORRENTE PER LA SALA ENDOSCOPICA
Pulsiossimetro (preferibile il modello conallarmi differenziati)
Monitor ECG
Sfigmomanometro
Carrello di emergenza (contenente l’occorren-te per il controllo avanzato delle vie aeree)
Defibrillatore
Capnometro
Qualora la sala endoscopica sia rispondente airequisiti strutturali (evacuazione gas anestetici ecc.)può essere presente l’apparecchio di anestesia perl’anestesia generale.
Esempio di materiale occorrente per la sedazioneconscia - analgesia ed equipaggiamento di emergenza
a cura del Prof. Vito Peduto
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimen-tale Università di Perugia, Sezione di Anestesia,Analgesia e Terapia Intensiva
PREMESSA
esecuzione di una proce-dura endoscopica nella po-polazione pediatrica nonpuò prescindere dalla se-dazione, indipendentemen-te dalla durata e dal gradodi invasività: non solo per-
ché il bambino è per definizione non colla-borante, ma anche perché, diversamente, iltrauma psichico scatenerebbe in oltre lametà dei casi turbe neuro-comporta-menta-li (incubi, enuresi, instabilità emotiva, fobiadi abbandono, inappetenza), persistenti an-che a distanza di 1 anno dall’evento[1].
Il sedativo ideale dovrebbe assicurare livelli mo-dulabili di ipnosi, ansiolisi, amnesia e analgesia,in assenza di depressione cardio-respiratoria cli-nicamente significativa e di effetti irritativi locali.Inoltre dovrebbe possedere un’ampia finestra te-rapeutica, una chiara correlazione dose-effetto,un onset rapido e un offset compatibile con pro-cedure ambulatoriali di durata relativamente bre-ve. Naturalmente un farmaco del genere non esi-ste, e la globalità degli obiettivi terapeutici puòessere raggiunta solo associando un componentedella famiglia degli oppiacei con uno della fami-glia dei GABA-mimetici: visto che i primi nonsono amnesici né ansiolitici, e ai secondi mancala componente analgesica. Purtroppo l’associa-zione è sinergica in termini di depressione car-dio-respiratoria, per di più in circostanze di uti-lizzo lontane dall’ideale quanto a monitoraggiodi funzioni vitali e competenze specialistiche; e ilsinergismo è tanto più marcato quanto maggioreè la potenza dei farmaci utilizzati. A questo pro-posito è opportuno sottolineare che potenza e ra-pidità procedono di pari passo, perché entrambedipendenti dalla lipofilicità: quindi chi privilegi
un composto a cinetiche rapide (propofol, fen-tanyl), perché apparentemente più adatto alleesigenze gestionali endoscopiche, metta in contol’amplificazione dei rischi di depressione di fun-zioni vitali. Insomma nelle mani di un endosco-pista pediatrico meperidina e midazolam, pur es-sendo meno potenti di propofol e fentanyl, ga-rantiscono un rapporto rischi/benefici più favo-revole. La trattazione farà dunque riferimentoelettivamente a questi due farmaci, cercando divolta in volta di far emergere le differenze rispet-to ai congeneri che giustificano la preferenza lo-ro accordata e la bassa incidenza di complicanze(0.3%)[2].
FARMACOLOGIA CLINICA DELLA MEPERIDINA
1 – FARMACOCINETICA
Questa amina terziaria fenil-piperidinica vennesintetizzata nel 1939 da Eisleb e Schaumann,convinti di aver identificato un anticolinergicoad azione spasmolitica e non il capostipite deglioppiacei di sintesi[1].
Dal punto di vista chimico-fisico è 28 voltepiù lipofilica della morfina (λoctanolo/acqua = 39vs 1.4) e più spiccatamente basica (pKa = 8.6 vs7.9)[2], per cui la percentuale non ionizzata a pHfisiologico è minore (10 vs 23%). Inoltre la quo-ta di binding proteico è doppia (70 vs 35%) e illegame prevalente è con la α1-glicoproteina aci-da (AAG)[3]. La bassa rappresentatività di questaproteina nelle fasce estreme di età comporta unaumento della quota libera a parità di dose, e diconseguenza un potenziamento degli effetti[4];analoghi i riscontri in corso di acidosi, quandola quota libera può arrivare al 70%[5]. Invece
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BIBLIOGRAFIA
1. KAIN Z., Postoperative maladaptive behavio-ral changes in children: incidence, risk factorsand interventions. Acta Anaesthesiol Scand2000; 51: 217-26.2. BALSELIS F., WYLIE R., KAY M., STEFFEN R.,Use of conscious sedation for lower and uppergastrointestinal endoscopic examinations in chil-dren, adolescents, and young adults: a twelve-year review. Gastrointest Endosc. 1997; 45:375-80.
L’
Appendici
APPENDICE N° 2
Farmacologia della sedazione
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l’efficacia diminuisce in caso di traumi, ustioni eprocedure chirurgiche, per ragioni opposte[6, 7, 8].
Rispetto alla morfina, l’oppiaceo in esamepossiede 1/500 della affinità di binding per i re-cettori oppioidi μ e δ[9] e 1/10 della potenzaanalgesica (100 mg di meperidina equivalgono a10 mg di morfina)[10]. Evidentemente la maggio-re lipofilicità compensa solo in parte una diffe-renza di 8 volte (2.1 vs 16.1%) nella quota dif-fusibile (non ionizzata né legata alle proteineplasmatiche); ma garantendo un più rapido at-traversamento bidirezionale della barriera ema-to-encefalica e una concentrazione cerebrale600 volte più alta[9], accelera onset e offset e ver-ticalizza la curva dose-effetto.
La meperidina esplica un effetto analgesicodi durata relativamente breve (da un minimo di30 minuti a un massimo di 2 ore), a causa dellarapida e intensa distribuzione tissutale; ma per-siste nell’organismo più a lungo di quanto lasciintendere la sua efficacia.
L’indice di estrazione epatica è intermedio(0.56)[11]: quindi la clearance risente delle varia-zioni tanto perfusionali[12] che di funzionalitàepatica[13].
Nel neonato l’eliminazione è 5 volte piùlenta che nell’adulto[14]: a causa della fisiologicaimmaturità dei sistemi di detossificazione, e diuna altrettanto fisiologica contrazione della fil-trazione glomerulare. Addirittura può prolun-garsi fino a 60 ore nei nati da madri trattate conl’analgesico durante il travaglio[15]. Anche nellattante il t1/2β è 3 volte più lungo, per raddop-pio del Volume di distribuzione (Vd 7.2 vs 4l/kg) e conseguente dimezzamento della clea-rance (8 vs 15 ml/kg/min)[16].
Le biodegradazione epatica della meperidi-na, catalizzata dal CYP 3A4, avviene per idroli-si ad acido meperidinico o per demetilazione anormeperidina e successiva idrolisi ad acidonormeperidinico. I due cataboliti terminali so-no farmacologicamente inerti, mentre l’interme-dio conserva circa la metà della potenza analge-sica del progenitore e più del doppio di attitu-dine convulsivante e psicotogenica[17]. Le mani-festazioni neurotossiche (allucinazioni acustichee visive, deliri paranoidi, tremori, mioclonie econvulsioni generalizzate) risultano insensibilial naloxone, verosimilmente perché mediate darecettori k. Addirittura l’antagonista tende adaggravarle, per displacement di farmaco dai re-cettori μ e δ ed aumento del binding col recet-
tore k, e facilmente scatena crisi comiziali[18].L’anemia falciforme accentua i rischi di neuro-tossicità, verosimilmente per la concomitantepresenza di nefropatia[19].
Al valore fisiologico di pH urinario il 7%circa della dose iniettata viene escreta immodifi-cata insieme a una frazione identica di norme-peridina. L’acidificazione delle urine incremen-ta fino al 30% l’escrezione del farmaco, e finoallo 80% quella del metabolita (pKa = 9.7), perionizzazione e ostacolo al riassorbimento tubu-lare[20]. Dunque l’infusione di cloruro di ammo-nio costituisce il mezzo più efficace per accele-rarne l’escrezione, mentre midazolam e carba-mazepina consentono di controllare agitazionepsicomotoria e convulsioni[21].
L’insufficienza renale amplifica potenza edurata d’azione della meperidina, per ridottobinding proteico e rallentamento della clearan-ce[22]. Inoltre il t1/2β della normeperidina, già 6volte più lento di quello del composto progeni-tore (20 vs 3.5 ore), si prolunga ulteriormente(fino a 40 ore), accentuando i rischi di neuro-tossicità da accumulo[23].
Una seconda controindicazione è rappre-sentata da un trattamento concomitante con an-ti-MAO (tranilcipromina, pargilina e affini).Infatti l’iperattivazione serotoninergica centralee spinale innesca entro pochi minuti depressio-ne respiratoria marcata, e subito dopo una sin-drome eccitatoria simil-neurolettica maligna(iperpiressia, rigidità muscolare, instabilitàemodinamica, nistagmo, deliri, convulsioni ecoma)[24]. In analogia, l’associazione con fenotia-zine (clorpromazina, promazina e affini) scatenaletargia e marcata depressione cardio-respirato-ria[25], per accentuata conversione metabolica anormeperidina (induzione enzimatica) e sinergi-smo depressivo cerebrale tra il metabolita e lafenotiazina. La conversione metabolica a nor-meperidina risulta accentuata anche dal feno-barbital[26] e dalla difenilidantoina[27].
Sebbene non esista una formulazione peruso orale, la somministrazione di meperidinaper questa via comporta una ionizzazionecompleta del farmaco a livello gastrico (con re-lativo intrappolamento), e un assorbimento ot-timale al pH alcalino del lume intestinale[28]. Ingenere il picco plasmatico viene raggiunto incirca 2 ore, con una biodisponibilità prossimaal 60%[29].
L’assorbimento rettale è largamente impre-Appendici
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vedibile (la biodisponibilità varia dal 32% allo81%), e può risultare talmente lento da indurredepressione respiratoria quando il bambinonon è più sotto controllo medico[30].
Invece il farmaco è ben assorbito attraver-so la mucosa nasale: la biodisponibilità si ag-gira intorno allo 80%, l’onset è di 12 minuti, eil picco viene raggiunto dopo mezz’ora[31].Unico inconveniente, il sapore sgradevole sedeglutito[32].
La biodisponibilità dopo somministrazionedeltoidea è prossima al 100%, con un onset ti-me di circa 10 minuti e un picco a 30 minuti[20].Se la perfusione locale è meno soddisfacente(iniezione glutea) o ostacolata dalla vasocostri-zione periferica da stress, la biodisponibilitàscende al di sotto dello 80%[33]. Comunque en-tità e latenza del picco plasmatico variano sensi-bilmente: a seconda della perfusione, dellaprofondità di inoculo e della massa adiposa[34].
Un bolo e.v. genererebbe una concentrazio-ne cerebrale clinicamente efficace in meno di 1minuti se durante il primo passaggio l’endoteliopolmonare non arrivasse a trattenerne fino al65%. L’uptake rallenta l’onset (circa 4 minuti) eriduce di 4 volte il picco; ma nei passaggi suc-cessivi declina rapidamente, invertendosi al ca-lare della concentrazione plasmatica[35].
In conclusione, esiste una notevole variabi-lità individuale nella risposta analgesica di me-peridina, di natura farmacodinamica più chefarmacocinetica. Comunque nella popolazionepediatrica il range posologico in grado di assi-curare una concentrazione plasmatica clinica-mente efficace è compreso tra 0.5 e 1.5 mg/kg.
2 — FARMACODINAMICA
La meperidina (Petidina Cloridrato®) è un de-pressore del SNC: induce analgesia, sedazione,euforia e depressione respiratoria, abolisce il ri-flesso corneale, rallenta la cinesi gastrica, liberaistamina e stimola la “chemoreceptor trigger zo-ne”. Rispetto alla morfina l’effetto sedativo èpiù blando, dura meno e non si accompagna amodificazioni EEG di sonno. Per quanto con-cerne gli effetti respiratori, nel lattante riducesolo la pendenza della curva di risposta ventila-toria alla CO2, mentre la morfina la sposta an-che a destra[36].
Nel bambino concentrazioni equi-analgesi-che di oppiacei diversi dalla meperidina depri-
mono in egual misura, e in maniera dose-dipen-dente, volume corrente, frequenza respiratoriae drive chimico[37]. L’ipoventilazione alveolare èriconducibile prevalentemente alla compromis-sione del contributo intercostale alla genesi del-lo sforzo inspiratorio, per maggiore vulnerabi-lità depressiva dei motoneuroni intercostali ri-spetto al nervo frenico[38]. La meperidina si dif-ferenzia perché stimola e non deprime la fre-quenza respiratoria[39]. In tal modo agevola losforzo compensatorio esercitato dal diaframma,sebbene i due fattori abbinati non sempre rie-scono a garantire l’eucapnia. Insomma anchecon la meperidina può instaurarsi ipercarbia,modica (incrementi di PaCO2 di 3-4 mm Hg)ma persistente (circa 4 ore); e dal momento chetale evento aumenta il flusso ematico cerebrale,è bene evitare la sedazione in respiro spontaneoin presenza di patologie espansive o ipertensio-ne liquorale[40].
La meperidina tende ad attenuare il bron-cospasmo da irritazione meccanica o chimica,in virtù dell’attività anticolinergica. Per la stessaragione causa secchezza delle fauci, e midriasipiuttosto che miosi.
In dosi analgesiche è sostanzialmente pri-va di effetti cardiovascolari, ma può indurrevertigini e marcata ipotensione in ortostatismoo per brusche variazioni di postura, ed episo-di sincopali in caso di infusione rapida (da de-pressione diretta del centro vasomotore)[41]. Lastabilità emodinamica è garantita da un au-mento di frequenza cardiaca (su base anti-mu-scarinica) che compensa la vasodilatazione ar-teriolare e venulare[42]. Inoltre è dotata di di-screta attività anestetica locale, in virtù dellaquale esercita un’efficace azione anti-aritmicachinidino-simile[43]; ma è controindicata in ca-so di tachiaritmie sopraventricolari, in quantorimuove il controllo parasimpatico sulla con-duzione AV.
La meperidina riduce la peristalsi intesti-nale e le contrazioni segmentali; ed aumenta,meno di morfina e fentanyl, la pressione intra-biliare e il tono della sfintere di Oddi[44]. L’ef-fetto spasmogeno sembrerebbe mediato daun’azione diretta sul muscolo liscio: infatti ri-sponde al nitrato di amile ma non al naloxonené all’atropina[45].
Infine la meperidina è il più efficace farma-co anti-brivido conosciuto: abbassa vistosamen-
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te la temperatura di innesco del riflesso attra-verso la stimolazione di recettori k spinali[46].
3 – ANTAGONISMO FARMACOLOGICO
Il naloxone (Narcan®) è in grado di antagoniz-zare tutti gli effetti della meperidina, ma quellik-mediati richiedono dosi molto alte. Il piccoplasmatico dopo somministrazione e.v. Vieneraggiunto entro 2 minuti e si dimezza entro 5, acausa di una rapida ridistribuzione e di una cle-rance superiore a 30 ml/kg/min[47]. Il t1/2β è dicirca 1 ora, ma la durata d’azione è dose-indi-pendente e non supera 45 minuti[48]. È dunquepossibile la ricomparsa di depressione respira-toria e sedazione, in caso di overdose accidenta-le da agonisti, se non si abbina al bolo e.v. (0.4mg) una infusione continua (3-10 μg/kg/ora) oun bolo i.m.
Il naloxone può scatenare crisi ipertensive,tachicardia parossistica, aritmie ventricolari ededema polmonare acuto, per brusco incremen-to del tono simpatico efferente[49]. Sebbene talicomplicanze prescindano dalla dose (sono in-sorte anche con 0.08 mg)[50], è buona normasomministrarlo lentamente, in frazioni di 0.01mg ogni 2-3 minuti, fino al raggiungimento del-l’effetto desiderato.
4 – ALTRI OPPIACEI
Le cinetiche della morfina non presentano al-cuna peculiarità nel bambino, ma al di sottodi 6 mesi di vita il t1/2β raddoppia e la clea-rance è 5 volte più lenta[51, 52]. Inoltre il lattan-te è più sensibile agli effetti depressivi respira-tori del farmaco[36]; più resistente agli effettianalgesici (il dolore ricompare per concentra-zioni plasmatiche 7 volte più alte)[51]; e piùesposto al rischio di convulsioni, per accumu-lo o rallentata escrezione dei metaboliti neu-rotossici morfina-6-glucuronide e normorfi-na[53]. Infine sono sconsigliabili vie di sommi-nistrazione diverse dalla e.v.: perché un assor-bimento prolungato accentua i rischi di de-pressione respiratoria tardiva, e dilata ulte-riormente un tempo di osservazione che giànon collima con la breve durata della proce-dura.
Il fentanyl è circa 1000 volte più potentedella meperidina: sia nell’efficacia che nella pe-
ricolosità. Quando viene utilizzato in contestidiversi dalla sala operatoria, lo 1% dei pazientirischia la vita per complicanze cardio-respirato-rie (bradicardia, ipotensione e depressione re-spiratoria)[54]. Inoltre l’effetto terapeutico cessadopo 30-45 minuti, per rapida ridistribuzione aicompartimenti periferici[55]; ma il rischio di de-pressione respiratoria persiste per almeno 2 ore,a causa di imprevedibili picchi secondari diconcentrazione plasmatica[56].
Ma problemi cardio-respiratori possonoinsorgere anche al momento della sommini-strazione, soprattutto se rapida. Infatti il far-maco può compromettere pervietà delle vieaeree e meccanica respiratoria, per rigiditàdella gabbia toracica e chiusura della glotti-de[57]; e indurre bradicardia per effetto vagoto-nico centrale e ottundimento della branca cro-notropa del baroriflesso[58].
Inoltre l’associazione con BDZ è spiccata-mente sinergica in senso depressivo cardio-re-spiratorio. Insomma ai fini della sedazione pe-diatrica i vantaggi di cinetica e di versatilità divie di somministrazione non compensano gliinconvenienti creati da una potenza eccessivae da una finestra terapeutica troppo angusta.Le stesse considerazioni valgono ancor di piùper i congeneri di sintesi alfentanil, sufentanile remifentanil.
5 – CONCLUSIONI
La necessità di abolire il dolore e il disagioevocati dalla procedura endoscopica imponel’utilizzo di un oppiaceo: nel bambino ancorpiù che nell’adulto, essendo più vulnerabile esprovvisto di capacità critiche. Di fatto nellarealtà clinica avviene esattamente il contrario,col più debole che a parità di diagnosi ha me-no probabilità di beneficiare di un trattamen-to analgesico. A tal fine, soprattutto quando lagestione della sedazione è affidata a figureprofessionali diverse dall’anestesista, la mepe-ridina è da considerare il farmaco di primascelta. Infatti le esigenze poste da una proce-dura a bassa invasività e di durata relativa-mente breve vengono abbondantemente sod-disfatte dalle cinetiche e dalla potenza di que-sto farmaco.
Invece la maneggevolezza di altri oppia-cei nel contesto in esame è largamente defici-
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taria: a causa di cinetiche troppo rapide olargamente imprevedibili; perché la potenzaanalgesica e depressiva respiratoria è eccessi-va; o perché sinergizzano con le BDZ in ter-mini di depressione cardiovascolare e respi-ratoria. In più tutti gli altri oppiacei sono va-gotonici, mentre la meperidina possiede spic-cate attitudini vagolitiche ed anti-aritmiche,particolarmente vantaggiose in un contestoche facilmente evoca riflessi cardiovascolari amediazione vagale.
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FARMACOLOGIA CLINICA DEL MIDAZOLAM
1 – CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE
Questa imidazo-benzodiazepina venne sintetizza-ta nel 1976 da Fryer e Walser, ragionevolmenteconvinti di aver ottenuto, attraverso l’inserimentodi un radicale metilico sul carbonio in posizione 1dell’anello diazepinico, la sua fusione con unanello imidazolico e la presenza in quest’ultimo diun atomo di azoto, una molecola a cinetiche rapi-de, potente, a bassa tossicità, e soprattutto idro-solubile e stabile: tanto da poterla preparare informulazione iniettabile senza aggiunta di solven-ti organici[1]. Infatti il midazolam (Ipnovel®):
è basico (pKa = 6.15);
i suoi sali (maleato e idroclorurato) si solubi-lizzano in un medium acquoso acidico (la so-luzione iniettabile ha un pH intorno a 3.3);
a differenza del diazepam (Valium®) noncontiene solventi organici (40% di glicol eti-lenico e 10% di alcool etilico, tamponati col5% di acido benzoico e benzoato di sodio),responsabili dell’alta incidenza di effetti irri-tativi locali quando quel farmaco viene som-ministrato per via parenterale;
Può essere diluito con qualsiasi cristalloide(glucosata, fisiologica, Ringer);
Può essere miscelato nella stessa siringa coni sali acidici di altri farmaci basici (morfina,meperidina, atropina ecc.).
Invece il diazepam si adsorbe alle pareti di si-ringhe e linee infusionali in materiale plastico[2].Inoltre la sua idrofobicità è tale che un tentati-vo di diluizione al di sopra di 0.05 mg/ml (1 mlin 100 ml di solvente) con qualsivoglia cristal-loide o col plasma ne determina la precipitazio-ne microcristallina[3, 4]. Infine la miscelazionecon altri farmaci che spostino il pH al di sottodi 4 o al di sopra di 8, ne determina l’idrolisispontanea[5].
In soluzione acidica il 20% delle molecoledi midazolam si trova nella configurazionestrutturale con anello imidazolico aperto. ApH fisiologico l’anello si chiude e la base libe-ra acquisisce una lipofilicità superiore a quelladel diazepam[6] e una notevole resistenza all’i-drolisi spontanea[1]. Una seconda caratteristicastrutturale, ovvero la presenza di un radicale
metilico in posizione C1 dell’anello diazepini-co, rende la durata d’azione del midazolam piùbreve di quella del diazepam: perché più facil-mente ossidabile rispetto al radicale metilico inposizione N2 presente nella molecola del diaze-pam[1].
Infine la quota di binding proteico è pari al94%, e il legame prevalente è con l’albumina[7].Come per il diazepam, ancor più estesamentelegato alla stessa proteina (98%), modeste va-riazioni albuminemiche possono evocare signifi-cative anomalie di risposta clinica. Ma a diffe-renza del diazepam, la clearance del midazolamè di tipo non-restrittivo (l’indice di estrazioneeccede la frazione libera): quindi il fegato è ingrado di rimuovere dal sangue anche il farmacolegato[8].
2 – MECCANISMO D’AZIONE
La potenza di una BDZ è in correlazione linea-re con l’affinità di binding per specifici ed ete-rogenei siti di riconoscimento, ad alta rappre-sentatività nella corteccia cerebrale (soprattuttofrontale), nel sistema limbico, nell’ippocampo,nell’ipotalamo, nel cervelletto, nei gangli dellabase, in alcune aree del tronco e nelle corna po-steriori del midollo spinale[9]. I determinantistrutturali del sito BDZ sono forniti dalle subu-nità α e γ del recettore GABAA, un complessomacromolecolare pentamerico che comprendeanche il sito di binding del neurotrasmettitoreinibitorio GABA, un canale ionico selettivo peril cloro, e diversi siti di riconoscimento per altrineuromodulatori allosterici[10].
Le BDZ potenziano gli effetti del GABAfacilitandone l’interazione con la popolazione direcettori GABAA provvisti del sito BDZ[11]. Lemodificazioni strutturali che conseguono a taleinterazione portano all’apertura del canale e altransito di anioni cloro secondo il gradienteelettrochimico: se il terminale GABAergico èpresinaptico, la conseguenza fisiologica è l’ini-bizione del release di un neurotrasmettitore ec-citatorio; se invece è post-sinaptico, la membra-na si iperpolarizza e diviene refrattaria alla con-duzione del potenziale d’azione[12].
La neuromodulazione allosterica operatadalla BDZ fa sì che aumenti la frequenza, non iltempo di apertura del canale ionico né la suaconduttanza. Inoltre la sua efficacia è massimain condizioni di ridotta disponibilità sinaptica
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di GABA (- 50%), ma cessa del tutto se il livel-lo di neurotrasmettitore scende al di sotto dello80%[13]. Addirittura in assenza di GABA puòagire da agonista inverso, ovvero da neuromo-dulatore negativo della funzione del canale ioni-co. Ciò spiegherebbe l’effetto paradosso, ansio-geno e psicotomimetico, indotto talvolta daquesti farmaci in soggetti appartenenti alle fasceestreme di età, soprattutto se cerebrolesi o af-fetti da turbe della personalità, e in circostanzead alto impatto emozionale[14].Dunque le BDZ:
Attivano soltanto i recettori GABAA provvi-sti delle subunità α e γ;
Sono efficaci solo quando la disponibilità si-naptica di GABA è bassa;
Risultano incapaci di incrementare l’iperpo-larizzazione neuronale oltre il livello massi-male consentito dalla concentrazione di neu-rotrasmettitore.
Insomma spostano a sinistra la curva concen-trazione-effetto del GABA senza modificare larisposta massimale. Dunque non meravigliache il loro indice terapeutico sia eccezional-mente ampio[15].
Anche il propofol e i barbiturici interagi-scono con lo stesso complesso recettoriale, ma adifferenza delle BDZ:
Aumentano la conduttanza al cloro e pro-lungano il tempo di apertura del canale io-nico;
Reclutano tutti i recettori GABAA accessibi-li, a prescindere dalla presenza o meno delsito BDZ;
Non necessitano dell’intermediazione delGABA.
Ne deriva che la loro potenza è più alta, mal’indice terapeutico è enormemente più bassodi quello BDZ.
Pur riconoscendo composti grossolana-mente differenti sul piano strutturale, il sito ac-coglie soltanto molecole provviste di due requi-siti chimico-fisici di idoneità[16]:
Una cavità lipofilica, espressa dall’anellobenzenico;
Due accettori di legami a idrogeno sull’anel-lo diazepinico (azoto, ossigeno o fluoro), di-stanziati di 3.6 A°.
Soddisfa tali requisiti l’intero spettro di Ligan-di: dagli agonisti completi e parziali, prevalente-mente ansiolitici o ipnotici in virtù di un’attivitàintrinseca positiva; agli agonisti inversi comple-ti o parziali, ansiogeni e convulsivanti a causa diuna attività intrinseca negativa; transitando perl’antagonista flumazenil, ad alta affinità di bin-ding e del tutto privo di attività intrinseca.
Differenze e gradualità di insorgenza deglieffetti neurocomportimentali degli agonisti com-pleti dipendono, oltre che dall’affinità di binding,anche dal grado di occupazione degli specifici si-ti di riconoscimento sul recettore GABAA, etero-genei quanto il recettore stesso. Per esempio l’an-siolisi da midazolam insorge per reclutamento diun numero di siti 4 volte più basso di quello ne-cessario per evocare l’effetto ipnotico (20 vs80%); e dal momento che flumazenil e midazo-lam competono per quei siti, spiazzandosi reci-procamente in ubbidienza alla legge di azione dimassa, una sedazione abolita dal flumazenil puòessere ripristinata da una dose addizionale diBDZ. In analogia, una bassa dose di antagonistapuò trasformare una sedazione profonda in bana-le sonnolenza, senza intaccare ansiolisi e amnesia,sensibili solo alle alte dosi[17].
3 – FARMACOCINETICA
Una premedicazione per os tranquillizza il bambi-no e agevola la separazione dai genitori e l’incan-nulamento venoso. Per questa via il midazolamviene assorbito più rapidamente di altre BDZ: unadose di 0.5 mg/kg genera il picco plasmatico me-diamente entro 30 minuti[18], contro i 60 del diaze-pam[19]. La concentrazione plasmatica rimane al disopra della soglia di efficacia per almeno 30 minu-ti, garantendo una sedazione più intensa, e un ef-fetto amnesico pari a quella ottenibile con 10 mgdi diazepam somministrati e.v.[20]. In compenso labiodisponibilità orale di questo farmaco è prossi-ma al 100%[19], mentre un rilevante first-pass me-tabolism riduce quella del midazolam in mediadel 60%[21]. Un incremento della posologia oltre0.5 mg/kg, mirante a colmare il tributo pagato almetabolismo pre-sistemico, non migliora l’effica-cia e accentua il rischio di effetti collaterali (verti-gini, diplopia, disforia, atassia)[22]: perché la satura-zione del first-pass genera concentrazioni plasma-tiche in incremento logaritmico[23]. Infine la biodi-sponibilità non si modifica se il midazolam viene
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assunto prima o durante il pasto, ma diminuiscese avviene durante la digestione[24].
Non esiste in commercio una formulazioneper uso orale (infatti in Italia è registrata solo laforma per uso parenterale) ma si può utilizzarela soluzione iniettabile, diluendola con edulco-ranti (sciroppi o gelato) per attenuarne il sapo-re sgradevole e intensamente amaro, e invitandoil bambino a deglutire velocemente.
La via rettale presenta gli stessi vantaggi egli stessi limiti della via orale. Infatti l’assorbi-mento è relativamente rapido, con una latenzadel picco plasmatico di circa 20 minuti[25]; ma labiodisponibilità rimane al di sotto del 50%[26]:soprattutto se il farmaco è stato depositato insedi distali del canale anale, tributarie della ve-na emorroidaria superiore che, a differenzadelle consorelle media e inferiore, drena nelcircolo portale e non in quello sistemico. Ilproblema non è di facile soluzione, stante labrevità del retto nel bambino. Intervengonoanche altre variabili, quali l’assorbimento feca-le, la perdita anale e il pH locale: che nei bam-bini è spiccatamente alcalino (9.6 vs 7.9 dell’a-dulto), a causa della secrezione attiva di bicar-bonato da parte della mucosa, e con un ampiorange di variabilità (da 7.2 a 12.1)[27]. Ovvia-mente l’alcalinità riduce la ionizzazione e acce-lera l’assorbimento.
Nei lattanti il midazolam somministrato pervia rettale evoca frequentemente singhiozzo,sensibile allo spray nasale di cloruro di etile. Maa prescindere da questo inconveniente, 0.5mg/kg diluiti in 5 ml di fisiologica assicuranoentro 15 minuti una sedazione pari a quella ot-tenibile con 0.15 mg/kg somministrati i.m.[28].Dosi più alte prolungano il ricoveri e possonoindurre reazioni paradosse. Invece la sommini-strazione di diazepam per la stessa via garanti-sce un assorbimento rapido e una biodisponibi-lità ottimale, ma è fonte di dolore urente e distimolo alla defecazione[29].
Rispetto alla via enterale, la transmucosa(nasale o sublinguale) assicura un uptake nel cir-colo sistemico più consistente e più rapido e unabiodisponibilità maggiore ma pur sempre incom-pleta, a causa della deglutizione e/o espulsione diuna parte di farmaco. La via nasale risolve il pro-blema dell’accesso venoso ma è mal accetta: an-che quando si cerchi di attenuare il brucioresfruttando entrambe le coane e spruzzandovi il
farmaco in piccoli boli (0.1 ml) con uno spray. Lavia sublinguale è meglio tollerata[30], soprattuttose si utilizza come veicolo una caramella di gela-tina di frutta. Rimane il vincolo della cooperazio-ne del bambino, che deve trattenerla sotto la lin-gua per almeno 1 minuto. In alternativa si puòutilizzare uno sciroppo alla fragola, da deposita-re sulla lingua in piccoli boli. Comunque en-trambe le vie generano il picco plasmatico me-diamente entro una diecina di minuti dalla som-ministrazione di 0.2 mg/kg, con un onset dellasedazione più precoce di quello ottenibile conuna dose doppia somministrata per via entera-le[31], e una biodisponibilità prossima al 60%[32].
Un’altra via elettiva in mancanza di accessovenoso è quella i.m., garante di un onset più rapi-do e di una biodisponibilità doppia rispetto allavia enterale[33], ma non rispetto alla via transmuco-sa[34]. L’assorbimento del midazolam è più preve-dibile e più celere di quello del diazepam: l’insor-genza del picco plasmatico e il completamentodell’assorbimento frazionale richiedono, rispetti-vamente, la metà (17 vs 34 minuti) e 1/3 (1 vs 3hr) del tempo richiesto dal diazepam[35]. Inoltrecon questo farmaco il picco plasmatico non supe-ra il 60% di quello ottenibile per os[19], e raramen-te raggiunge la soglia di efficacia amnesica e seda-tiva (400 ng/ml)[36]. Infine gli effetti irritativi localidel midazolam sono modesti o del tutto assenti,mentre quelli evocati dal diazepam intensi e fasti-diosi[37]. In sintesi, 0.08 mg/kg di midazolam i.m.assicurano ansiolisi, amnesia e sedazione entro 10minuti e per circa 1 ora, senza ritardare il risveglioné procrastinare la dimissibilità[38].
Una dose compresa tra 0.05 e 0.1 mg/kgsomministrata e.v. è efficace entro 5 minuti e percirca 30: in virtù della spiccata lipofilicità, chegarantisce una rapida equilibrazione sangue-en-cefalo[39]; di una altrettanto rapida ridistribuzio-ne dal compartimento centrale e quello periferi-co[39]; e di una clearance almeno 20 volte più ce-lere di quella del diazepam (11 vs 0.5ml/kg/min)[21]. A proposito di questa via, è op-portuno ricordare che il suo utilizzo nella popo-lazione pediatrica comporta un’incidenza di de-saturazione del 10%: in funzione della dose eindipendentemente dalla velocità di sommini-strazione[40]. Si consideri però che la sedazioneriduce mediamente del 30% il consumo di O2
[41].Il Diazepam è improponibile per via e.v. in
quanto il solvente evoca dolore urente nel sitodi inoculo nel 35% dei casi, e tromboflebite nel
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23%[42], soprattutto se la vena è di piccolo cali-bro[43] (e quelle del bambino lo sono per defini-zione). Per ovviare all’inconveniente è stata pro-posto il Diazelmus®, ovvero una formulazionein emulsione acquosa di olio di soia. Il prodot-to ha ridotto drasticamente l’incidenza di trom-boflebite[44], ma a scapito di un dimezzamentodella biodisponibilità[45], verosimilmente percoalescenza delle micelle adipose e intrappola-mento del farmaco. Chi volesse ovviare al nuo-vo problema raddoppiando la dose, tripliche-rebbe il valore di picco del metabolita attivo N-desmetildiazepam[46].
Come già accennato, è la struttura chimicaa rendere più agevole l’inattivazione metaboli-ca del midazolam rispetto al diazepam[1].Punto di attacco elettivo è il radicale metilicoin posizione 1 dell’anello diazepinico, con for-mazione di 1-idrossimidazolam[47]. Il metaboli-ta conserva 1/5 della potenza intrinseca delmidazolam[48]; e sebbene venga eliminato piùvelocemente, è responsabile di un modico spo-stamento a sinistra della curva dose-effetto delprogenitore assunto per os[49]. Invece la clea-rance del diazepam è rallentata dalla relativaresistenza all’idrolisi del radicale metilico in N2
dell’anello diazepinico. Oltretutto il metaboli-ta che si forma (desmetildiazepam) è farmaco-logicamente attivo, potente quasi quanto ilprogenitore, e con cinetiche di eliminazionerese ancor più lente (t1/2β >80 hr) da una dif-ficoltosa ossidazione a oxazepam, a sua voltaancora farmacologicamente attivo[46].
Dal momento che l’indice di estrazioneepatica del midazolam è intermedio (0.56)[21],la sua inattivazione risente in egual misura tan-to delle variazioni di perfusione epatica chedell’efficienza dell’isoenzima CYP 3A4[18].Invece l’indice estrattivo del diazepam tende azero (<0.3) ed è di tipo restrittivo: quindi ri-sulta insensibile alle variazioni di perfusione;ma fortemente condizionato dall’efficienza de-gli enzimi microsomiali e dalle oscillazioni dibinding proteico[46].
Riassumendo, sul piano delle cinetiche ilmidazolam si differenzia dal diazepam non soloper la vistosa differenza di velocità di inattiva-zione metabolica; ma anche per un profilo di-stributivo sostanzialmente antitetico, visto che ilt1/2α è 1/5 (9 vs 45 minuti), e il t1/2β 1/20 (2.4vs 40 ore), a parità di Vd (1.4 vs 1.2 l/kg)[21].
Inoltre il midazolam non causa quegli episodidi risedazione osservati col diazepam e ricondu-cibili a picchi secondari di concentrazione pla-smatica, da ritorno in circolo del farmaco depo-sitato nel compartimento periferico nel momen-to in cui nel sangue è presente anche il suo me-tabolita attivo[50]. Insomma cinetiche e potenzadel midazolam coincidono con le esigenze seda-tive in ambito endoscopico e anestesiologico,mentre quelle del diazepam si adattano meglioalle necessità ansiolitiche e anti-epilettiche inambito neuro-psichiatrico.
Nella popolazione pediatrica il t1/2β delmidazolam è la metà di quello dell’adulto(1.17 vs 2.4 ore): in parte per riduzione di Vd(minore massa muscolare e adiposa); ma so-prattutto in virtù di una clearance accelera-ta[51]. Invece nel neonato lo stesso parametrorisente dell’immaturità funzionale del CYP3A4, e nei prematuri è circa 2 volte più lentoche nei nati a termine[52]. In analogia, fino allaterza settimana di vita l’idrossilazione del dia-zepam è inesistente e la glucurono-coniugazio-ne fortemente deficitaria[19].
Le cinetiche di eliminazione del midazolamrisultano rallentate da trattamenti concomitanticon farmaci che fungono da inibitori del CYP3A4 (itraconazolo, ketoconazolo, diltiazem, ve-rapamil, eritromicina, fluvoxamina); o che con-dividono con la BDZ il ruolo di substrato (fen-tanyl, alfentanil, buprenorfina, codeina, parace-tamolo, bupivacaina, lidocaina, ropivacaina,granisetron, ondansetron, metilprednisolone,ciclosporina, fenotiazine ecc.). In particolare,un bambino in terapia con eritromicina rispon-de al midazolam con livelli di sedazione piùprofondi e più persistenti del previsto[53].
L’insufficienza renale influenza le cinetichedel midazolam attraverso l’intermediazione del-l’ipoalbuminemia che l’accompagna: la riduzio-ne di binding proteico comporta un potenzia-mento degli effetti a parità di dose, un aumentodi e una accelerazione della clearance[4].
Rispetto al diazepam, questo farmaco pos-siede una potenza intrinseca 6 volte maggiore intermini di compromissione psicometrica edEEG; ma una cinetica di equilibrazione sangue-encefalo 2.5 volte più lenta[54]: verosimilmenteperché la maggiore complessità della strutturamolecolare rallenta l’attraversamento della bar-riera emato-encefalica. Insomma se venisse ri-
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spettato il rapporto di equipotenza 1:6(mg/mg), gli effetti clinici del diazepam compa-rirebbero più precocemente. In realtà nellecomparazioni cliniche il confronto tra i due far-maci viene generalmente condotto accettandoun’equipotenza 1:2, e in tal modo le differenzedi onset scompaiono.
Come per altri farmaci spiccatamente lipofi-lici, anche per le BDZ la durata d’azione prescin-de dal valore di t1/2β. Infatti l’iniziale decremen-to rapido della concentrazione plasmatica, incorrispondenza del quale cessano gli effetti tera-peutici, è dovuto alla ridistribuzione dal compar-timento centrale a quello periferico. Entità e ve-locità del trasferimento, espresse rispettivamentedal e dal t1/2α, dipendono a loro volta dal pesomolecolare, dalla lipofilicità e dalla frazione libe-ra. Il midazolam è più lipofilico del diazepam emeno legato alle proteine plasmatiche, ma pos-siede una struttura molecolare più complessa,per cui il è analogo ma il picco plasmatico si di-mezza in 1/5 del tempo richiesto dal diazepam (9vs 45 minuti). Dunque i suoi effetti cesserebberoprima se non fosse 6 volte più potente. Insommaanche per la durata d’azione non sono documen-tabili apprezzabili differenze tra i due farmaci.Invece le vistose differenze di clearance e di pro-duzione di metaboliti attivi fanno sì che gli effet-ti residui neurocomportamentali del diazepampersistano più a lungo.In conclusione il midazolam possiede, rispettoal diazepam, i seguenti vantaggi:
versatilità di vie di somministrazione;
compatibilità di diluizione e di miscelazione;
maggiore potenza sedativa ed amnesica;
più rapida regressione del deterioramentocognitivo e mnesico.
Invece è paragonabile al diazepam in termini diinsorgenza e regressione degli effetti ipnotici esedativi.
4 – FARMACODINAMICA
4.1 – EFFETTI NEURO-COMPORTAMENTALI
L’efficacia sedativa del midazolam è la sommadegli effetti ansiolitici, ipnotici e amnesici, cia-scuno dei quali riconosce un peculiare meccani-smo e una distinta area anatomica.
Questo farmaco è uno dei più potenti an-
siolitici conosciuti. Come per le altre BDZ, l’a-zione anti-stress è mediata dalla già ricordataup-regulation dei recettori GABAA, e quindidal potenziamento del controllo inibitorioGABAergico sul sistema dopaminergico meso-limbico-prefrontale, elettivamente attivato dal-l’ansia e dalla paura[55]. Lo stesso farmaco è anche un potente ipno-in-duttore: accorcia la latenza, abolisce i risveglinotturni e garantisce un sonno profondo e ripo-sante perché, a differenza dei barbiturici, nonmodifica apprezzabilmente la fase REM[56]. Lasede anatomica in cui elettivamente si realizzaparrebbe essere l’area preottica mediale.
Infine il midazolam esercita spiccati effettiamnesici, che prescindono dalla sedazione eche, in ambito anestesiologico ed endoscopico,rappresentano un innegabile vantaggio terapeu-tico e non un effetto collaterale come in ambitoneuro-psichiatrico. Infatti un bambino che nonconservi alcun ricordo di una procedura invasi-va in futuro l’accetterà meglio di chi l’abbia me-morizzata. La potenza amnesica è nettamentesuperiore a quella del diazepam, sebbene scatu-risca da un identico meccanismo: l’accentuazio-ne della neuromodulazione inibitoriaGABAergica a livello di ippocampo e amigda-la[57]. L’amnesia è anterograda, si realizza in as-senza di apprezzabili variazioni dello stato dicoscienza, è più intensa per gli stimoli acustici etattili che per quelli visivi e nocicettivi, e scatu-risce da una compromissione della codificazio-ne e del consolidamento di nuove informazionipiuttosto che da interferenze su registrazione erievocazione del vissuto[58]. Addirittura le BDZ,attenuando le interferenze sensoriali, facilitanoil richiamo delle informazioni acquisite primadella loro assunzione (“facilitazione retrogra-da”)[59]. Favoriscono soprattutto il richiamo“stato-dipendente”, per cui il rimosso di un’e-sperienza sgradevole in corso di sedazione BDZpuò riaffiorare durante una risedazione con glistessi farmaci in circostanze analoghe[60].
4.2 – EFFETTI RESPIRATORI
Le BDZ ottundono la responsività riflessa farin-go-laringea[61] per rimozione del controllo para-simpatico sulla vie aeree superiori operato daneuroni che originano dalla superficie ventro-mediale del midollo allungato[62]. Il midazolam
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compromette la deglutizione per circa 2 ore,per cui è consigliabile procrastinare l’assunzio-ne di liquidi oltre questo arco temporale se sivuole eludere il pericolo di aspirazione.
Gli stessi farmaci deprimono il tono basaledel muscolo liscio tracheo-bronchiale e attenua-no la broncocostrizione da istamina, per inibi-zione diretta di canali del calcio voltaggio-di-pendenti di tipo L[63]. L’azione calcio-antagoni-sta è insensibile tanto agli antagonisti BDZ chea quelli muscarinici e β-adrenergici, e giustificala sicurezza d’uso di midazolam e flumazenil nelsoggetto asmatico.
Le BDZ più lipofiliche possono causaredepressione respiratoria fino all’apnea subitodopo un bolo e.v., per attivazione selettiva direcettori post-sinaptici GABAA dislocati nel-l’area intermedia della superficie ventrale delmidollo allungato[64]. Dopo questa fase posso-no indurre respiro stertoroso per aumento del-le resistenze sovraglottiche[65], trasformabiledal sonno e da una non improbabile flessionedel collo in vera e propria apnea ostruttiva.Infatti riducono il tono dei muscoli striati oro-faringei e in particolare del genioglosso, il cuiruolo fisiologico è di impedire che la base del-la lingua scivoli in orofaringe[66].
In questa seconda fase la BDZ altera anchela meccanica respiratoria: per depressione se-lettiva, dose-dipendente e flumazenil-sensibile,del firing frenico, e quindi del contributo dia-frammatico alla genesi del volume corrente[67].Il compenso viene da un sensibile incrementodel contributo intercostale[68], e chi osservi lagabbia toracica può essere tratto in inganno seassocia acriticamente difficoltà respiratoria conridotta escursione. L’incremento di attività in-spiratoria intercostale genera a sua volta unadepressione infraglottica, che tende ulterior-mente a collassare le vie aeree superiori, vistoche la BDZ deprime anche l’attività fasica delmuscolo genioioideo, e quindi la sua fisiologicafunzione faringo-dilatatrice[69].
Riassumendo, le BDZ riducono il volumecorrente per ostruzione meccanica sovraglotti-ca e depressione diaframmatica. La compro-missione ventilatoria viene parzialmente com-pensata dall’incremento del contributo inter-costale; nonché dal reclutamento dei muscoliaddominali, che aumentano la frequenza re-spiratoria accorciando l’espirazione[68]. I due
meccanismi mantengono inalterato il volumeminuto[70]; ma non risolvendo l’ipoventilazionealveolare, non eliminano il rischio di iperca-pnia. In compenso l’ipossiemia è rara, perchéalle dosi sedative il farmaco deprime modica-mente e fugacemente il drive ipercapnico, at-tenuando la pendenza della curva senza spo-starla verso destra[71]. Insomma la sedazionecon solo midazolam può comportare un modi-co incremento di PaCO2, ma eventuali episodidi desaturazione compaiono solo in presenzadi fattori aggiuntivi di rischio: uno dei quali èl’appartenenza alle fasce estreme di età.Invece quando il midazolam è associato alfentanyl, il 50% circa dei pazienti va incontroad apnea, e il 90% presenta ipossiemia[71].Infatti l’oppiaceo deprime marcatamente ildrive ipercapnico, induce bradipnea e com-promette in toto la meccanica respiratoria(ipertono dei muscoli intercostali e depressio-ne del firing frenico)[67, 72]. Al contrario, l’asso-ciazione con meperidina non deprime il driveipercapnico[73] e non modifica né il volumecorrente né la frequenza respiratoria [74].L’unico sinergismo depressivo è un prolunga-mento dell’espirazione, per ulteriore decre-mento del contributo diaframmatico alla ge-nesi del volume corrente[74]. Quindi ai fini diuna sedazione gestita dall’endoscopista, l’as-sociazione midazolam-meperidina consente diottenere risultati terapeutici soddisfacenti conminori rischi di depressione respiratoria ri-spetto all’abbinamento con fentanyl o altricongeneri di sintesi.
L’ostruzione delle vie aeree sovraglottiche èla sola causa dell’incremento di lavoro respira-torio riscontrato in corso di sedazione BDZ,considerato che questi farmaci non modificanoné la compliance polmonare dinamica né la ca-pacità funzionale residua[75]. Per questa ragione,e per quanto precedentemente esposto, in corsodi sedazione con midazolam e meperidina è be-ne posizionare una cannula di Guedel, mante-nere la postura del collo in modica estensione,sollevare la mandibola, e valutare l’opportunitàdi una ossigenoterapia nasale a pressione positi-va continua. Tali precauzioni divengono obbli-gatorie quando il paziente presenta uno o piùfattori aggiuntivi di rischio, ovvero fasce estre-me di età, patologie infiammatorie acute dellevie aeree, apnea notturna ecc.
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4.3 – EFFETTI CARDIOVASCOLARI
In vitro, ovvero in assenza di meccanismi rifles-si compensatori, le BDZ deprimono la contrat-tilità miocardica con un meccanismo diretto dinatura calcio-antagonista: ovvero un’inibizionedi canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipoL che, attivati dall’onda di depolarizzazione,mediano l’ingresso quantale di Ca++ trigger peril release dello stesso ione dai depositi reticolo-sarcoplasmatici[76].
Come l’effetto broncodilatatore, anchequello miocardio-depressivo risulta insensibileagli antagonisti BDZ centrali e periferici[77].Dunque non intervengono recettori BDZ peri-ferici, presenti nel miocardio di lavoro e funzio-nalmente abbinati a canali del calcio. Quei re-cettori sono invece responsabili dell’attività an-ti-aritmica, ovvero della capacità delle BDZ diattenuare l’automatismo ectopico ventricolareper rallentamento del plateau del potenzialed’azione[78].
Le BDZ riducono la frequenza cardiacacon un meccanismo duplice: da un lato, l’inibi-zione non competitiva di canali del calcio vol-taggio-dipendenti di tipo L, presenti anche nelmiocardio di conduzione[79]; dall’altro, l’attenua-zione centrale, GABA-mediata, del tono simpa-tico efferente[80]. Il flumazenil ne antagonizzaparzialmente l’effetto cronotropo negativo, abo-lendo la seconda componente[76].
I farmaci in esame inducono vasodilatazio-ne arteriosa periferica agendo direttamente sulmuscolo liscio della parete vasale. Ancora unavolta ne è responsabile un’inibizione non com-petitiva del flusso trans-sarcolemmatico di ionicalcio attraverso canali voltaggio-dipendenti ditipo L[81]. Infine le BDZ esercitano una spicca-ta attività venodilatatrice: per inibizione delrelease di noradrenalina dai terminali simpati-ci (azione calcio-antagonista presinaptica); eiporesponsività degli adrenocettori α1 e α2 po-st-giunzionali[82].
Globalmente considerati, gli effetti cardiova-scolari delle BDZ documentati in vitro appaionogrossolanamente destruenti; ma per fortuna in vi-vo non è così. Infatti dosi ipnotiche di midazolamriducono del 5-10% la pressione arteriosa sistoli-ca e diastolica, e aumenta del 18% la frequenzacardiaca[83]; mentre il diazepam riduce del 18% lapressione arteriosa sistolica senza modificare la
frequenza cardiaca[84]. Evidentemente gli effettidiretti registrati in vitro innescano in vivo risposteriflesse di natura ortosimpatica. Un primo com-penso alla riduzione di preload viene da una mo-bilizzazione di massa volemica dal territoriosplancnico, per attivazione della branca pressoriadel baroriflesso[85]. Peraltro questa risposta è com-promessa nel diabetico e nell’anziano; e se è giàsfruttata dal farmaco, perde di efficacia in caso diipovolemia da altre cause[86], e viceversa[87].Insomma gli effetti ipotensivi delle BDZ divengo-no clinicamente significativi se è compromesso iltono simpatico efferente. L’altra componente delbaroriflesso, ovvero la branca cronotropa, vienedepressa dalle BDZ in maniera flumazenil-sensi-bile[88]; ma nonostante ciò la frequenza cardiacaaumenta, in quanto questi farmaci contempora-neamente potenziano l’inibizione tonica GABA-mediata sui neuroni pre-gangliari parasimpaticicardiaci del tronco cerebrale[89].
In conclusione, il compenso agli effetti de-pressivi diretti delle BDZ sull’apparato cardio-vascolare risiede:
nella preservazione della branca pressoriadel baroriflesso;
nell’aumento di frequenza cardiaca, perazione vagolitica centrale.
Ne deriva che l’associazione con un oppiaceovagotonico può causare bradicardia e marcataipotensione, per compromissione di entrambi imeccanismi compensatori da parte dell’oppia-ceo: soprattutto quando la sua somministrazio-ne segue quella BDZ[90]. Il rischio di destabiliz-zazione emodinamica non sussiste se la BDZviene associata con meperidina, stante la pecu-liare attitudine vagolitica di questo oppiaceo.
4.4 – ALTRI EFFETTI
Le BDZ esercitano un’efficace azione anti-emeti-ca[91], da ricondurre verosimilmente alla riduzionedell’ansia e all’inibizione del release di dopaminanella chemoreceptor trigger zone. Inoltre noncompromettono apprezzabilmente la termorego-lazione[92]; e innalzano la soglia di tolleranza neu-ronale all’insulto ischemico[93]. Infine riducono inparallelo flusso ematico cerebrale e CMRO2, pre-servando il loro accoppiamento fisiologico[94] e larisposta vasomotoria distrettuale alla CO2
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momento che la sedazione con meperidina e mi-dazolam in respiro spontaneo tende a determina-re ipercapnia, nei pazienti con lesioni espansivecerebrali è opportuno procedere a intubazione emonitoraggio capnometrico.
Le BDZ scatenano, nello 1.4% dei bambi-ni sedati per endoscopie digestive, pianto in-consolabile, ostilità, aggressività, disorienta-mento, allucinazioni, disforia, agitazione e ta-chicardia[96]. A rischio di innesco di questa rea-zione disinibitoria paradossa sono gli apparte-nenti alle fasce estreme di età, in condizioni ge-nerali compromesse, con turbe latenti della per-sonalità (impulsività, tendenze aggressive), cere-brolesi o fortemente ansiosi, sovrasedati con underivato potente e a cinetiche rapide in circo-stanze ad alto indice di stress[97]. Se non trattata,la reazione può durare fino a 4 ore; per fortunarisponde a basse dosi di flumazenil (0.1-0.2 mg)entro 1-50 minuti, con una rapidità inversamen-te correlata alla dose di agonista[96, 98].
5 – ALTRI SEDATIVI
Un farmaco molto popolare in pediatria per la se-dazione di bambini al di sotto di 3 anni, ed erro-neamente considerato maneggevole e sicuro, è l’i-drato di cloralio. Questo metabolita del tricloroeti-lene trova ancora applicazione nella diagnosticaper immagini, per ottenere immobilità e ovviare aldisagio generato da claustrofobia, rumore e ostilitàtermica ambientale; ma non può soddisfare le esi-genze endoscopiche, essendo sprovvisto di attitu-dini analgesiche. D’altro canto il picco plasmaticonon viene raggiunto prima di 1 ora; e sia l’intensitàche la durata degli effetti sedativi di una dose tera-peutica (<100 mg/kg) risultano largamente impre-vedibili, con un’incidenza di insuccessi del 13%[99].Inoltre il sapore è sgradevole; e il metabolita attivotricloroetanolo è epatotossico e con un t1/2β di 10ore nel bambino e di 27 ore nel neonato[100].Dunque un paziente pediatrico sedato con cloralioè esposto al rischio di risedazione, dopo un inter-vallo libero di apparente benessere, per presenzain circolo di quote residue di farmaco e del suometabolita attivo. Infine il cloralio, sensibilizzandoil miocardio alle catecolamine, accorciando il pe-riodo refrattario e deprimendo la contrattilità mio-cardica, può innescare tachiaritmie ventricolaripotenzialmente letali, che al pari degli effetti de-pressivi respiratori e dell’ostruzione meccanica
delle vie aeree (per depressione selettiva dell’atti-vità del muscolo genioglosso), non sono antago-nizzabili farmacologicamente[101, 102]. Dunque nonmeraviglia che, indipendentemente dalla presenzao meno di fattori di rischio aggiuntivi (cardiopatiecongenite, ipertrofia adeno-tonsillare, sleep apnea,encefalopatia di Leigh ecc.), questo farmaco com-porti un’incidenza di desaturazione del 5.4%[99]; eche sia implicato nel 17% degli incidenti da seda-zione eseguita in ambito pediatrico da non-aneste-sisti, con una mortalità del 65%[103].
Un secondo ipnotico-sedativo è il propofol:confacente alle esigenze della sedazione pedia-trica gestita dall’endoscopista per potenza e ra-pidità di risveglio, ma non per praticità e sicu-rezza d’uso. Infatti è somministrabile solo pervia endovenosa, evoca dolore urente nel puntodi inoculo, richiederebbe una infusione conti-nua, e induce apnea, bradicardia e ipotensionein un’alta percentuale di casi.
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FARMACOLOGIA CLINICA DEL FLUMAZENIL
Il flumazenil (AnexateR) è una imidazo-benzo-diazepina strutturalmente assimilabile al mida-zolam, dal quale si differenzia per una basicitàmeno marcata ma comunque sufficiente perprepararlo in soluzione acquosa iniettabile (0.1mg/ml) a pH 4.0. Inoltre, pur essendo meno li-
pofilico, ha un volume di distribuzione sovrap-ponibile (1 vs 1.3 l/kg), in virtù di una quota dibinding proteico più bassa (31% vs 98%)[1]. Ladistribuzione è rapida, con una costante di tem-po in biofase di circa 5 minuti; e altrettanto lo èil declino ridistributivo[2]. La clearance è più ce-lere di quella del midazolam (15 vs 10ml/kg/min), e l’emivita di eliminazione più bre-ve (100 vs 130 minuti)[1]. Infine il fegato ne di-sattiva il 99.8% (per idrolisi esterica e demetila-zione), trasformandolo nel corrispondente aci-do carbossilico, che il rene elimina sotto formadi glucurono-coniugato. Il farmaco ha un coef-ficiente di estrazione di 0.6: in caso di compro-missione metabolica o perfusionale del fegato, ilrallentamento dell’eliminazione potrebbe risul-tare clinicamente vantaggioso se la patologiad’organo avesse rallentato anche le cinetichedella BDZ da antagonizzare. Infine l’emivita diassorbimento per os è di circa 20 minuti, ma labiodisponibilità (16%) è drasticamente ridottada un’alta estrazione pre-sistemica.
Dal momento che il flumazenil viene elimi-nato più celermente di qualsiasi agonista di usocorrente, è concreto il rischio di risedazione do-po un intervallo libero di circa 1 ora: soprattut-to in caso di overdose di BDZ a lunga duratad’azione; e se la modalità di somministrazione ole condizioni del paziente ne hanno favorito l’ac-cumulo[3, 4]. In tali circostanze è dunque oppor-tuno estendere il periodo di osservazione, e albisogno ripristinare l’antagonismo con boli sup-plementari o una infusione continua (0.1-0.5mg/ora).
Dosi massive di flumazenil non influenzanola funzione respiratoria ma sono in grado di pre-venire gli effetti depressivi centrali delle BDZ[5].Invece una dose terapeutica normalizza la ventila-zione alveolare compromessa dall’agonista, ripri-stina il range fisiologico del drive chimico[6], e an-tagonizza incremento di resistenze polmonari eipotonia diaframmatica[7]. Il farmaco può essereutilizzato con tranquillità negli asmatici sedati conBDZ, perché non ne antagonizza la broncodilata-zione. Rispetto alla compromissione respiratoria edella vigilanza, però, la sua efficacia ha una dura-ta diversa (rispettivamente 30 e 60 minuti), e dosisuperiori a 1 mg prolungano solo l’antagonismodella sedazione[6]. Dunque un bambino che abbiarichiesto il flumazenil deve essere tenuto sotto os-servazione per almeno 2 ore. Ovviamente in caso
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di depressione respiratoria mista da BDZ e op-piaceo risponde al flumazenil solo la componenteBDZ-mediata. Dunque non è detto che la satura-zione arteriosa migliori; addirittura può peggiora-re se l’antagonista ha rimosso la protezione eser-citata dalla BDZ sulla rigidità muscolare indottadall’oppiaceo.
Il flumazenil è privo di attività intrinsecama abolisce gli effetti clinici delle BDZ: in ordi-ne inverso rispetto alla loro comparsa; in rap-porto reciproco con la dose; e a prescinderedalla sequenza di somministrazione. Per esem-pio un bolo di 1 mg somministrato 5 minuti do-po una dose ipnotica di midazolam ripristinarapidamente il riflesso palpebrale, la ventilazio-ne spontanea e la vigilanza; 2.5 mg risolvono lacompromissione psicomotoria indotta da un’in-fusione continua; e 5 mg rendono inefficace an-che un bolo successivo di agonista. Inoltre l’an-siolisi insorge con basse dosi di midazolam e re-gredisce con alte dosi di flumazenil, mentre perl’ipnosi avviene il contrario. Infine il flumazenilantagonizza l’amnesia BDZ in senso anterogra-do ma non retrogrado[8]. In conclusione, col flu-mazenil è possibile modulare una sedazioneBDZ, interromperla in qualsiasi momento o ri-pristinare un sensorio compromesso da un so-vradosaggio accidentale. Ancora una volta ilfarmaco smaschera solo la componente BDZ:l’eventuale persistenza di uno stato confusiona-le deve orientare la diagnosi verso altre cause,farmacologiche e non.
Nelle intossicazioni miste da BDZ e farmacisimpato-attivanti o epilettogeni (antidepressivitriciclici, cocaina, litio, metilxantine ecc.) il fluma-zenil può scatenare crisi comiziali e aritmie ven-tricolari, per rimozione della neuromodulazioneinibitoria BDZ sul firing neuronale e l’outflowsimpatico. Insomma è controindicato in soggetticomatosi che presentino al contempo mioclonie,ipertensione, tachicardia e/o reperti ECG di al-lungamento del QT[9]. In analogia, può scatenareconvulsioni o attacchi di panico in soggetti epilet-tici o psicolabili in trattamento cronico con BDZ.
A differenza del naloxone, il flumazenilnon stimola l’asse ipofisi-surrene, l’outflow sim-patico e l’apparato cardiovascolare[10]. Inoltrenei cardiopatici sedati con BDZ ripristina la vi-gilanza e riporta ai valori basali l’emodinamicasistemica e coronarica[11]; ma dal momento chegli agonisti riducono il preload, è opportuno
utilizzarlo con cautela se le pressioni telediasto-liche ventricolari sono già alte. Infine il suo uti-lizzo, alla fine di una procedura invasiva che ab-bia comportato l’impiego di una BDZ, non in-fluenza la percezione nocicettiva ma aumental’incidenza di nausea e vomito.
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Appendici
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Appendici
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Ha sofferto durante la nascita? È statoricoverato presso un reparto dineonatologia?
Soffre di epilessia?
Assume farmaci psicoattivi?
APPARATO RESPIRATORIO
Soffre di bronchiti ricorrenti?
Soffre di asma?
Russa durante il riposo notturno?
APPARATO CARDIOCIRCOLATORIO
Soffre di malattie cardiache?
ALLERGIE
Soffre di allergie? (eventuali indicazioni suintolleranze o risposte avverse a farmaciusati in sedazione)
È allergico a sostanze farmacologiche e/ochimiche?
È stato mai sottoposto ad anestesia localeo generale?
Ha avuto mai problemi con l’anestesia?
ELEMENTI ANAMNESTICI DA RACCOGLIERE CON DOMANDEIN GRADO DI FAR COMPRENDERE SE ESISTE UNA PATOLOGIA SPECIFICA D’ORGANO ASSOCIATA
È inoltre opportuno raccogliere ulteriori elementi semeiotico-clinici utili per l’inquadramento del rischio.A completamento di questa fase pre-procedura è compito esclusivo dell’endoscopista spiegare al pazientee al genitore/tutore che si chiede il suo consenso alla sedazione, spiegandone con termini semplici ecomprensibili gli scopi, l’utilità, i vantaggi per il paziente e per il buon svolgimento dell’indagine, senzatralasciare l’accenno alle complicanze realisticamente più probabili e la comunicazione che in caso diproblemi di qualsiasi natura esiste la possibilità di interventi risolutori.
N.B.: È buona norma assicurarsi che il paziente sia accompagnato dal genitore/tutore durante ilritorno al domicilio, e che all’accompagnatore – mediante un foglio informativo scritto – venganofornite tutte le indicazioni utili a gestire ogni eventuale problema che si dovesse presentare.
APPENDICE N° 3
Ausilio per la valutazione anamnestica dei pazientida sottoporre a sedazione
APPENDICE N° 4
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Appendici
Data .................................. ora ..........................................
Nome ................................................ Cognome .................................................... Data nascita ............................
Nomi tutori....................................................................................................................................................................
ANAMNESI
Peso: kg............
Superficie corporea: ......................................................................................................................................................
Allergie:..........................................................................................................................................................................
Patologie associate:........................................................................................................................................................
Malattie broncopolmonari Problemi emocoagulativi
Malattie epatiche Epilessia
Obesità Diabete
Trattamenti farmacologici in corso:..............................................................................................................................
Precedenti interventi: ..................................................................................................................................................
Ha mai avuto problemi con sedativi o anestetici? Sì No
VALUTAZIONE PRE-ENDOSCOPICA
Dentizione: ....................................................................................................................................................................
Procedura prevista Gastroscopia Colonscopia ERCP Operativa
Consenso informato Sì No
Stato di ansia del paziente: elevato ben compensato apparentemente assente
Stato di ansia dei genitori: presenza Sì No
Digiuno Sì No
Preparazione intestinale Sì No
Esempio di scheda infermieristica
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Appendici
MONITORAGGIO DEL PAZIENTE
Sedazione Sì No
Specificare farmaci e dose:............................................................................................................................................
........................................................................................................................................................................................
Agitazione psicomotoria
Presente Sì NoNecessità di contenimento fisico Sì No
PARAMETRI DA RILEVARE DURANTE LA PROCEDURA
Saturazione: inizio ........................................ durante .......................................... fine..........................................
Fc inizio ........................................ durante .......................................... fine..........................................
O2 - erogato SÌ: l/min. ..................................................................................................................................................
RISVEGLIO E DIMISSIONE
Durata della procedura:
........................................................................................................................................................................................(dal momento di inizio della sedazione)
Livello di coscienza ......................................................................................................................................................
Tempo di “osservazione” ............................................................................................................................................(dalla fine della procedura alla dimissione)
COMMENTI DEGLI OPERATORI
........................................................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................................................
Firma ....................................................................................
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Appendici
È importante preparare tutti i bambini che devono effettuare un esame endoscopico anche sein sedazione. L’importanza dell’informazione per contenere l’ansia rispetto alle nuove espe-rienze è ormai accertata in ambito psicologico e aiuta i genitori a esplicitare e a gestire le fan-tasie sull’intrusività della procedura endoscopica.
RACCOMANDAZIONI
Richiedere se possibile la presenza di entrambii genitori;
rivolgere la spiegazione dell’esame prima albambino e poi ai genitori;
utilizzare un linguaggio adeguato allo sviluppodel bambino e al livello socio-culturale dellafamiglia;
per i bambini più piccoli (fino a 8 anni)utilizzare strumenti di gioco per riprodurrela situazione d’esame (v. bambola, endoscopiogiocattolo ecc.);
spiegare dettagliatamente tutte le fasidell’esame, dalla posizione sul lettinoalla successiva merenda, soffermandosi sulleazioni del medico e dell’infermiera;
dire al bambino che potrà avere dei conatidi vomito e insegnargli a respirare in modo dapoterli controllare il più possibile, insistendosull’immobilità della lingua e sulla deglutizione;
se si decide di non praticare la sedazione ma disomministrare solo l’anestesia topica del faringespiegare l’effetto della caramella anestetico (dasomministrare ai bambini sopra ai 3 anni);
dare dei tempi di durata con parametriadeguati all’età dell’esameendoscopico;
rassicurare il bambino che un genitorestarà sempre con lui anche se non potràvederlo;
al termine del colloquio lasciare spazioprima a eventuali domande del bambinoe poi a quelle dei genitori;
indagare sempre sulla possibilitàche un genitore abbia già eseguitoun esame endoscopico e avvisarlodi evitare di trasferire al figliol’eventuale esperienza negativa;
se il bambino è al secondoesame endoscopico, facilitareil racconto della prima esperienzae soffermarsi sulle eventualidifficoltà incontrate;
nel corso dell’esame aiutare il bambino arespirare come gli è stato spiegato,toccandogli anche il naso per facilitare larespirazione nasale.
APPENDICE N° 5
Preparazione all’esame endoscopico
Per valutare e controllare il livello disedazione/analgesia raggiunti, può essereutile identificare, eventualmente con valorinumerici, alcuni indicatori del gradodi coscienza.Solitamente lo stato di sedazione si basasull’osservazione di quattro elementi:
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Tuttavia nel bambino alcuni di questi parametri possono perdere di significato e risulta per-tanto difficile adottare le scale di valutazione obiettive per la valutazione dello stato di seda-zione proposte per l’adulto. Pertanto si propone di utilizzare una scala di valutazione dell’a-deguatezza della sedazione (RAS) proposta nel 1995 da Squires. La procedura endoscopica èpossibile solo con un punteggio <6.
RELATIVE ADEQUACY SCALE (RAS)per la valutazione dell’efficacia del trattamento sedativo
SQUIRES R.H., MORRISS F., SCHLUTERMAN S., DREWS B.,GALYEN L., BROWN K.O., Efficacy, safety, and costof intravenous sedation versus general anestesia inchildren undergoing endoscopic procedures.Gastrointest endosc, 1995, 41: 99.
Appendici
1. La risposta del paziente a stimoli verbalie tattili di crescente entità;
2. il tipo di eloquio spontaneo del paziente;
3. l’espressione del volto del paziente;
4. gli occhi e/o lo sguardo del paziente.
LIV
EL
LO
DI
SED
AZ
ION
E
DESCRIZIONE
Paziente addormentato durante la procedura
Paziente facilmente risvegliabile, ma collaborante
Paziente sveglio che può essere riaddormentato mediante somministrazione diun addizionale bolo sedativo.
Paziente sveglio, non riaddormentabile mediante somministrazione di unaddizionale bolo sedativo, ma collaborante.
Paziente sveglio, agitato, non risponde a un addizionale bolo sedativo enecessita di assistenza per poter portare a termine la procedura.
Paziente incapace di portare a termine la procedura nonostante l’addizionalebolo sedativo e l’assistenza di un’infermiera.
APPENDICE N° 6
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Valutazione dello stato di coscienzae dell’efficacia della sedazione
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Tutti i bambini sottoposti asedazione/analgesia devono esserecontrollati fino al momento in cui sianosoddisfatti completamente i criteri didimissibilità che si vorranno utilizzare;
la durata del periodo di osservazionedipenderà dal tipo di sedazione, dallecondizioni generali del paziente e dallanatura dell’indagine effettuata;
la zona di risveglio deve essere attrezzatacon apparecchiature per monitoraggio erianimazione;
un infermiere/a deve vigilare sulle fasi delrisveglio e sul raggiungimento dei criteridi dimissibilità;
deve essere disponibile, su chiamata, unesperto in manovre rianimatorie;
il livello di coscienza e i parametri vitali,in assenza di stimolazioni, devono essererilevati a intervalli regolari. Il medicoresponsabile deve essere avvertito di ognimodifica dei parametri.
Il paziente deve essere sveglio e orientato;bambini con stato mentale primitivamentealterato devono ritornare allo statomentale precedente l’indagine;
i parametri vitali devono essere stabilie in limiti accettabili;
deve passare un lasso di tempo sufficiente(almeno 1 ora), dall’ultima somministrazionedi agenti antagonisti, per avere certezzache il paziente non sia nuovamente sottosedazione/analgesia alla fine dell’effettodell’antagonista;
i pazienti devono essere dimessiaffidandoli a un adulto responsabile, ingrado di accompagnarli a domicilio eriferire ogni complicanzapostprocedura;
agli accompagnatori i devono essereconsegnate istruzioni scritteriguardanti l’assunzione di alimenti,farmaci e attività consentite dopo laprocedura; inoltre devono avere unnumero telefonico da chiamare in casodi emergenza.
Appendici
DISMISSIONE
APPENDICE N° 7
Monitoraggio postsedazione e dimissibilitàdei pazienti sottoposti a sedazione/analgesia
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Referenzebibliografiche
Note
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