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Linee guida

TUMORI dell’UROTELIO

Edizione 2016

LINEE GUIDA TUMORI dell’UROTELIO

2

Coordinatore Sergio Bracarda Oncologia Medica, Ospedale San Donato - Arezzo

Segretario Mimma Rizzo Oncologia Medica, Ospedale Santa Chiara – Trento

Estensori Claudia Caserta Oncologia Medica, Ospedale S. Maria - Terni

Giovanni L. Ceresoli Oncologia Medica, Clinica Humanitas Gavazzeni di Bergamo

Renzo Colombo Urologia, Ospedale San Raffaele - Milano

Alketa Hamzaj Oncologia Medica, Ospedale San Donato - Arezzo

Francesca Marrocolo Oncologia Medica, Ospedale San Donato - Arezzo

Ilario Menchi Radiodiagnostica, Ospedale Careggi - Firenze

Franco Morelli Oncologia Medica, Casa Sollievo della Sofferenza – S. Giovanni

Rotondo (FG)

Andrea Necchi Oncologia Medica, Istituto Nazionale Tumori di Milano

Carlo Patriarca Anatomia Patologica, Ospedale S. Anna - Como

Giuseppe Sanguineti Radioterapia, INT Regina Elena - Roma

Alessandro Volpe Urologia, Ospedale Maggiore della Carità - Novara

Revisori Fabio Calabrò AIOM Oncologia Medica - San Camillo Forlanini - Roma

Vito Lorusso AIOM Oncologia Medica - IT Giovanni Paolo II - Bari

Rodolfo Hurle SIURO Urologia, IC Humanitas di Rozzano

Marco Orsatti AIRO Radioterapia, Ospedale Civile di Sanremo

Vincenzo Serretta SIU Urologia, Ospedale P. Giaccone - Palermo


3

Indice 1. Epidemiologia .................................................................................................................................. 8

1.1 Incidenza, mortalità e prevalenza .............................................................................................. 8

1.2 Fattori di rischio ......................................................................................................................... 9

1.3 Diagnosi precoce e Screening ................................................................................................. 10

2. Inquadramento diagnostico ............................................................................................................ 10

2.1 Segni e Sintomi ....................................................................................................................... 10

2.2 Citologia urinaria ..................................................................................................................... 10

2.3 Diagnostica per immagini ........................................................................................................ 11

2.4 Diagnostica endoscopica ......................................................................................................... 12

2.5 Stadiazione.............................................................................................................................. 13

3. Anatomia Patologica ...................................................................................................................... 14

3.1 Istologia ................................................................................................................................... 14

3.2 Significato prognostico ........................................................................................................... 15

4. Trattamento della Malattia Non Muscolo Infiltrante (Ta, T1) ............................................................ 17

4.1 Resezione endoscopica trans-uretrale (TUR) .......................................................................... 17

4.2 Seconda resezione endoscopica transuretrale (Re-TUR) ........................................................ 17

4.3 Classificazione e Gruppi Prognostici........................................................................................ 18

4.4 Terapie alternative alla resezione endoscopica nelle neoplasie vescicali recidive a basso grado............................................................................................................. 19

4.4.1 Sorveglianza attiva ...................................................................................................... 19

4.4.2 Chemioterapia endovescicale ablativa con schema di somministrazione intensivo ..... 20

4.4.3 Elettrofolgorazione ambulatoriale ................................................................................ 20

4.4.4 Device-assisted procedures ........................................................................................ 20

4.5 Terapie endovescicali adiuvanti ............................................................................................... 20 4.5.1 Neoplasie vescicali a basso grado, basso tasso di recidiva (neoplasia primitiva,

solitaria, Ta, < 3 cm, assenza di CIS) .......................................................................... 21 4.5.2 Neoplasie vescicali a basso grado, alto tasso di recidiva (neoplasia recidiva,

plurifocale, >3 cm, assenza di CIS), ............................................................................ 21

4.5.3 Neoplasie vescicali ad alto grado, alto tasso di recidive ma limitato tasso di progressione (neoplasie alto grado primitive, singole, < 5 cm di diametro in assenza di CIS e invasione linfovascolare) ................................................................................... 22

4.5.4 Neoplasie vescicali ad alto grado, alto tasso di recidive e elevato tasso di progressione (neoplasie alto grado recidive in presenza di CIS associato, presenza di invasione linfovascolare e positività dell’uretra prostatica) ........................................................... 23

4.6 Recidiva dopo terapia endovescicale....................................................................................... 23 4.7 Terapia del CIS ........................................................................................................................ 24


4

5. Trattamento della Malattia Muscolo Infiltrante (T2-T4) .................................................................... 25

5.1 Chirurgia Alta Via Escretrice .................................................................................................... 25 5.2 Cistectomia radicale ................................................................................................................ 27 5.3 Trattamenti peri-operatori ........................................................................................................ 30 5.4 Trattamento integrato di bladder-sparing ................................................................................. 34 5.5 Altri trattamenti ........................................................................................................................ 36

6. Terapia della Malattia Uroteliale Metastatica .................................................................................. 38

6.1 Chemioterapia dell’Alta Via Escretrice ..................................................................................... 38 6.2 Pazienti “fit” per cisplatino ........................................................................................................ 38 6.3 Pazienti “unfit” per cisplatino .................................................................................................... 39 6.4 Chemioterapia di seconda linea ............................................................................................... 41 6.5 Chirurgia della malattia residua dopo chemioterapia ............................................................... 42

7. Follow up ....................................................................................................................................... 43

8. Bibliografia .......................................................................................................................................... 46


5

Formulazione dei quesiti e delle raccomandazioni SIGN La formulazione del quesito sul quale si andrà a porre la raccomandazione clinica non dovrebbe essere generico

(del tipo: “qual è il ruolo di xxx nel trattamento…”), bensì aderente alla strutturazione P.I.C.O. e cioè:

“Nei pazienti con (menzionare le specifiche caratteristiche di malattia, stadio, ecc.)………..

il trattamento con (descrivere l’intervento terapeutico oggetto del quesito)………………….

è suscettibile di impiego in alternativa a….. (descrivere il trattamento altrimenti considerato in

alternativa all’intervento in esame)?”

Le raccomandazioni vengono presentate in tabelle.

Nel caso delle raccomandazioni prodotte con metodologia SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network),

la riga d’intestazione della tabella è verde, mentre è in arancione nel caso di applicazione del metodo GRADE

(v. capitolo specifico).

Qualità dell’evidenza SIGN (1)

Raccomandazione clinica (3)

Forza della

raccomandazione

clinica (2)

B

Nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia,

con dolore di diversa etiologia, la somministrazione di

FANS e paracetamolo dovrebbe essere effettuata per

periodi limitati e con attenzione ai possibili effetti

collaterali.

Positiva debole

(1) Qualità dell’evidenza SIGN

Nell’approccio SIGN, la qualità delle evidenze (singoli studi/metanalisi…) a sostegno della raccomandazione

viene valutata tenendo conto sia del disegno dello studio sia di come esso è stato condotto: il Livello di Evidenza

viene riportato nel testo a lato della descrizione degli studi ritenuti rilevanti a sostegno o contro uno specifico

intervento. I livelli di evidenza dovranno essere precisati (e riportati nel testo) solo per le evidenze (studi) che

sostengono la raccomandazione clinica e che contribuiscono a formare il giudizio della Qualità delle Evidenze

SIGN.

Livelli di Evidenza SIGN

1 Revisioni sistematiche e meta-analisi di RCT o singoli RCT.

1 ++ Rischio di bias molto basso.

1 + Rischio di bias basso.

1 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili.

2 Revisioni sistematiche e meta-analisi di studi epidemiologici di caso/controllo o di coorte o singoli studi di

caso/controllo o di coorte.

2 ++ Rischio di bias molto basso, probabilità molto bassa di fattori confondenti, elevata probabilità di relazione

causale tra intervento e effetto.

2 + Rischio di bias basso, bassa probabilità presenza fattori di confondimento, moderata probabilità di

relazione causale tra intervento e effetto.

2 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili, esiste un elevato rischio che la

relazione intervento/effetto non sia causale.

3 Disegni di studio non analitici come report di casi e serie di casi.

4 Expert opinion.


6

La Qualità Globale delle Evidenze SIGN viene quindi riportata con lettere (A, B, C, D) che sintetizzano il

disegno dei singoli studi, unitamente all’indicazione sulla diretta applicabilità delle evidenze e alla eventuale

estrapolazione delle stesse dalla casistica globale.

Ogni lettera indica la “fiducia” nell’intero corpo delle evidenze valutate che sostengono la raccomandazione;

NON riflettono sempre l’importanza clinica della raccomandazione e NON sono sinonimo della forza della

raccomandazione clinica

Qualità Globale delle Evidenze SIGN

A

Almeno una meta-analisi o revisione sistematica o RCT valutato 1++ e direttamente applicabile

alla popolazione target oppure

Il corpo delle evidenze disponibili consiste principalmente in studi valutati 1+ direttamente

applicabili alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto

B

Il corpo delle evidenze include studi valutati 2++ con risultati applicabili direttamente alla

popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.

Evidenze estrapolate da studi valutati 1++ o 1+

C

Il corpo delle evidenze include studi valutati 2+ con risultati applicabili direttamente alla

popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.

Evidenze estrapolate da studi valutati 2++

D

Evidenze di livello 3 o 4

Evidenze estrapolate da studi valutati 2+

(2) LA RACCOMANDAZIONE CLINICA

Deve esprimere l’importanza clinica di un intervento/procedura. Dovrebbe essere formulata sulla base del

P.I.C.O. del quesito (popolazione, intervento, confronto, outcome). In alcuni casi può contenere delle specifiche

per i sottogruppi, indicate con il simbolo √. La forza della raccomandazione clinica viene graduata in base all’importanza clinica, su 4 livelli:

Forza della

raccomandazione

clinica

Terminologia Significato

Positiva Forte

“Nei pazienti con (criteri di

selezione) l’intervento xxx

dovrebbe essere preso in

considerazione come opzione

terapeutica di prima intenzione”

l’intervento in esame dovrebbe essere

considerato come prima opzione terapeutica

(evidenza che i benefici sono prevalenti sui

danni)

Positiva Debole


selezione) l’intervento xxx può

essere preso in considerazione

come opzione terapeutica di prima

intenzione, in alternativa a yyy”

l’intervento in esame può essere considerato

come opzione di prima intenzione, consapevoli

dell’esistenza di alternative ugualmente

proponibili (incertezza riguardo alla prevalenza

dei benefici sui danni)


7

Forza della

raccomandazione

clinica

Terminologia Significato

Negativa Debole


selezione) l’intervento xxx non

dovrebbe essere preso in

considerazione come opzione

terapeutica di prima intenzione, in

alternativa a yyy”

l’intervento in esame non dovrebbe essere

considerato come opzione di prima intenzione;

esso potrebbe comunque essere suscettibile di

impiego in casi altamente selezionati e previa

completa condivisione con il paziente

(incertezza riguardo alla prevalenza dei danni

sui benefici)

Negativa Forte


selezione) l’intervento xxx non

deve essere preso in considerazione

come opzione terapeutica di prima

intenzione”

l’intervento in esame non deve essere in alcun

caso preso in considerazione (evidenza che i

danni sono prevalenti sui benefici)


8

1. Epidemiologia

1.1 Incidenza, mortalità e prevalenza

Il tumore della vescica, il più frequente dei tumori uroteliali, rappresenta la nona neoplasia per frequenza nel

mondo con un tasso di incidenza standardizzato pari a 9 per 100.000 negli uomini e 2,2 per 100.000 nelle donne

[1]. In Europa la più alta incidenza è stata riscontrata in Belgio (31 negli uomini e 6.2 nelle donne) e la più bassa

in Finlandia (18.1 negli uomini e 4.3 nelle donne) [1, 2]. La mortalità su scala mondiale nel 2012 è stata pari a

3.2 negli uomini e 0.9 nelle donne per 100.000 persone/anno [3].

In Italia nel periodo 2007-2011 il tumore della vescica è risultato al 4° posto in termini di frequenza fra i maschi

(11% del totale delle diagnosi tumorali) e all’11° posto nelle donne (2 % del totale delle diagnosi tumorali).

L’incidenza del tumore della vescica, dalla seconda metà degli anni ’90, mostra una stabilità nel tempo sia tra le

donne che tra gli uomini, al netto dell’effetto causato dall’invecchiamento progressivo della popolazione.

L’Associazione Italiana dei Registri Tumori (AIRTUM) rileva come in media ogni anno siano diagnosticati 70

casi di tumore della vescica ogni 100.000 uomini e 16 casi ogni 100.000 donne. Tra gli uomini questo tumore

presenta valori di incidenza simili nelle varie aree del Paese (intorno a 45,9 casi x 100.000 al Nord, 39,5 casi x

100.000 al Centro, e 53,9 casi x 100.000 al Sud). Tra le donne si osservano, invece, valori pari a 8,7 x 100.000

al Nord, a 6,9 al Centro e 8,5 nel Sud e Isole [4].

Nel 2012 in Italia si sono verificati 5.727 decessi per tumori della vescica, patologia che rappresenta il 4% del

totale dei decessi oncologici, 5% tra gli uomini, 2% tra le donne (pool AIRTUM 2007-2011). La mortalità

presenta una tendenza stabile in anni recenti. Tra gli uomini questo tumore presenta valori di mortalità con un

gradiente Sud-Nord (9,9 casi ogni 100.000 uomini/anno al Nord, 11,5 al Centro e 13,2 al Sud). Tra le donne si

osservano invece valori simili nelle varie aree del Paese (circa 1,7/1,8 casi ogni 100.000 donne/anno) [4].

Nel 2010 il tumore della vescica ha rappresentato il 4° tumore per prevalenza (189.369 casi negli uomini e

44.484 nelle donne). In Italia risiedono 253.853 persone con pregressa diagnosi di tumore della vescica, delle

quali l’80% uomini. Oltre il 60% dei casi prevalenti ha affrontato la diagnosi oltre 5 anni fa. La proporzione di

casi prevalenti cresce all’aumentare dell’età. Sia tra gli uomini sia tra le donne si osservano valori simili nel

Centro-Nord (in maschi e femmine rispettivamente 772 e 184 al NO, 677 e 178 al NE, 587 e 128 al Centro),

mentre sono inferiori (628 e 115) quelli del Meridione [4].

L’80% degli uomini e delle donne che hanno contratto un tumore della vescica nella seconda metà degli anni

2000 risultano ancora in vita a 5 anni dalla diagnosi. Rispetto ai periodi precedenti la speranza di vita appare

moderatamente migliorata, in conseguenza della verosimile tendenza a diagnosticare lesioni in stadio sempre più

precoce. La probabilità di sopravvivere per ulteriori 5 anni aumenta progressivamente nei pazienti vivi a 1 e 5

anni (84% e 87% tra gli uomini e 88% e 94% tra le donne), simmetricamente al rischio di decesso che, massimo

nel primo anno, tende a decrescere poi sensibilmente. Non si osservano sostanziali differenze nelle varie aree del

Paese.

Al momento della diagnosi circa il 70% dei tumori vescicali è di tipo superficiale, non infiltra cioè la tonaca

muscolare, mentre il restante 30% si presenta già con infiltrazione della muscolare. Tra i pazienti trattati con

cistectomia radicale circa il 57% ha una malattia infiltrante la muscolatura al momento della diagnosi, mentre il

43 % si presenta alla diagnosi con malattia non-infiltrante che successivamente progredisce a malattia infiltrante

nonostante i trattamenti effettuati per preservare la vescica. Il 25% circa dei pazienti sottoposti a cistectomia

radicale, presenta metastasi linfonodali al momento della chirurgia, mentre 1/3 circa dei casi con carcinoma

vescicale infiltrante la tonaca muscolare si ritiene abbia metastasi non visibili al momento del trattamento del

tumore primitivo [5].


9

1.2 Fattori di rischio

Fumo di sigaretta Il fumo di sigaretta è sicuramente il più riconosciuto fattore di rischio per il carcinoma vescicale, con una chiara

relazione causa-effetto, essendo stato riconosciuto come agente causale in grado di causare il 50-65% dei casi

negli uomini e il 20-30%, in incremento, nelle donne [6]. Una meta-analisi di 216 studi osservazionali

indipendenti condotti dal 1961 al 2003 ha dimostrato un rischio relativo per i fumatori pari a 2.77, che scende

per gli ex-fumatori a 1.72 [7] (Livello di evidenza 2+). L’incidenza del carcinoma vescicale è direttamente

correlata alla durata ed al numero di sigarette fumate. La riduzione del rischio è del 40% tra 1 e 4 anni dopo la

sospensione del fumo e raggiunge il 60% dopo 25 anni [7]. Non esiste invece prova definitiva che la sospensione

del fumo riduca l’incidenza di recidive e i risultati riportati in letteratura, sono contrastanti [8]. Altrettanto

contrastanti sono le osservazioni relative al ruolo del fumo passivo che, al momento, si ritiene scarsamente

rilevante dal punto di vista clinico [9].

Qualità

dell’evidenza SIGN

Raccomandazione clinica

Forza della

raccomandazione

clinica

C La sospensione del fumo dovrebbe essere presa in

considerazione come forma di prevenzione primaria. Positiva forte

Esposizione ad agenti chimici occupazionali Gli agenti chimici occupazionali rappresentano, storicamente, il secondo più importante fattore di rischio per il

carcinoma vescicale essendo responsabili del il 20-25% circa dei casi di carcinoma vescicale. Le sostanze

maggiormente coinvolte sono i derivati del benzene e le arilammine. Le professioni nelle quali l’esposizione a

queste sostanze è più frequente sono quelle in cui vengono utilizzati coloranti, gomme, tessili, vernici, cuoio e

prodotti chimici [10].

Grazie allo sviluppo di leggi per la tutela dei lavoratori, queste sostanze contribuiscono oggi in maniera minima

alla incidenza di carcinoma vescicale nei paesi europei. Una riduzione di incidenza di carcinoma vescicale

indotta da agenti chimici occupazionali è stata rilevata in una analisi di 11 studi caso-controllo condotta in vari

paesi europei tra il 1976 ed il 1996 [10].

Radioterapia Un aumentato tasso di secondi tumori vescicali è stato teorizzato in pazienti sottoposti a radioterapia per

neoplasie prostatiche. Uno studio retrospettivo su 1743 pazienti trattati con radioterapia [11] per neoplasie

prostatiche non ha tuttavia evidenziato un aumentato rischio di sviluppare carcinomi vescicali nei pazienti trattati

rispetto alla popolazione generale.

Fattori dietetici Molti fattori dietetici sono stati associati allo sviluppo di carcinoma vescicale, i dati in merito sono tuttavia

controversi. Al momento esiste una limitata evidenza di relazioni causali tra fattori dietetici e carcinoma

vescicale. Una meta-analisi di 38 pubblicazioni su dieta e carcinoma vescicale suggerisce che il consumo di

frutta e vegetali riduca il rischio di carcinoma vescicale [12]. Recenti osservazioni supporterebbero invece un

ruolo potenzialmente cancerogeno dell’introito di acque ad elevato contenuto di cloro e di arsenico [9].

Infezioni urinarie croniche

Il carcinoma vescicale infiltrante e in particolare il carcinoma a cellule squamose può essere correlato alla

presenza di infezioni urinarie croniche. Nell’Africa del Nord e in Asia orientale la maggior parte dei carcinomi

vescicali è causati dalla Schistosomiasi, responsabile di circa il 10% dei carcinomi vescicali nei paesi in via di

sviluppo e del 3% dei casi globali [13].


10

Farmaci L’impiego di ciclofosfamide è stato correlato allo sviluppo di carcinoma vescicale infiltrante con un periodo di

latenza di 6-13 anni. Tale aumento è indipendente dallo sviluppo di cistite emorragica legata al trattamento stesso

[14,15].

Un’associazione tra uso di pioglitazone e insorgenza di cancro della vescica è stata riscontrata in numerosi studi

[16]. L’EMA, analizzati i dati disponibili è giunta alla conclusione che il pioglitazone resta una “valida opzione

terapeutica per alcuni pazienti affetti da diabete di tipo 2, ma che vi è un lieve aumento di casi di carcinoma

vescicale”. Necessita, quindi, una “accurata selezione dei pazienti con revisione periodica dell’efficacia e

sicurezza del trattamento nel singolo paziente”. In particolare non andrebbe iniziata una terapia con Pioglitazone

in soggetti con neoplasia vescicale o storia di neoplasia della vescica o ematuria macroscopica non indagata.

Predisposizione genetica Un recente studio su larga scala ha identificato nel corredo genetico di popolazioni europee alcuni geni

predisponenti allo sviluppo di carcinoma uroteliale [17].

1.3 Diagnosi precoce e Screening

Programmi di diagnosi precoce sono stati suggeriti per popolazioni ad alto rischio come i forti fumatori o

lavoratori con rischio occupazionale [18, 19]. Lo screening potrebbe essere effettuato con indagini non invasive

quali la ricerca di ematuria e la citologia urinaria. Al momento non ci sono, tuttavia, dati conclusivi sulla

riduzione di mortalità per carcinoma vescicale in seguito a programmi di screening [20].

2. Inquadramento diagnostico

2.1 Segni e Sintomi

La macroematuria è il principale, e spesso unico, segno osservabile nei pazienti con neoplasia uroteliale

vescicale. Le forme superficiali (Ta-T1) raramente si manifestano con soli disturbi di tipo irritativo (urgenza

minzionale, pollachiuria, stranguria) che sono al contrario di frequente riscontro nei pazienti con carcinoma in

situ. Le neoplasie insorgenti in prossimità del collo vescicale o coinvolgenti l'uretra possono inoltre causare

ritenzione acuta d’urina. Da notare che entità e caratteristiche dell’ematuria non correlano con le dimensioni o lo

stadio clinico della neoplasia. La presenza di algie pelviche e di idroureteronefrosi possono essere invece

indicativi di una malattia localmente avanzata [1].

2.2 Citologia urinaria

L’esame citologico del sedimento urinario rimane ad oggi l’unico marcatore utilizzato universalmente nella

pratica clinica per la diagnosi delle neoplasie uroteliali e il follow up delle neoplasie vescicali di alto grado. Si

tratta di un esame di basso costo, non invasivo, caratterizzato da alta sensibilità nei tumori di alto grado (84%),

bassa sensibilità per i tumori a basso grado (16%) e alta specificità (84-100 %) [2].

L’esito dell’indagine è strettamente condizionato dalla corretta preparazione ed allestimento del sedimento

cellulare urinario, dal numero di cellule esfoliate, dalla esperienza dell’esaminatore e dall’eventuale presenza di

infezioni del tratto urinario o calcoli o pregresse instillazioni intravescicali [3].


11

Il campione urinario, appropriatamente conservato, deve essere accompagnato da una dettagliata descrizione

della storia clinica del paziente e da ogni dettaglio riguardante terapie precedenti o in atto. Sono stati valutati

numerosi test urinari al fine di migliorare la sensibilità della citologia nelle forme tumorali di basso grado;

nessuno di questi marcatori è stato ad oggi validato per la diagnosi o il follow-up delle neoplasie uroteliali [3].

2.3 Diagnostica per immagini

Nel sospetto clinico di patologia uroteliale vescicale, l’indagine di prima istanza, nell’ambito della diagnostica

per immagini, è l’ecografia che presenta un’accuratezza globale compresa tra l’80 e 95 % [4,5] accompagnata

peraltro da specificità molto elevata. I limiti di questa metodica risiedono nella difficoltà a rilevare le lesioni

piatte all’interno della vescica e nell’impossibilità di studiare adeguatamente l’alta via escretrice della quale

dimostra tuttavia agevolmente l’eventuale dilatazione a monte. Il sospetto ecografico viene normalmente

approfondito con esame endoscopico.

Il persistere del sospetto clinico (ematuria monosintomatica) o il riscontro di citologia urinaria positiva dopo

esame endoscopico negativo, deve indirizzare verso l’esecuzione di una Uro-TC (Tomografia Computerizzata

associata all’effettuazione di scansioni urografiche), esame che ha sostituito a tutti gli effetti l’Urografia

tradizionale [6] che non trova in questo contesto più alcuna indicazione. La corretta esecuzione della Uro-TC

prevede, con le attuali apparecchiature, la somministrazione di soli 80-100 cc di mezzo di contrasto e

l’esecuzione di sole tre fasi (fase diretta di impregnazione - ca 40’’- e di eliminazione o fase urografica

propriamente detta), con conseguente risparmio di dose; ulteriore miglioramento può essere ottenuto con altre

tecniche come, ad esempio, lo split bolus [7,8]. Con questo esame si può studiare l’intero apparato escretore

uroteliale, il parenchima renale, e definire bene dimensioni ed estensione dell’eventuale neoplasia, oltre

all’eventuale interessamento linfonodale o di altri organi. Va precisato, che in termini di stadiazione locale la TC

riesce a documentare soltanto l’interessamento macroscopico del grasso perivescicale (T3b) e degli organi vicini,

mentre non è in grado di valutare l’estensione degli stadi iniziali (T1 e T2 a e b). Aspetto della stadiazione che

non è normalmente richiesto alla diagnostica per immagini ma viene definito con la resezione transuretrale

(TUR) che ottiene in un tempo solo il risultato terapeutico immediato (resezione), il grading istologico e il dato

stadiante (estensione locale).

Quando richiesta, l’indagine di elezione per valutare l’estensione locale è la Risonanza Magnetica (RM) che

fornisce informazioni diagnostiche sostanzialmente sovrapponibili alla TC con la quale condivide

sostanzialmente i livelli di accuratezza. I vantaggi della RM consistono nella possibilità di definire e quindi

distinguere tra di loro, anche con il solo esame diretto, i differenti tessuti e organi che in TC hanno uguale

densità e dunque risultano indistinguibili. Questo aspetto, se associato allo studio dinamico con mezzo di

contrasto, può aiutare a definire con maggior precisione la stadio locale e secondo alcuni autori a discriminare le

flogosi postchirurgiche dalla ripresa di malattia [9] Seppure i risultati di TC e RM nel rilievo della patologia

uroteliale sono da considerare sostanzialmente sovrapponibili, nella pratica clinica si preferisce la TC, per la

rapidità di uso e la facilità di accesso.

Per quanto attiene l’interessamento linfonodale entrambe le metodiche (TC ed RM) sono in grado di valutare

l’aumento volumetrico dei linfonodi e definirne la morfologia (rotonda o allungata) che aiuta a ipotizzarne un

eventuale interessamento neoplastico. L’unica metodica per immagini in grado di determinare con sufficiente

accuratezza l’impegno neoplastico dei linfonodi è la PET-TC, tramite la captazione da parte di questi, se

interessati da malattia, del radiofarmaco FDG (Fluoro-Desossi-Glucosio). Le evidenze attualmente disponibili

non sono tuttavia ancora sufficienti per considerare la PET-TC un’indagine di routine nella pratica clinica (non

dimostrazione di clinical utility).


12

2.4 Diagnostica endoscopica

Uretrocistoscopia La cistoscopia (diagnostica o di follow-up) si esegue in genere in regime ambulatoriale e con strumento

flessibile. Un’accurata descrizione della posizione, dimensioni, numero, aspetto (papillare o solido) della/e

neoplasia/e vescicale/i riscontrate così come di eventuali anomalie di aspetto della mucosa vescicale devono

essere riportate nel referto endoscopico. E’ consigliabile l’utilizzo di un diagramma vescicale. Nel sospetto di

CIS è suggerita l’associazione con una citologia urinaria da concomitante lavaggio vescicale [10].

Resezione vescicale endoscopica (TUR) La resezione endoscopica ha un intento stadiativo, diagnostico e terapeutico. Si tratta di una procedura

chirurgica, condotta solitamente in anestesia loco-regionale che si propone l’asportazione della porzione esofitica

del tumore, della sua base d’impianto e dei margini circostanti la base di impianto. Affinchè l’intento stadiante

della resezione sia garantito occorre che nel tessuto resecato in corrispondenza della base di impianto sia

contenuto del tessuto muscolare istologicamente analizzabile.

Le neoplasie < 1 cm possono essere rimosse “en bloc” includendo nel campione anche parte della tonaca

muscolare alla base di impianto.

Per neoplasie di dimensioni >1 cm è consigliabile resecare e raccogliere separatamente porzione esofitica e base

di impianto con margini perilesionali, evitando, nei limiti del possibile, eccessivi danni da elettrocauterizzazione

dei tessuti prelevati. I campioni devono essere inviati separatamente all’anatomo-patologo [10] (Livello di

evidenza 4). Questo approccio oltre a fornire informazioni sulla estensione di malattia, garantisce la radicalità della resezione.

Uno studio retrospettivo ha evidenziato che una TUR estesa garantisce informazioni più dettagliate sulla

estensione sia orizzontale che verticale della malattia [11] (Livello di evidenza 3).

Le neoplasie vescicali sono spesso multifocali e possono associarsi a carcinoma in situ (CIS). Nei pazienti con

storia di neoplasia vescicale non è generalmente indicato eseguire prelievi bioptici random alla ricerca di CIS o

aree di displasia in assenza di un reale sospetto [10] (Livello di evidenza 4). Le biopsie random a freddo, su

mucosa vescicale apparentemente normale dovrebbero essere eseguite:

- quando le citologie spontanee o da lavaggio vescicale siano positive o sospette per cellule tumorali maligne, in

presenza di una neoplasia la cui parte esofitica non sia di aspetto papillare

- in presenza di aree sospette nel corso di uretrocistoscopia a luce blu, previa instillazione di sostanze

fotosensibilizzanti.

- in presenza di neoplasie sul trigono e collo vescicale, di CIS o di neoplasie multiple. In tali condizioni è

indicato eseguire prelievi bioptici con il resettore anche in uretra prostatica perchè la probabilità di un

coinvolgimento uroteliale dell’uretra o dei dotti prostatici è maggiore.

Una revisione sistematica di 7 studi randomizzati di fase III ha evidenziato come, oltre ai già conosciuti fattori

prognostici per rischio di recidiva, quali il numero di neoplasie e la successiva terapia endovescicale, la qualità

della TUR stessa e la capacità del chirurgo possono avere un impatto sulla percentuale di recidive alla prima

cistoscopia di controllo [12].

Cistoscopia a fluorescenza La cistoscopia a fluorescenza si esegue utilizzando endoscopi dotati di filtri per la luce blu, dopo instillazione

intravescicale di un fotosensibilizzante (in genere hexaminolevulinato, HAL). La cistoscopia in fluorescenza ha

dimostrato un più elevato detection rate globale rispetto alla cistoscopia in luce bianca, sia per le lesioni

esofitiche che per le lesioni piane. In numerosi studi clinici ha inoltre influenzato il percorso

diagnostico/terapeutico e il tasso di recidiva rispetto alla cistoscopia standard mentre non ha documentato un

impatto clinicamente significativo sulla progressione delle neoplasie T1 di alto grado.

Il beneficio derivante da una resezione vescicale con cistoscopio a luce blu, dimostrato in diversi studi clinici per

quanto riguarda l’intervallo di tempo libero da recidiva, deve essere ancora provato pe quanto concerne il rischio

di progressione e la sopravvivenza globale [13-14]. Ad oggi la cistoscopia fotodinamica viene raccomandata in


13

casi sospetti per neoplasia ad alto grado e specificamente per la biopsia guidata nei casi con citologia urinaria

positiva e storia di recidive di neoplasia ad alto grado. I limiti principali della metodica sono rappresentati dal

consistente tasso di falsi positivi (che possono essere causati da cistite, recente instillazione vescicale o resezione

endoscopica) e dal costo.

Cistoscopia in NBI La cistoscopia in NBI (narrow-band imaging) sfrutta il potere di speciali filtri ottici nei confronti

dell’emoglobina aumentando la visibilità dei capillari e di altre microstrutture della mucosa attraverso un

aumento del contrasto tra l’aggregato neoplastico e la normale mucosa. Numerosi studi hanno documentato

l’aumentata detection rate di neoplasie non muscolo invasive in corso di cistoscopia con NBI rispetto ad esame

standard. Evidenze recenti documentano un ruolo per la cistoscopia in NBI anche nel follow-up e in ausilio alla

resezione endoscopica delle neoplasie non muscolo invasive ricorrenti [15].

2.5 Stadiazione

In considerazione della netta differenza in termini sia di terapia che di prognosi, la stadiazione delle neoplasie

vescicali si propone in prima istanza di distinguere clinicamente tra neoplasie non muscolo invasive, in cui la

malattia è confinata all’epitelio transizionale (stadi Ta e Tis sec.TNM) o alla sottomucosa (stadio T1 sec. TNM)

dalle neoplasie con invasione della tonaca muscolare o con superamento della stessa (stadi T2-T4 sec. TNM).

La classificazione TNM 2002, è stata aggiornata nel 2009 con solo lievi variazioni relative allo status

linfonodale [16, 17].

Tabella 1 - Classificazione TNM 2009 (VII edizione)

T- Tumore primario

Tx Materiale non sufficiente

T0 Non evidenza di malattia

Tis Carcinoma in situ: tumore piatto

Ta Non infiltrante la tonaca sottomucosa

T1 Infiltrante la tonaca sottomucosa

T2a Infiltrante la prima metà della tonaca muscolare

T2b Infiltrante la seconda metà della tonaca muscolare

T3a Infiltrazione microscopica del grasso peri-vescicale

T3b Infiltrazione macroscopica del grasso peri-vescicale

T4a Infiltrazione organi viciniori: prostata, vescicole seminali, utero, vagina

T4b Infiltrazione della parete pelvica e/o addominale

N - linfonodi

Nx Linfonodi non valutabili

N0 Assenza di metastasi nei linfonodi regionali

N1 Metastasi in un singolo linfonodo di una stazione endopelvica (otturatori,

iliaci interni, iliaci esterni, presacrali)

N2 Metastasi a due o più linfonodi endopelvici

N3 Metastasi a linfonodi localizzati prossimalmente all’arteria iliaca comune

M - Metastasi a distanza


14

Mx Metastasi a distanza non valutabili

M0 Assenza di metastasi a distanza

M1 Presenza di metastasi a distanza

Tabella 1 – Classificazione TNM 2009

Definizione del Grading della neoplasia: WHO 2004 [18] e WHO 2016 [19]

Rispetto alla precedente classificazione del 1973, le classificazioni più recenti introducono la neoplasia papillare

uroteliale a basso potenziale di malignità (PUNLMP).

La classificazione WHO 2016 [19], che riguardo al grading riproduce la classificazione WHO 2004 [18],

elimina il grado intermedio (G2) oggetto di controversie nella classificazione del 1973, e distingue le neoplasie

esclusivamente in basso grado e alto grado.

WHO 1973 WHO 2004 e WHO 2016

Papilloma Papilloma

TCC grado 1 PUNLMP

TCC grado 1 Carcinoma uroteliale di basso grado

TCC grado 2 Carcinoma uroteliale di basso o alto grado

TCC grado 3 Carcinoma uroteliale di alto grado Tabella 2 - Differenze nella definizione del grading tra Classificazione WHO 1973 vs 2004 vs 2016 Esistono dunque evidenze cliniche che le classificazioni WHO 1973 e WHO 2004-2016 non siano

intercambiabili [20-21]. Nonostante la migliore definizione istologica dei bassi gradi e l’introduzione del

concetto di PUNLMP (neoplasia a basso potenziale di malignità), la riproducibilità della nuova classificazione

sembra essere solo moderatamente superiore rispetto alla precedente, almeno dal punto di vista statistico, a causa

di una documentata e non trascurabile variabilità inter e intra-osservatore.

3. Anatomia Patologica

Il carcinoma a cellule uroteliali (la passata definizione di carcinoma a cellule transizionali è scoraggiata)

rappresenta il più comune (>90%) tipo istologico di neoplasia vescicale [1].

Viene suddiviso in neoplasie uroteliali non infiltranti e carcinomi uroteliali infiltranti.

Al momento della prima diagnosi il 70% circa dei tumori della vescica è composto da neoplasie uroteliali non

infiltranti [2].

3.1 Istologia

Neoplasie uroteliali non infiltranti Sono neoplasie dotate di architettura papillare, vengono sottoposte a una gradazione cito-architetturale [1] che

porta alle seguenti categorie:

- Neoplasia uroteliale papillare di basso potenziale maligno

- Carcinoma uroteliale papillare di basso grado

- Carcinoma uroteliale papillare di alto grado

Questa gradazione classificativa WHO 2016 [1], che riprende la precedente [3], è ampiamente adottata a livello

ufficiale internazionale [4,5]. In funzione delle esigenze locali è tuttavia appropriato che il referto possa essere

integrato con la classificazione G1-G3 [6].


15

A parte va considerato il carcinoma uroteliale in situ (CIS), in quanto per definizione privo di architettura

papillare e per definizione di alto grado.

Carcinoma uroteliale infiltrante

Si definisce in tal modo un carcinoma che infiltri al di sotto della membrana basale. Permangono spesso in

superficie vestigia di architetture papillari tozze. La quasi totalità di queste neoplasie è di alto grado citologico, è

comunque opportuno riportare in referto il grading perché eccezionalmente si osservano carcinomi uroteliali di

basso grado infiltranti. Il carcinoma uroteliale infiltrante di alto grado ha una certa propensione a sviluppare

istologie divergenti (c.d. differenziazioni, soprattutto squamose e ghiandolari e associazioni con carcinomi a

piccole cellule) che vanno riportate in referto. Si rammenti infine che nelle TUR il patologo deve sempre

riportare in referto la presenza/assenza di muscolo detrusore nel materiale inviato.

L’urologo deve fornire sempre materiale adeguato alla stadiazione (TUR ed eventuale reTUR stadiativa). Per

lesioni di piccole dimensioni possono essere considerate modalità di resezione en bloc (vedi BOX1) che

consentono una più agevole e precisa stadiazione da parte del patologo.

3.2 Significato prognostico

Neoplasie uroteliali non infiltranti

- Neoplasia uroteliale papillare di basso potenziale maligno (PUNLMP): è una lesione con un concreto

rischio di recidiva (fino al 50%) ma pressoché priva di capacità di progressione [7]. In alcune serie sono,

tuttavia, segnalate progressioni nel 4% dei casi [8]. E’ pertanto importante che tale diagnosi venga

riservata a quelle rare lesioni con una delicata istologia papillare, estremamente ordinata e con atipie

citologiche molto modeste.

- Carcinoma uroteliale papillare di basso grado: è una lesione molto più comune della precedente e

caratterizzata da recidiva nel 50% dei casi e progressione nel 10% [8]. La diagnosi può essere formulata

nel caso di lesioni papillari con aspetto, di solito, ramificato e citologia atipica, benché ancora ordinata.

- Carcinoma uroteliale papillare di alto grado: il rischio di recidiva è del 60% e la progressione si ha nel

30% [9]. Questa diagnosi va riferita a neoplasie papillari con architetture grossolane e caratterizzate da

disordine delle polarità nucleari e da evidenti atipie.

Carcinoma uroteliale infiltrante I fattori prognostici istologici del carcinoma uroteliale infiltrante vanno ricercati nei seguenti fattori, da riportare

in referto:

- Stadio T1 ed eventuale sub-staging del T1 (vedi BOX2), a indicare la presenza (e l’entità) di infiltrazione

del connettivo sottoepiteliale [11].

- Invasione vascolare, in particolare nel caso di lesioni T1 è opportuno venga riportata in referto [12] come

invasione vascolare assente/presente. Si riscontra presenza di invasione vascolare nel 10% circa dei casi.

- Stadio T2, cosiddetto carcinoma uroteliale muscolo invasivo. E’ evidente che l’identificazione di un

carcinoma uroteliale muscolo invasivo richiede un’adeguata TUR ed eventuale reTUR stadiativa.

- Varianti istologiche: oltre alle sopracitate e frequenti differenziazioni divergenti di tipo squamoso,

adenocarcinomatoso, o associazione con carcinoma a piccole cellule, il carcinoma uroteliale invasivo può

raramente presentarsi in altre varianti (vedi BOX3), alcune delle quali (carcinoma uroteliale nested,

carcinoma uroteliale plasmocitoide, carcinoma uroteliale micropapillare, carcinoma uroteliale sarcomatoide,

carcinoma uroteliale a cellule giganti) associate a impatto prognostico peggiorativo [13].

In oltre il 90% dei casi il carcinoma uroteliale in situ (CIS) si osserva in associazione, contemporanea o

successiva, allo sviluppo di neoplasie uroteliali papillari e/o invasive [1], alle quali la compresenza di CIS

conferisce maggiori capacità di progressione [10]. Si tratta di una lesione piatta, priva di strutture papillari,

composta da cellule citologicamente maligne e spesso non-coese.


16

L’esame istologico della TUR deve includere:

1. Istotipo o varianti

2. Grado

3. Estensione del livello d’infiltrazione (staging)

4. Presenza/assenza di muscolatura propria nel campione

5. Eventuale presenza di CIS

6. Eventuale presenza di invasione vascolare linfoematica

7. Compresenza di cistite (BCGite)

Per campioni provenienti da cistectomia radicale è necessario siano descritte le seguenti caratteristiche:

1. Numero e grandezza delle lesioni neoplastiche

2. Morfologia delle lesioni (papillare, sessile, piatta)

3. Istotipo o varianti

4. Grading

5. Staging (in caso di cistoprostatectomia accurata descrizione dell’eventuale interessamento

prostatico).

6. Presenza di CIS

7. Presenza d’invasione vascolare o linfatica

8. Compresenza di cistite (BCGite)

9. Margini di resezione uretrali e ureterali

10. Numero di linfonodi metastatici e numero di linfonodi asportati

11. Margini radiali

12. pTNM

BOX1

La resezione en bloc, può essere adottata nelle lesioni di piccole dimensioni (< di 1 cm secondo le linee guida

internazionali [14], dopo adeguata esperienza ampliabile a 2 cm [15]) e deve comprendere alla base fasci di

muscolatura propria. Se correttamente eseguita, questa modalità di resezione consente al patologo di fornire la

profondità di infiltrazione e di definire i margini della TUR.

BOX2

Anche se il sub-staging del T1 non è formalizzato nel TNM, è consigliabile fornire una stima semi-quantitativa

dell’entità di infiltrazione del connettivo sottoepiteliale. Si suggerisce la scelta di misure micrometriche di entità

di invasione, come riportate in letteratura, perché dotate di maggiore applicabilità e riproducibilità.

BOX3

Principali Varianti Istologiche:

- carcinoma uroteliale c.d. nested;

- carcinoma uroteliale microcistico;

- carcinoma uroteliale micropapillare;

- carcinoma uroteliale simil linfoepitelioma;

- carcinoma uroteliale plasmocitoide;

- carcinoma uroteliale sarcomatoide;

- carcinoma uroteliale a cellule giganti;

- carcinoma uroteliale a differenziazione trofoblastica;

- carcinoma uroteliale ricco in lipidi;

- carcinoma uroteliale a cellule chiare.


17

4. Trattamento della Malattia Non Muscolo Infiltrante (Ta, T1)

4.1 Resezione endoscopica trans-uretrale (TUR)

Questo approccio è stato già descritto nel paragrafo 2.4 in quanto riveste un ruolo stadiante-diagnostico oltre che

terapeutico.

4.2 Seconda resezione endoscopica transuretrale (Re-TUR)

Il rischio di neoplasia residua dopo TUR per neoplasie Ta, T1 è stato ampiamente dimostrato [1]. La presenza di

malattia residua dopo resezione di una neoplasia vescicale istologicamente definita come T1 è stata riscontrata

nel 33-53% dei pazienti [2, 3]. Dal momento che il trattamento dei tumori T1 o T2 è completamente diverso si

rende necessaria un’accurata stadiazione.

La presenza di tumore residuo alla re-TUR rappresenta un fattore prognostico negativo di recidiva e

progressione. Uno studio prospettico su 114 pazienti trattati con TUR e Re-TUR per tumori Ta-T1 ha

evidenziato come la re-TUR sia in grado di ridurre la percentuale di recidive rispetto ai controlli storici,

confermando i dati retrospettivi. Ciò è particolarmente evidente per le neoplasie ad alto rischio (T1 e/o di alto

grado) per le quali la re-TUR ha un dimostrato impatto sulla storia naturale, aumentando l’intervallo libero da

recidive e il tasso di progressione [4].

In uno studio prospettico 210 pazienti con neoplasie T1 sono stati randomizzati a ricevere una re-TUR tra la

seconda e la sesta settimana dopo la prima resezione o nessun ulteriore trattamento. Ad un follow up mediano di

66 mesi, la sopravvivenza mediana libera da recidiva è stata di 47 mesi nel gruppo trattato con Re-TUR e di soli

12 mesi nell’altro gruppo. La sopravvivenza libera da progressione è stata di 73 mesi nel gruppo 1 e di 53.5 mesi

nel secondo gruppo [5]. (Livello di evidenza 1+ per rischio di bias).

La re-TUR supportata da fluorescenza ha registrato un tasso significativamente inferiore di malattia residua

rispetto alla resezione standard [6-7] con vantaggio in termini di aumento globale dell’intervallo libero da

malattia. Tuttavia, che la resezione endoscopica in fluorescenza possa realmente influire sulla storia naturale

della malattia a medio e lungo termine è ancora da definire.

Riassumendo la seconda resezione trans-uretrale (Re-TUR) è raccomandata in caso di:

· prima resezione non completa per dimensioni, numero o sede;

· assenza di tonaca muscolare o di quantità sufficiente della stessa nei campioni della prima resezione;

· neoplasia T1 e/o di alto grado alla prima resezione:

per garantire

· eradicazione completa della neoplasia;

· corretta stadiazione;

· ottimizzazione del programma terapeutico e del follow-up

·

Qualità



Forza della

raccomandazione

clinica

B

Nei pazienti sottoposti a prima TUR per carcinomi uroteliali

non muscolo invasivi con le seguenti caratteristiche:

- prima resezione non completa per dimensioni, numero o sede

- assenza di tonaca muscolare nel campione

dovrebbe essere presa in considerazione una Re-TUR tra la

seconda e la sesta settimana dopo la prima TUR

Positiva forte


18

Qualità



Forza della

raccomandazione

clinica

B

Nei pazienti sottoposti a prima TUR per carcinomi uroteliali

non muscolo invasivi T1 e/o G3 e tonaca muscolare indenne

può essere presa in considerazione una RE-TUR tra la seconda

e la sesta settimana dopo la prima TUR

Positiva debole

4.3 Classificazione e Gruppi Prognostici

L’EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) sulla base di una meta-analisi su

2.596 pazienti, ha sviluppato uno Scoring System, basato su 6 fattori predittivi deducibili al momento della TUR,

da cui sono derivate delle Tabelle di Rischio [1]:

· Numero delle neoplasie

· Dimensioni delle neoplasie

· Precedente tasso di recidive

· Stadio della neoplasia (T)

· Presenza di CIS concomitante

· Grado della neoplasia (G) (identificato con la classificazione del 1973)

Le conseguenti categorie di rischio sono:

Basso Rischio: lesione unica, Ta, G1, diametro <3 cm

Rischio Intermedio: Ta-T1, G1-2, multifocalità, diametro > 3 cm

Alto rischio: multifocalità, alto tasso di recidiva, stadio T1, grado G3, CIS

Per la categoria ad alto rischio i più importanti fattori prognostici sono:

· Concomitante presenza di un CIS (incremento del rischio di progressione dal 29% al 74% a 5 anni)

· Neoplasia recidiva/residua già alla prima valutazione cistoscopica a 3 mesi dalla TUR (incremento del

rischio di progressione dall’8.7% al 25.6% a 5 anni).

Il CIS isolato, cioè non concomitante a neoplasie vegetanti, non rientra nelle tabelle di rischio EORTC ma esiste

un consenso unanime che esso configuri una patologia ad alto rischio di progressione e mortalità cancro-

specifica. Il tasso di progressione del CIS a 5 anni dalla prima diagnosi, se non sottoposto ad adeguato

trattamento supera il 50%. Gli studi in letteratura sono tuttavia pochi dato che la forma isolata è relativamente

infrequente.

Attenzione particolare andrebbe prestata ai pazienti con neoplasie T1G3 sviluppatesi all'interno di

(pseudo)diverticoli vescicali, in considerazione dell'assenza di tessuto muscolare nella parete diverticolare.

Categoria di

rischio

Probalità

Recidiva a 1 anno

Probabilità

Recidiva a 5 anni

Probabilità

Progressione a 1 anno

Probabilità

Progressione a 5 anni

Basso 15% 31% 0,2% 0,8%

Intermedio 24-38% 46-62% 1% 6%

Alto 61% 76% 5-17% 17-45%

Tabella 3 - Rischio di recidiva e di progressione a 1 e 5 anni dalla TUR secondo la categoria di rischio EORTC[1].


19

L’introduzione della classificazione per grading WHO 2004 (riconfermato dalla WHO 2016) che distingue

esclusivamente tra neoplasie a basso e alto rischio e la sua recente validazione critica ha condotto ad una

revisione delle categorie di rischio inizialmente proposte dell’EORTC.

I criteri clinici alla base della nuova classificazione per categoria di rischio delle neoplasie vescicali non muscolo

invasive sono:

- la nuova classificazione (WHO 2004 e 2016) è altrettanto affidabile della precedente (1973) per il basso grado.

Le neoplasie a basso grado hanno un riconosciuto trascurabile tasso di progressione (<5%). Le recidive di un

tumore a basso grado inoltre, sono nella maggior parte dei casi (>90%) esse stesse a basso rischio. Esiste tuttavia

una differenza tra le forme a basso grado per quanto riguarda la tendenza alla recidiva.

- la nuova classificazione di grading per l’alto rischio è meno affidabile della precedente. Le neoplasie ad alto

grado hanno un comportamento difforme includendo neoplasie ad alto tasso di recidiva ma limitato tasso di

progressione e altre ad alto tasso sia di recidiva che di progressione.

Un update della classificazione di rischio clinico è stata recentemente accolta dalle linee Guida della European

Urological Association (EAU 2015) per il consistente impatto sulla terapia [8].

Categoria di rischio Definizione

Tumori a basso rischio primo riscontro, solitario, Ta, G1, <3cm, no CIS

Tumori a rischio intermedio casi non inclusi nella categoria a basso e alto rischio

Tumori ad alto rischio

Una delle seguenti caratteristiche:

· T1

· G3

· CIS

· multipli e ricorrenti e ampi tumori (>3cm) TaG1G2

Sottogruppi a rischio molto

alto

T1G3 associato a CIS, multipli e/o ampi T1G3 e/o ricorrenti T1G3, T1G3 in

uretra prostatica, istologie poco frequenti di carcinoma uroteliale, invasione

linfovascolare

Fallimento BCG

Tabella 4 – Linee Guida EAU: classificazione del rischio clinico [8].

4.4 Terapie alternative alla resezione endoscopica nelle neoplasie vescicali recidive a basso grado.

Il limitato tasso di progressione delle neoplasie vescicali a basso grado ha consentito di introdurre forme di

terapia personalizzata supportate ad oggi da evidenze cliniche di basso livello ma elevato livello di consensus da

parte di esperti.

4.4.1 Sorveglianza attiva

In pazienti con neoplasia a basso grado di recidiva di dimensioni < 1 cm, di aspetto papillifero, a piccola base di

impianto e citologia negativa può essere considerata una sorveglianza con citologia urinaria periodica (ogni 3-6

mesi) e cistoscopia (ogni 3-6 mesi) [9,10].

La sorveglianza assume particolare interesse nei pazienti anziani, ad elevato tasso di comorbidità, in terapia

anticoagulante e in pazienti particolarmente esposti ai rischi dello stress chirurgico.


20

In pazienti in sorveglianza, la resezione diventa raccomandabile quando la neoplasia superi 1 cm di diametro

massimo, nei casi di plurifocalità, comparsa di ematuria e positività della citologia urinaria.

4.4.2 Chemioterapia endovescicale ablativa con schema di somministrazione intensivo

Recenti osservazioni, anche da studi prospettici randomizzati, documentano l’elevato potere ablativo della

chemioterapia endovescicale somministrata con schema intensivo (una instillazione ogni 72 ore per 2 settimane).

Un elevato tasso di risposte complete (fino al 70%) e la limitata tossicità aggiuntiva supportano questa procedura

in pazienti con neoplasie di dimensioni < 1 cm con aspetto papillifero e citologia negativa [11, 12].

4.4.3 Elettrofolgorazione ambulatoriale

Il trattamento di elettrocauterizzazione o fotocoagulazione laser è proponibile in regime ambulatoriale o di day-

surgery per il trattamento delle neoplasie di dimensioni inferiori ad 1 cm con citologia positiva. Pur in presenza

di una limitata documentazione dell’outcome oncologico, questa procedura riscontra un elevato consenso da

parte della comunità urologica e gode di una estesa utilizzazione nella pratica clinica [13].

4.4.4 Device-assisted procedures

L’efficacia del trattamento con intento ablativo di neoplasie plurirecidive a basso grado mediante E.M.D.A.

(Electomotive Drug Administration) e termochemioterapia endocavitaria a radiofrequenza (RITE) trova riscontro

in numerose esperienze cliniche prospettiche [14, 15].

I limiti delle procedure sono negli stretti criteri di selezione dei pazienti e nel costo dell’equipaggiamento e dei

device.

4.5 Terapie endovescicali adiuvanti

Il trattamento endovescicale si prefigge:

- Completamento dell’eradicazione della neoplasia effettuata con la TUR

- Allungamento dell’intervallo libero tra TUR e recidive

- Prevenzione della progressione per stadio e grado della malattia

La scelta della terapia adiuvante dopo resezione endoscopica dovrebbe essere correlata alla recente

classificazione delle categorie di rischio.

Categoria di rischio Definizione Approccio terapeutico

Tumori a basso rischio primo riscontro, solitario, Ta, G1,

<3cm, no CIS 1 instillazione immediata di chemioterapia

Tumori a rischio

intermedio

casi non inclusi nella categoria a basso

e alto rischio

1 instillazione immediata di chemioterapia

seguita da ulteriori instillazioni

(chemioterapia per 1 anno o BCG per 1

anno)

Tumori ad alto rischio

Una delle seguenti caratteristiche:

· T1

· G3

· CIS

multipli e ricorrenti e ampi tumori

(>3cm) TaG1G2

Instillazioni intravescicali di BCG per 1-3

anni o cistectomia (in tumori a rischio

molto alto)


21

Categoria di rischio Definizione Approccio terapeutico

Sottogruppi a rischio

molto alto

T1G3 associato a CIS, multipli e/o

ampi T1G3 e/o ricorrenti T1G3, T1G3

in uretra prostatica, istologie poco

frequenti di carcinoma uroteliale,

invasione linfovascolare

Dovrebbe essere considerata una

cistectomia radicale; in quelli che

rifiutano la cistectomia radicale

instillazioni di BCG per 1-3 anni

Fallimento BCG E’ raccomandata una cistectomia radicale

Tabella 5 – Approccio terapeutico sulla base della categoria di rischio clinico – Linee Guida EAU [8].

4.5.1 Neoplasie vescicali a basso grado, basso tasso di recidiva (neoplasia primitiva, solitaria, Ta, < 3 cm, assenza di CIS)

Singola, immediata instillazione di chemioterapia post-operatoria In una meta-analisi su 7 studi randomizzati per un totale di 1.476 pazienti seguiti per un follow-up mediano di

3.4 anni, una singola somministrazione precoce di chemioterapico dopo TUR si è dimostrata in grado di ridurre

la percentuale di recidive del 11,7% (dal 48.4% dopo sola TUR al 36.7% dopo TUR e chemioterapia precoce. Il

vantaggio della singola instillazione precoce si manifesta sostanzialmente durante i primi 24 mesi dalla TUR. Il

vantaggio è stato documentato sia per le neoplasie singole che per quelle multifocali anche se la maggior parte

dei pazienti inseriti negli studi (80%) aveva una forma singola. Il maggiore beneficio è atteso quando

l’instillazione è effettuata entro le prime 6 ore dalla TUR [16] (Livello di evidenza 1+)

Nella meta-analisi non si è potuta documentare la superiorità di un farmaco rispetto ad un altro. Mitomicina C,

Epirubicina e Doxorubicina hanno tutte riportato un beneficio netto rispetto alla sola TUR [16, 17]

La somministrazione singola e precoce di un chemioterapico è quindi raccomandabile in tutti i casi di TUR di

neoplasie vescicali con caratteristiche endoscopiche non infiltranti. In considerazione del ridotto rischio di

recidiva e di progressione si ritiene che la singola somministrazione chemioterapica precoce sia raccomandabile

da sola, anche in termini di rapporto costo/beneficio come terapia adiuvante standard nei pazienti a basso rischio

[16,17,18]

Non esistono dati prospettici sul beneficio della singola instillazione immediata in pazienti con tumori

recidivanti, ma c’è evidenza da una analisi per sottogruppi che una instillazione immediata potrebbe avere un

impatto nel trattamento di pazienti con tumore a rischio intermedio-alto recidivante [19].

4.5.2 Neoplasie vescicali a basso grado, alto tasso di recidiva (neoplasia recidiva, plurifocale, >3 cm, assenza di CIS)

Dato l’elevato tasso di recidive si ritiene insufficiente l’instillazione singola precoce e si raccomanda un

trattamento adiuvante addizionale chemio o immunoterapico.

Ciclo di instillazioni endovescicali con chemioterapico Una meta-analisi di EORTC ed MRC (Medical Research Council) su 1609 pazienti trattati in 8 studi

randomizzati, ha evidenziato una riduzione del rischio di recidiva del 38% ad 1 anno nel gruppo di pazienti

trattati con chemioterapia endovescicale dopo TUR rispetto a quelli trattati con sola TUR con una differenza

assoluta del 13-14% del numero di pazienti con recidiva. Questa meta-analisi ha dimostrato che la

chemioterapia adiuvante è in grado di influenzare la recidiva ma non la progressione della malattia [20] (Livello

di evidenza 1+).

Lo schema di somministrazione della chemioterapia adiuvante rimane estremamente controverso: quando

iniziarla dopo la TUR, quante instillazioni complessive e con quale cadenza, per quanto tempo proseguirla.


22

Alcune evidenze cliniche consigliano un mantenimento a lungo termine (comunque non oltre i 6-12 mesi) ma la

scheda di somministrazione, così come il farmaco ideale per la chemioterapia addizionale, rimangono ancora

del tutto da definire. La revisione sistematica della letteratura vista la eterogeneità degli studi considerati per

fattori prognostici, gruppi di rischio e terapie considerate, conclude che la schedula e la durata della

chemioterapia endovescicale rimangono ancora da definire [21] (Livello di evidenza 4).

Ciclo di instillazioni endovescicali con BCG Due meta-analisi hanno invece dimostrato che la terapia endovescicale con Bacillo di Calmette Guerin (BCG) è

superiore rispetto alla MMC nel ridurre il rischio di progressione di malattia da una forma superficiale ad una

forma infiltrante [22, 23]. Nella prima meta-analisi [22] (Livello di evidenza 1+). sono stati analizzati i dati

relativi a 1277 pazienti trattati con BCG e 1133 pazienti trattati con MMC nell’ambito di 9 studi clinici. Negli

studi individuali e nei risultati combinati non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa tra i

2 gruppi. Nella analisi combinata dei 5 studi in cui veniva effettuata la terapia di mantenimento con BCG,

veniva invece evidenziata una superiorità del BCG nel ridurre il rischio di progressione (OR= 0.66; 95% CI

0,47 – 0.94; p=0.02). La seconda meta-analisi [23] (Livello di evidenza 1- per elevato rischio di bias) che ha

analizzato i dati di 4863 pazienti trattati in 24 studi clinici di pazienti trattati con BCG o con qualunque altro

trattamento dopo TUR ha dimostrato una riduzione del rischio del 27% per i pazienti trattati con BCG,

confermano che solo pazienti trattati con il mantenimento beneficiavano di questo vantaggio.

La terapia di mantenimento con BCG ha dimostrato di essere superiore nella prevenzione delle recidive rispetto

a regimi con mitomicina o epirubicina come dimostrato da una metanalisi che analizzato i dati di 2820 pazienti

trattati in 9 studi che avevano confrontato il trattamento con BCG rispetto alla MMC. Nuovamente, una

riduzione del rischio di recidiva del 32% è stata evidenziata nei soli studi in cui la schedula di somministrazione

del BCG prevedeva il mantenimento [24] (Livello di evidenza 1+).

In uno studio randomizzato di fase III 837 pazienti con rischio intermedio o alto sono stati randomizzati a

ricevere dopo la TUR: BCG, BCG + isoniazide o epirubicina. Nella schedula di somministrazione di BCG era

previsto il mantenimento fino a 36 mesi. Lo studio ha dimostrato un vantaggio in termini di tempo alla prima

recidiva, sopravvivenza globale e sopravvivenza malattia-specifica per i pazienti trattati con BCG [25] (Livello

di evidenza 1+). Nei pazienti a rischio intermedio (quelli in cui il rischio di recidiva è del 50%, mentre solo

nell’1,8% vi è progressione a malattia muscolo-invasiva), la scelta fra l’utilizzo di chemioterapici o del BCG va

fatta considerando la maggiore efficacia del BCG a fronte però di una maggiore tossicità. Nei pazienti ad alto

rischio è raccomandabile ricorrere all’immunoterapia adiuvante con BCG.

4.5.3 Neoplasie vescicali ad alto grado, alto tasso di recidive ma limitato tasso di progressione (neoplasie alto grado primitive, singole, < 5 cm di diametro in assenza di CIS e invasione linfovascolare)

Immunoterapia endovescicale con BCG

Cinque meta-analisi hanno documentato la superiorità della profilassi con BCG rispetto alla sola TUR o alla

TUR seguita dalla chemioterapia adiuvante nella prevenzione delle recidive [22,24,26-28]. La meta-analisi più

recente, citata nel precedente paragrafo, ha valutato i dati di 2820 pazienti arruolati in 9 studi clinici

randomizzati che hanno confrontato il trattamento con MMC rispetto a quello con BCG. Negli studi in cui il

BCG era stato somministrato con la schedula di mantenimento, si è osservata una riduzione del rischio di

recidiva del 32% a favore del gruppo trattato con BCG mentre un incremento del rischio di recidiva del 28% è

stato riportato negli studi nei quali il BCG non era associato a mantenimento [24] (Livello di evidenza 1+ per

indirectness). Due meta-analisi [22,23], già citate in precedenza, hanno documentato l’efficacia del BCG nel prevenire o

ritardare la progressione della malattia. In una di queste meta-analisi [23] (Livello di evidenza 1- per elevato

rischio di bias) su 4863 pazienti trattati in 24 diversi studi randomizzati ad un follow-up mediano di 2,5 anni è


23

stato evidenziata una riduzione del 27% del rischio di progressione in favore dei pazienti trattati con BCG con la

schedula di mantenimento ed il beneficio si è dimostrato simile per pazienti allo stadio Ta-T1 e con CIS.

Nella seconda meta-analisi su 1277 pazienti trattati in 9 studi il trattamento con BCG è stato confrontato con

quello con MMC ed è stata evidenziata una riduzione del rischio di progressione del 34% in favore dei pazienti

trattati con il BCG di mantenimento [22] (Livello di evidenza 1++).

Tre studi randomizzati [25,29-30] (Livello di evidenza 1++). hanno dimostrato in tumori a rischio intermedio e

alto rischio la superiorità del BCG nel prevenire la recidiva rispetto a epirubicina ed interferone [29], MMC [30]

ed epirubicina [25]. Un recente studio randomizzato dell’EORTC Group ha dimostrato, con un’osservazione a

lungo termine, una significativa riduzione delle metastasi a distanza ed una migliore sopravvivenza globale e

cancro-specifica in pazienti trattati con BCG rispetto a quelli trattati con epirubicina [25] (Livello di evidenza

1++), mentre la metanalisi di Malmostrom e colleghi non è stata in grado di confermare una differenza

statisticamente significativa in termini di progressione e sopravvivenza tra pazienti trattati con BCG e pazienti

trattati con MMC [24]. (Livello di evidenza 1+). Lo studio EORTC-GU includeva 1355 pazienti con malattia a

rischio intermedio/alto nei quali, con un dosaggio pieno ed una durata di 3 anni di terapia con BCG, è stata

ottenuta una riduzione statisticamente significativa del tasso di recidiva (HR: 1.61; 95% CI, 1.13-2.30;

p=0.009). Tale dato non è stato invece evidente nel campione a rischio intermedio.

Controindicazioni assolute all’utilizzo di BCG sono rappresentate da un intervallo minore di 2 settimane

dall’intervento, presenza di macroematuria, cateterizzazione traumatica, infezioni urinarie sintomatiche.

4.5.4 Neoplasie vescicali ad alto grado, alto tasso di recidive e elevato tasso di progressione (neoplasie alto grado recidive in presenza di CIS associato, presenza di invasione linfovascolare e positività dell’uretra prostatica)

Per le neoplasie che presentano queste caratteristiche cliniche la cistectomia rappresenta l’opzione terapeutica

raccomandata, in prima istanza o dopo primo fallimento alla terapia con BCG. I potenziali rischi di una

cistectomia dilazionata rispetto alla cistectomia in prima istanza devono essere discussi con il paziente tenendo

in considerazione che studi retrospettivi indicano un elevato tasso di sopravvivenza cancro specifica (80%) nei

pazienti sottoposti a cistectomia precoce a spese di una riduzione della qualità di vita.

4.6 Recidiva dopo terapie endovescicale

Si considerano fallimenti del trattamento con BCG i casi con:

- documentazione istologica di una progressione per stadio verso una forma invasiva

- insorgenza di neoplasia non infiltrante di alto grado entro 3 mesi dal termine del ciclo di induzione.

- insorgenza di CIS entro 3 mesi dal termine del ciclo di induzione.

- insorgenza di una neoplasia di alto grado durante il trattamento con BCG

- ogni caso di peggioramento dei fattori prognostici in corso di trattamento, quale riduzione dell’intervallo libero

tra le recidive, incremento di stadio o di grado, comparsa ex novo di CIS indipendentemente dalla risposta

iniziale

Nei pazienti con neoplasia persistente a 3 mesi è dimostrato che un ciclo addizionale di BCG è in grado di

ottenere una risposta completa in oltre il 50% dei casi, sia in caso di neoplasie papillari che nei CIS [31]

(Livello di evidenza 3). Nonostante questo la possibilità di queste forme di progredire verso una forma

infiltrante è molto alta, oscillando nelle diverse serie tra il 30 e l’80% dei casi. Nonostante sia stata esplorata

negli ultimi anni la possibilità di ulteriori trattamenti con farmaci endovescicali (gemcitabina, taxani, BCG +

IFN) e con terapie fisiche locali, esiste tuttavia un accordo generale che, in considerazione dell’alto rischio di

progressione verso una forma muscolo invasiva, per i pazienti in fallimento dopo BCG sia raccomandata la

cistectomia radicale precoce. Esistono inoltre dati di pazienti trattati con cistectomia radicale entro 2 anni dalla


24

prima TUR seguita da BCG che indicano una migliore sopravvivenza rispetto a pazienti trattati con cistectomia

radicale e che abbiano già malattia infiltrante, supportando quindi l’indicazione ad una esecuzione precoce della

cistectomia Nei casi in cui la ripresa di malattia avvenga a più di 1 anno dal completamento della terapia con

BCG, il trattamento segue le indicazioni sulla base della categoria di rischio [32] (Livello di evidenza 3).

Nei casi in cui si riscontra una recidiva locale dopo chemioterapia endovescicale è consigliabile il ricorso al

trattamento alternativo con BCG dato che pazienti non rispondenti alla chemioterapia possono rispondere alla

immunoterapia. In una meta-analisi su 2820 pazienti, il trattamento con BCG con schedula di mantenimento si è

dimostrato superiore a quello con MMC nel ridurre il rischio di recidive anche in pazienti che erano già stati

sottoposti a chemioterapia endovescicale [24] (Livello di evidenza 1+).

4.7 Terapia del CIS

Quando viene evidenziata la presenza di CIS in associazione a tumori TaT1, in considerazione dell’incremento

del rischio di recidiva e progressione legata alla presenza di CIS, sono necessari ulteriori trattamenti endo-

vescicali successivi alla TUR ed in genere si somministra terapia secondo le indicazioni suggerite per tumori ad

alto rischio [33] (Livello di evidenza 4).

In valutazioni retrospettive di pazienti con CIS trattati dopo TUR con terapie endo-vescicali, sono state

evidenziate un 48% circa di risposte complete in pazienti trattati con chemioterapia endo-vescicale verso il 72-

93% di risposte in pazienti trattati con BCG. Fino al 50% dei pazienti trattati svilupperà una recidiva con un alto

rischio di progressione o di malattia extra-vescicale.

Uno studio prospettico ha confrontato un trattamento con BCG con BCG alternato a MMC in 304 pazienti con

CIS. Ad un follow-up di 56 mesi il trattamento con BCG si è dimostrato superiore sia in termini di recidive che

di progressione rispetto all’alternanza BCG/MMC [34] (Livello di evidenza 1+).

Una meta-analisi su 700 pazienti trattati in 9 studi randomizzati ha confrontato il trattamento con BCG rispetto a

MMC, epirubicina o adriamicina. Ad un follow-up mediano di 3,6 anni è stata evidenziata una riduzione del

rischio di recidiva del 59% e del rischio di progressione del 27% per i casi trattati con BCG [35] (Livello di

evidenza 1+).

Nei pazienti con solo CIS refrattario a BCG, il trattamento con termochemioterapia endovescicale (RITE) ha

dimostrato un elevato tasso di risposte complete precoci (<80%) a fronte di una limitata durata della risposta

(<50% a due anni).

Qualità



Forza della

raccomandazione

clinica

A

I pazienti sottoposti a TUR per neoplasie non infiltranti a basso

rischio di recidiva e di progressione dovrebbero essere

sottoposti a singola instillazione endovescicale con

chemioterapico entro le prime 6 ore dalla TUR

Positiva forte

B

Nei pazienti con neoplasia non muscolo invasiva a rischio

intermedio un trattamento chemioterapico endovescicale

adiuvante con scheda di mantenimento può essere preso in

considerazione

Positiva debole

B

Nei pazienti con neoplasia non muscolo invasiva a rischio

intermedio una terapia endovescicale con BCG con schedula di

mantenimento di 12 mesi può essere presa in considerazione Positiva debole


25

Qualità



Forza della

raccomandazione

clinica

B

Nei pazienti con neoplasia non muscolo invasiva ad alto

rischio dovrebbe essere presa in considerazione una terapia

con BCG con schedula di mantenimento di almeno 12 mesi Positiva forte

B

Nei pazienti con recidiva di malattia entro 1 anno dal termine

della chemioterapia endovescicale dovrebbe essere presa in

considerazione una terapia con BCG Positiva forte

D

Nei pazienti con insorgenza di:

- neoplasia non infiltrante di alto grado entro 1 anno dal

termine del ciclo di induzione con BCG,

- CIS entro 1 anno dal termine del ciclo di induzione con BCG

- neoplasia di alto grado durante il trattamento con BCG

dovrebbe essere presa in considerazione la cistectomia radicale

Positiva forte

5. Trattamento della Malattia Muscolo Infiltrante (T2-T4)

5.1 Chirurgia Alta Via Escretrice

Chirurgia conservativa La chirurgia conservativa deve essere presa in considerazione per tutti i tumori a basso rischio,

indipendentemente dallo stato funzionale del rene controlaterale. In tumori ad alto rischio, invece, la chirurgia

conservativa dovrebbe essere riservata esclusivamente a casi selezionati (paziente monorene o insufficienza

renale) [1] (Livello di Evidenza: 4).

L’ureteroscopia con ablazione endoscopica può essere eseguita per pazienti con tumori di basso rischio nelle

seguenti condizioni [2-5]:

- disponibilità di generatore laser e pinze per biopsia

- disponibilità di ureterorenoscopio flessibile

- consenso informato del paziente sula necessità di una stretta sorveglianza

- ottenimento di una resezione completa del tumore.

La procedura percutanea può essere presa in considerazione in caso di tumori a basso rischio delle cavità renali,

offrendola ad esempio a pazienti con lesioni situate in calici non raggiungibili efficacemente con l’ureteroscopio

flessibile [6,7].

La resezione ureterale segmentaria con ampi margini consente una adeguata stadiazione patologica;

contestualmente può essere eseguita una linfadenectomia regionale.

La resezione ureterale distale con uretero-neo-cistostomia è indicata in tumori dell’uretere distale a basso rischio

non rimuovibili endoscopicamente in modo radicale oppure in tumori ad alto rischio in pazienti monorene o con

insufficienza renale. La resezione ureterale segmentaria iliaca o lombare è solitamente associata ad un più alto

tasso di fallimento rispetto a quella distale. La pielectomia o nefrectomia parziale non è praticamente mai

indicata [8-9].

L'instillazione anterograda con BCG o mitomicina C nel tratto urinario superiore tramite nefrostomia percutanea

con sistema aperto a tre valvole a 20 centimetri è tecnicamente fattibile dopo trattamento conservativo. Possono

essere utilizzate anche l’instillazione retrograda di BCG o mitomicina attraverso uno stent ureterale oppure


26

attraverso uno stent doppio J. Occorre, tuttavia, tenere in conto che lo stent doppio J spesso non raggiunge la

pelvi renale [10-11].

Qualità



Forza della

raccomandazione

clinica

D

La chirurgia conservativa dovrebbe essere presa in considerazione in

caso di

- tumore unifocale

- tumore < 1 cm

- neoplasia di basso grado

- non sospetta infiltrazione all’uro-TC

- stretto follow up

Positiva forte

Nefroureterectomia radicale La nefroureterectomia radicale open con escissione di pastiglia vescicale è il gold standard del trattamento per i

tumori ad alto rischio, indipendentemente dalla sede della neoplasia, del tratto urinario superiore. La procedura

deve rispettare i principi oncologici, che consistono nell’evitare una contaminazione attraverso l'entrata nel tratto

urinario durante la resezione del tumore. Deve essere eseguita anche la resezione dell'uretere distale e del suo

ostio vescicale a causa del significativo rischio di recidiva locoregionale. Diverse tecniche sono state

riconsiderate per semplificare la resezione dell'uretere distale, compresi stripping, resezione transuretrale

dell'uretere intramurale e intussuscezione; l'approccio endoscopico è associato ad un rischio più elevato di

successiva recidiva vescicale [12-13].

La nefroureterectomia laparoscopica è una procedura sicura in mani esperte, quando vengono rispettati severi

criteri oncologici.

Le precauzioni da adottare per diminuire il rischio di disseminazione tumorale sono le seguenti:

- evitare un’entrata degli strumenti nel tratto urinario;

- evitare un contatto diretto degli strumenti con il tumore;

- realizzare la nefroureterectomia laparoscopica in un sistema chiuso: evitare la morcellazione del tumore

e usare un endobag per estrarre il tumore;

- il rene e l’uretere devono essere rimossi in blocco con la pastiglia vescicale;

- non eseguire la nefroureterectomia laparoscopica per i tumori T3/T4 e/o N+/M+

Dati recenti mostrano una tendenza verso risultati oncologici equivalenti dopo nefroureterectomia laparoscopica

ed open [14-21]. Un approccio robot-assisted può essere preso in considerazione, anche se sono presenti pochi

dati in letteratura a riguardo [22]. La dissezione linfonodale (linfoadenectomia – LND), sebbene non sia ad oggi

possibile standardizzare né indicazioni né estensione della stessa, riveste un ruolo terapeutico e permette una

stadiazione ottimale della malattia; i siti anatomici della LND non sono stati tuttavia ancora definiti in maniera

chiara. Il template linfonodale, può avere un impatto maggiore sulla sopravvivenza del paziente rispetto al

numero di linfonodi rimossi. I dati disponibili supportano una linfadenectomia della regione mediale dell’uretere

nei tumori uretero-pelvici ed una linfadenectomia, retroperitoneale nei tumori ureterali più alti e/o della pelvi

renale [23-24].

La percentuale di recidiva vescicale è del 22-47%; due studi prospettici randomizzati hanno dimostrato come

l’utilizzo di una singola instillazione endovescicale di chemioterapici immediatamente dopo la chirurgia riduca il

rischio di recidiva vescicale nel primo anno dopo la nefroureterectomia [25-27].


27

Qualità



Forza della

raccomandazione

clinica

D

La nefroureterectomia (con asportazione contestuale di una

pastiglia vescicale) deve essere presa in considerazione nei

tumori dell’alta via escretrice ad alto rischio, indipendentemente

dalla sede del tumore

Positiva forte

D La linfadenectomia può essere presa in considerazione nei

tumori dell’alta via escretrice ad alto rischio. Positiva debole

D

Un’instillazione endovescicale post-operatoria può essere presa

in considerazione nei tumori dell’alta via escretrice ad alto

rischio. Positiva debole

5.2 Cistectomia radicale

La cistectomia radicale rappresenta il trattamento standard per le neoplasie vescicali muscolo-invasive (T2-T4,

N0, M0) nella maggior parte dei paesi del mondo occidentale [28-31]. (Livello di evidenza 3)

In alcune serie recenti di cistectomia radicale la sopravvivenza libera da progressione oscilla dal 66 al 68% e la

sopravvivenza a 5 anni oscilla dal 50% al 60%.

La sopravvivenza a 5 e10 anni è correlata al grado di infiltrazione della parete vescicale, alla presenza di

estensione extra-vescicale e alla presenza o meno di metastasi nei linfonodi loco-regionali [28].

Da una analisi multivariata si evince l’importanza di una corretta valutazione preoperatoria del paziente, che

soprattutto delle sue comorbidità, che influiscono negativamente sia in termini di complicanze post-operatorie

che in termini di sopravvivenza dopo cistectomia radicale [31].

Timing della cistectomia Un ritardo nell’esecuzione della cistectomia di circa 90 giorni dalla prima diagnosi può causare un significativo

incremento del rischio di propagazione extravescicale della malattia (81 vs 52%) [32] (Livello di evidenza 3).

Il ritardo nell’esecuzione della cistectomia potrebbe influenzare anche il tipo di diversione urinaria. In una

neoplasia uroteliale confinata alla vescica il tempo medio intercorrente tra prima diagnosi e cistectomia è stato

di 12.2 mesi nei pazienti in cui è stata eseguita una derivazione ortotopica continente e di 19.1 mesi nei pazienti

con condotto ileale non ortotopico non continente [28,32-33] (Livello di evidenza 3).

Note di Tecnica chirurgica La cistectomia radicale comprende la rimozione della vescica e della prostata e delle vescichette seminali negli

uomini, dell’utero e degli annessi nelle donne [34].

Nel 23-54% dei pazienti cistectomizzati è presente un tumore prostatico misconosciuto pre-operatoriamente; è

pertanto opportuno che la prostata venga campionata ampiamente dall'anatomo-patologo.

Cistectomia laparoscopica e “robot-assisted”

La cistectomia mini-invasiva è una tecnica ormai consolidata e di routinaria esecuzione sia nell’uomo che nella

donna in centri di riferimento. La cistectomia e la successiva derivazione urinaria possono essere laparoscopiche

o robot assisted [35-37].

Un report del National (Nationwide) Inpatient Sample (NIS) ha rilevato che tra il 2009 ed il 2011, negli Stati

Uniti d’America, di 29719 pazienti sottoposti a cistectomia radicale 3733 (12.6%) sono stati sottoposti a

cistectomia robot-assistita [38] (Livello di evidenza 3).


28

Una recente meta-analisi, che ha incluso 7 studi per un totale di 748 pazienti, 461 trattati con accesso robotico e

287 con tecnica open ha dimostrato tempi operatori più lunghi per la tecnica robotica, ma anche minori perdite

ematiche, minor tasso di trasfusioni e minor incidenza di complicanze severe (Clavien 3-5) [39].

Nessuno studio presente in letteratura ha invece ancora dimostrato un miglioramento della qualità di vita e o

aumenti della sopravvivenza libera da malattia nei pazienti sottoposti a cistectomia radicale mini-invasiva.

Linfadenectomia

Sebbene un numero minimo di linfonodi da asportare sia difficilmente definibile una possibile associazione tra

numero di linfonodi asportati e sopravvivenza è da tenere in considerazione [40].

Uno studio prospettico, non randomizzato, dimostrerebbe un beneficio in sopravvivenza nei pazienti con

metastasi linfonodali alla cistectomia sottoposti a linfadenectomia super-extended (sino all’origine dell’arteria

mesenterica inferiore) rispetto alla resezione standard (sino alla biforcazione iliaca) [41] (Livello di evidenza 3).

Uretrectomia L’uretrectomia è consigliata in presenza di margini positivi a livello del margine di dissezione uretrale, sul

versante vescicale dell’uretra o quando il tumore infiltri estesamente la prostata [42, 43] (Livello di evidenza 3).

Derivazioni urinarie Le derivazioni urinarie attualmente usate dopo cistectomia radicale possono essere divise in:

- derivazioni esterne non continenti quali l’ureterocutaneostomia e il condotto ileale;

- derivazioni eterotopiche continenti;

- derivazioni urinarie continenti ortotopiche che comprendono diverse forme di neovesciche realizzate con vari

segmenti dell’intestino e tali da permettere la minzione per uretram;

- derivazioni che prevedono l’utilizzo del grosso intestino, come l’ureterosigmoidostomia (ormai in disuso).

Ureterocutaneostomia La derivazione ureterale alla parete addominale è la forma più semplice di diversione cutanea [44, 45] (Livello

di evidenza 3); può essere considerata una derivazione di scelta in pazienti con importanti comorbidità e/o

controindicazioni all’esecuzione di una resezione intestinale.

L’analisi di una casistica prospettica multicentrica italiana ha dimostrato come tale derivazione sia associata ad

un minor tasso di complicanze peri-operatorie severe rispetto al condotto ileale e/o alla derivazione ortotopica

[46].

Condotto ileale

Il condotto ileale è una derivazione d’uso comune e dai risultati ben noti. Tuttavia, ancora oggi, fino al 48% dei

pazienti sviluppa complicanze precoci quali pielonefriti, deiscenze dell’anastomosi uretero-ileale e tardive quali

la stenosi della stomia cutanea e urolitiasi a carico del serbatoio [47]. Le complicanze della stomia (24% dei

pazienti) e le alterazioni funzionali e/o morfologiche dell’apparato urinario superiore (30%) sono le complicanze

più frequentemente riportate negli studi di follow-up a lungo termine [48-50] (Livello di evidenza 3).

Derivazione urinaria eterotopica continente Un reservoir intestinale a bassa pressione usato come derivazione urinaria cutanea continente da svuotare con

auto-cateterismo può essere considerata una valida alternativa alla derivazione urinaria ortotopica in casi

altamente selezionati. Sono state descritte derivazioni con segmenti gastrici, iliaci, ileocecali e del sigma [51-53].

Le più utilizzate sono la Mainz, l’Indiana, la Miami pouch che sono realizzate utilizzando un tratto di ileo-ceco

detubularizzato o segmenti di colon destro e l’Indiana pouch semplificata con tenotomie multiple (usate in

alternativa alla detubularizzazione dell’intestino) [54, 55]. I vantaggi di una derivazione urinaria continente

cateterizzabile sono la semplicità tecnica di realizzazione, una adeguata capacità con una bassa pressione

endocavitaria, la preservazione delle alte vie urinarie, la continenza, la facilità di cateterizzazione e il basso tasso

di complicanze. Possono essere adoperate differenti tecniche antireflusso a livello della stomia. La maggior parte

dei pazienti con un reservoir ben funzionante possiede una continenza diurna e notturna che si avvicina al 93%

[56].


29

Non sono molti gli studi in letteratura che mostrino le modifiche urodinamiche a lungo termine di un reservoir

continente cateterizzabile. Un recente studio su una serie prospettica di 32 pazienti con Indiana Pouch

semplificata con tenotomie multiple ha dimostrato come questa derivazione abbia mantenuto per un periodo di

tempo di 48 mesi dei parametri urodinamici stabili, una buona continenza diurna e notturna (94% e 88%

rispettivamente per le stomie appendicolari, 90% e 85% per le ileostomie) e una buona qualità di vita [55]. In

uno studio retrospettivo su più di 800 pazienti le complicanze più frequenti sono state: stenosi della stomia nel

23.5% dei pazienti nei quali è stata realizzata una stomia appendicolare, intussuscezione dell’ansa ileale

efferente nel 15% e nel 10% formazione di calcoli nel reservoir [57-58] (Livello di evidenza 3).

In una serie di pazienti femminili, in precedenza irradiate, l’incontinenza e la stenosi della stomia si sono

osservate nel 18% dei casi [59]

Sono controindicazioni assolute alla realizzazione di una neovescica urinaria ortotopica e continente: malattie

neurologiche e psichiatriche debilitanti, aspettativa di vita limitata, alterazioni della funzionalità epatica e/o

renale e positività ai margini di sezione uretrali. Controindicazioni relative specifiche sono invece: radioterapia

preoperatoria ad alte-dosi, stenosi uretrale severa e importante incontinenza da stress [58].

Ureterosigmoidostomia

L’elevata incidenza d’infezioni delle alte vie urinarie, elevato rischio a lungo termine di sviluppare un tumore del

colon e una scadente qualità di vita secondaria ad alterata frequenza dell’alvo e all’incontinenza da urgenza

[60,61] rendono questa derivazione desueta.

Neovescica ortotopica La sostituzione ortotopica della vescica viene ora comunemente usata sia negli uomini che nelle donne. Studi

recenti documentano la sicurezza e l’affidabilità a lungo termine di questa procedura [62].

Il segmento intestinale più utilizzato per la sostituzione della vescica è l’ileo terminale mentre meno adoperati

sono il colon ascendente, il cieco ed il sigma. Le derivazioni urinarie ortotopiche descritte sono numerose. Viene

riportata una morbilità precoce e a lungo termine quasi nel 22% dei pazienti [63-68] (Livello di evidenza 3).

Le complicanze a lungo termine includono incontinenza diurna e notturna (8-10 e 25%, rispettivamente), stenosi

dell’anastomosi ureterointestinale (3-18%), svuotamento urinario incompleto (4-12%), disordini metabolici e

deficit della vitamina B12 [69]. Varie sono le anastomosi uretero-intestinali: di tipo diretto o con tecnico

antireflusso. Le alte vie urinarie vengono salvaguardate da tutte queste tecniche.

Un meccanismo sfinterico intatto, una adeguata capacità, l’assenza di contrazioni peristaltiche e una buona

compliance sono le principali caratteristiche di una neovescica che garantiscono qualità della vita al paziente.

Uno studio su 46 pazienti maschi sottoposti a cistectomia e confezionamento di vescica ileale padovana (VIP)

ha dimostrato come questa derivazione abbia mantenuto per 48 mesi dei parametri urodinamici stabili, una

buona continenza diurna (90%) e notturna (60%) ed una buona qualità di vita [70].

Uno studio recente, ha confrontato l’intervallo libero da malattia in pazienti sottoposti a derivazione con

condotto ileale e con neovescica ortotopica senza mostrare alcuna differenza nei due gruppi in termini di

sopravvivenza libera da malattia a parità di stadio patologico [71]. Le recidive uretrali nelle neovesciche sono

abbastanza rare (1.5-7% per entrambi i sessi) [72].

Qualità


Raccomandazione clinica Forza della


D

Nei pazienti con malattia infiltrante (cT2-T4a, N0-3, M0),

la cistectomia radicale con linfadenectomia pelvica

dovrebbe essere presa in considerazione come trattamento

di prima intenzione

Positiva Forte


30

Qualità


Raccomandazione clinica Forza della


D

La chirurgia “potency sparing” può essere presa in

pazienti selezionati, giovani e con malattia organo-

confinata Positiva Debole

D

La linfadenectomia pelvica di stadiazione dovrebbe

comprendere le stazioni linfonodali dell’arteria iliaca

comune Positiva Forte

D

La cistectomia laparoscopica con derivazione urinaria

totalmente intracorporea può essere presa in

considerazione in centri di riferimento (per volume di

pazienti e adeguate tecniche operatorie)

Positiva Debole

Cistectomia radicale nel paziente anziano

Fino agli anni 80 la cistectomia radicale era gravata da un tasso di mortalità del 12% nei pazienti con età > 65

anni e del 7% nei pazienti con età inferiore. Negli ultimi 20 anni tuttavia, grazie ai miglioramenti ottenuti in

campo chirurgico e anestesiologico, si è osservata un’importante riduzione del tasso di mortalità [73-75].

Studi recenti in pazienti sottoposti a chirurgia e stratificati per età (<60 anni, 60-69, 70-79 e >80 anni),

confermano l’indicazione al trattamento con cistectomia per la popolazione anziana, sottolineando il beneficio in

sopravvivenza globale e cancro-correlata che ne deriva in tutti i gruppi di trattamento [76]. Anche la

sopravvivenza cancro-correlata mostra un miglior tasso in tutti i gruppi di età sottoposti a cistectomia, con un

trend in diminuzione per i pazienti più anziani [77].

In conclusione, la cistectomia radicale si conferma il trattamento di scelta per il carcinoma infiltrante della

vescica con risultati positivi in tutte le fasce di età. Fattibile e ben tollerato dalla popolazione anziana con tassi di

morbidità e mortalità sovrapponibili alla popolazione globale.

Nei pazienti ultra ottantenni, data la scarsità di dati, è necessaria un’accurata selezione del paziente, con

un’attenta valutazione dei rischi operatori, comorbidità, qualità di vita, aspettativa di vita e beneficio atteso dal

trattamento stesso.

5.3 Trattamenti peri-operatori

Chemioterapia neoadiuvante Nonostante i progressi compiuti negli ultimi anni nella tecnica chirurgica e nella qualità della assistenza post-

operatoria, la sopravvivenza è ancora strettamente dipendente dallo stadio patologico. Infatti, la sopravvivenza a

5 anni raggiunge al meglio il 65% (includendo pazienti con pT2) e nelle serie più importanti varia tra il 36 ed il

48% [76-79].

Per pazienti con stadio patologico T3 o T4 e/o con linfonodi positivi, la sopravvivenza scende al 25-35% a causa

della verosimile presenza di micrometastasi al momento della diagnosi.

La chemioterapia neoadiuvante trova indicazione in funzione di numerosi vantaggi:

· La possibile discrepanza tra stadio clinico e patologico (fino al 30%)

· Permette un test di sensibilità ai farmaci in vivo

· E’ meglio tollerata

· La risposta patologica è un surrogato della sopravvivenza

· Può rendere in operabile un tumore inizialmente inoperabile


31

Di contro, gli svantaggi della chemioterapia neoadiuvante sono:

· Ritardo nel trattamento chirurgico in pazienti non rispondenti al trattamento

· Possibile incremento della morbidità peri-operatoria

· Necessità di somministrare trattamenti basati su cisplatino, cosa che di per sé porta ad escludere dal

programma una quota (fino al 50%) di pazienti potenzialmente eleggibili

Molti studi randomizzati, riportati in tabella 3, hanno valutato il possibile impatto sulla sopravvivenza della

chemioterapia neoadiuvante, con risultati contrastanti.

Tabella 6. Studi clinici di chemioterapia neoadiuvante.

Gruppo Neoadiuvante Standard Pazienti Sopravvivenza

Aust/UK (80) DDP/RT RT 255 No differenza

Canada/NCI (81) DDP/RT or preop

RT+Cist

RT o preop

RT+Cist 99 No differenza

Spain (CUETO) (82) DDP/Cist Cist 121 No differenza

EORTC/MRC (83) CMV/RT or Cist RT or Cist 976 5.5% differenza

in favore di CMV

SWOG Intergroup (84)

M-VAC/Cist Cist 298

Trend in favore di M-

VAC

(p=.06)

Italy (GUONE) (85) M-VAC/Cist Cist 206 Non differenza

Italy (GISTV) (86) M-VEC/Cist Cist 171 Non differenza

Genoa (87) DDP /5FU/RT/ Cist Cist 104 Non differenza

Nordic 1 (88) ADM/DDP/RT /Cist RT/Cist 311 15% benefit con ADM+

DDP in T3-T4a

Nordic 2 (89) MTX/ DDP /Cist Cist 317 Non differenza

Abol-Enein (90) CarboMV/Cist Cist 194 Benefit per CarboMV

DDP or C = Cisplatino, MTX = Methotrexate, ADM = Doxorubicina, E= Epirubicina, V = Vinblastina, Carbo =Carboplatino, Cist= cistectomia, RT= radioterapia

Una meta-analisi pubblicata nel 2003 [91] (Livello di evidenza 1++) ha valutato 10 studi randomizzati (con

esclusione dello studio SWOG, INT 0080) per un totale di 2688 pazienti ed ha evidenziato una riduzione del

13% (HR= 0,87 95% CI 0.78–0,97; p= 0,016) del rischio di morte per pazienti trattati con combinazioni a base

di cisplatino, corrispondente al 5% di beneficio assoluto a 5 anni (incremento della sopravvivenza globale dal 45

al 50%).

Nel successivo aggiornamento della metanalisi sono stati valutati 11 studi [92] (Livello di evidenza 1++) ed è

stata osservata una riduzione del rischio di morte del 10%, con un conseguente incremento della sopravvivenza


32

del 5% (dal 50 al 55%). Per pazienti sottoposti a trattamento chemioterapico di combinazione la riduzione del

rischio è risultata del 13% con un incremento assoluto in sopravvivenza del 6,5% a 5 anni.

Una meta-analisi più recente [93] (Livello di evidenza 1+) che ha analizzato 3005 pazienti inseriti in 11 studi

clinici, ha dimostrato un vantaggio significativo in favore della chemioterapia neoadiuvante per l’intera

popolazione considerata.

Nel sottogruppo di pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino in monoterapia non è stata dimostrata una

differenza statisticamente significativa, mentre nel gruppo di pazienti trattati con combinazioni a base di

cisplatino, è stata dimostrata una riduzione del rischio di morte del 14% (HR= 0,86 CI 95% 0,77–0,95; p=0.003)

per un vantaggio assoluto in sopravvivenza del 5 % (dal 45 al 50%).

Recentemente sono stati pubblicati i dati aggiornati dello studio EORTC/MRC che ha valutato una

chemioterapia neoadiuvante con CMV (Cisplatino, Metotrexate, e Vinblastina) in associazione a cistectomia o

radioterapia come trattamento locale a giudizio dello sperimentatore [94] (Livello di evidenza 1+). I risultati

sono stati pubblicati dopo un follow-up mediano di 8 anni. 976 pazienti sono stati trattati con chemioterapia

seguita da cistectomia o radioterapia, oppure con la sola cistectomia o radioterapia. Lo studio ha mostrato una

riduzione del 16% nel rischio di morte (HR= 0.84; 95% CI, 0.72-0.99; p=0.037) che corrisponde a un aumento di

sopravvivenza a 10 anni dal 30% al 36% nei pazienti trattati con chemioterapia.

Riassumendo la chemioterapia neoadiuvante con combinazioni a base di cisplatino può incrementare la

sopravvivenza a 5 e 10 anni del 5-7% indipendentemente dal tipo di trattamento definitivo utilizzato.

L’analisi per sottogruppi non ha evidenziato una differenza statisticamente significativa di efficacia nei pazienti

stratificati per età (<55, 55-<65, ≥65 anni) [93] .

Qualità



Forza della

raccomandazione

clinica

A

Nei pazienti con malattia infiltrante (cT2-T4, N0, M0), ECOG

PS 0-1, clearance della creatinina > 60 mg/ml/min e assenza di

comorbidità che controindichino il trattamento chemio-terapico,

dovrebbe essere preso in considerazione in prima intenzione un

trattamento polichemioterapico neoadiuvante comprendente

cisplatino

Positiva Forte

Chemioterapia adiuvante Il ruolo della chemioterapia adiuvante in pazienti sottoposti a cistectomia radicale per carcinoma vescicale pT3-4

e/o N+ è ancora oggetto di discussione.

La sopravvivenza di questi pazienti a 5 anni è del 25-35% al massimo ed il razionale di un trattamento post-

operatorio è quindi quello di allungare l’intervallo libero da ripresa di malattia e/o di prolungare la

sopravvivenza.

I potenziali vantaggi della chemioterapia adiuvante sono:

· valutazione del rischio basata su criteri patologici anziché clinici;

· trattamento della malattia micrometastatica;

· nessun ritardo nel trattamento chirurgico.

Di contro, i potenziali svantaggi della chemioterapia adiuvante sono:

· impossibilità di una valutazione in vivo del trattamento:

· difficoltà nella somministrazione della chemioterapia dopo cistectomia radicale;

Diversi studi randomizzati hanno valutato il ruolo della chemioterapia adiuvante dopo cistectomia radicale.


33

Tabella 7. Studi clinici di chemioterapia adiuvante dopo cistectomia.

Investigatore Anno Regime Chemio No

Chemio Risultati

Logothetis (95) 1988 CISCA 62 71 Beneficio

Non randomizzato

Skinner (96) 1991 CAP 47 44 Beneficio

Pochi pazienti

Stockle (97) 1992 M-VAC/M-VEC 23 26 Beneficio

No terapia a ripresa

Studer (98) 1994 DDP 40 37 Non beneficio

Bono (99) 1995 CM 48 35 Non beneficio per N0

Freiha (100) 1996 CMV 25 25 Beneficio in relapse free survival

Otto (101) 2001 M-VEC 55 53 Non beneficio

Cognetti (102) 2012 GC 97 86 Non beneficio per N0 o N+

Paz Ares (103) 2010 PGC 78 64 Beneficio in OS e PFS

Sternberg

(104) 2014 GC/M-VAC 141 143 Beneficio in PFS

CISCA=cisplatino, ciclofosfamide e doxorubicina; CAP= cisplatino, ciclofosfamide e doxorubicina; M-VAC= methotrexate, vinblastina,

doxorubicina e cisplatino; M-VEC= methotrexate, vinblastina, epirubicina e cisplatino; DDP or C= cisplatino; CMV= cisplatino,

methotrexate e vinblastina, GC= gemcitabina e cisplatino PCG=paclitaxel, ciplatino, gemcitabina

Purtroppo tutti questi studi hanno randomizzato un numero troppo esiguo di pazienti per dare risultati conclusivi

e questo è dimostrato dalla eterogeneità dei risultati riportati.

A questo elenco va aggiunto lo studio randomizzato di fase III condotto dall’EORTC, recentemente pubblicato

su Lancet Oncology [104] (Livello di evidenza 1-). Questo studio ha dimostrato un beneficio in favore della

chemioterapia adiuvante rispetto alla sola osservazione in termini di PFS (HR=0.52 CI 0.39-0.71; p< 0.0001),

obiettivo secondario dello studio, e una riduzione del 22% del rischio di morte non statisticamente significativa.

Lo studio è stato chiuso in anticipo a causa di difficoltà di arruolamento e l’analisi dei dati è stata possibile su

284 pazienti dei 660 arruolati. Nello studio i pazienti del gruppo di trattamento chemioterapico adiuvante

immediato hanno ricevuto quattro cicli di chemioterapia a base di cisplatino con un regime scelto a discrezione

dell’Istituto (GC oppure M-VAC/M-VAC ad alte dosi). I pazienti del braccio di controllo sono stati trattati al

momento della recidiva con sei cicli di chemioterapia.

Una revisione sistematica della letteratura ha evidenziato numerosi problemi metodologici: insufficiente numero

di pazienti, analisi statistica inappropriata, utilizzo di chemioterapia sub-ottimale e inappropriata interruzione

dell’arruolamento. Gli autori concludono che i dati sono insufficienti per supportare l’utilizzo della

chemioterapia adiuvante[104] (Livello di evidenza 1-).

Una meta-analisi pubblicata nel 2005 aveva valutato i risultati relativi a 491 pazienti inclusi in 6 studi

randomizzati di chemioterapia adiuvante [105] (Livelli di evidenza 1-). I risultati di questa meta-analisi

suggerivano una riduzione del rischio di morte del 25% (HR= 0.75 95 CI 0.60-0.96; p=0.019) con l’aggiunta

della chemioterapia adiuvante, che si traduce in un incremento assoluto in sopravvivenza del 9% a 3 anni

L’aggiornamento di questa metanalisi è stato pubblicato nel 2014 e comprende i risultati di 9 studi randomizzati

per un totale di 945 pazienti. I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante a base di cisplatino hanno un


34

vantaggio significativo in sopravvivenza globale, con una riduzione del rischio di morte del 23% (HR=0.77 CI

0.59-0.99; p=0.049) ed una riduzione del rischio di ripresa di malattia del 34% (HR= 0.66 95% CI 0.45-0.91; p =

0.014). Il beneficio in DFS è stato più evidente tra i pazienti con coinvolgimento linfonodale positivo, risultato

che non è stato confermato per la sopravvivenza globale. L’analisi tuttavia non è stata effettuata con i dati dei

singoli pazienti e nessuno studio preso singolarmente ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo in

termini di OS.

A questi dati vanno aggiunti i recenti risultati di studi di popolazione che hanno valutato l’impatto della

chemioterapia post-operatoria confrontata con la sola osservazione. Tali studi porterebbero a sostenere il ruolo

della chemioterapia adiuvante [106].

Qualità



Forza della

raccomandazione

clinica

D

Nei pazienti con carcinoma uroteliale della vescica con stadio

patologico pT3-4 pN- o qualsiasi pT pN+ (se non

precedentemente trattati con chemioterapia neoadiuvante) può

essere presa in considerazione una polichemioterapia

adiuvante a base di cisplatino

Positiva debole

Radioterapia post-operatoria

Durante gli anni 70-80 vari studi (anche randomizzati) hanno dimostrato un qualche beneficio della radioterapia

aggiunta alla chirurgia sia pre- sia post-operativamente [107-109].

Serie moderne suggeriscono che il rischio di ricaduta locoregionale o pelvica dopo cistectomia radicale non sia

irrisorio in alcuni sottogruppi di pazienti. Nell’analisi retrospettiva di 3 serie (con più di 1000 pazienti totali)

l’incidenza cumulativa di fallimento pelvico a 5 aa è stato intorno al 20% nei pazienti con pT3-4, margini di

resezione negativi e 10 o più linfonodi dissezionati, mentre è risultato essere fino al 40-45% in presenza di

margini di resezione positivi o dissezione di meno di 10 linfonodi [110]. La sede più frequente di ricaduta è

lungo le pareti pelviche (cioè nella sede dei linfonodi iliaci interni, esterni, comuni e otturatori) più che nel letto

chirurgico vescicale o nei linfonodi presacrali, a meno che i margini di resezione non siano positivi [110]. Per

contro la radioterapia postoperatoria espone una quantità significativa di piccolo intestino all'irradiazione, con un

conseguente aumento del rischio di effetti collaterali, soprattutto quando il volume trattato includa il letto

vescicale o i linfonodi presacrali [111].

Un recente studio randomizzato del National Cancer Institute dell’Università del Cairo in Egitto presentato

all’ASCO GU 2016 a San Francisco, ha confrontato la radioterapia post operatoria con la radiochemioterapia e

la sola chemioterapia postoperatoria con un significativo miglioramento del controllo locale nel braccio che

includeva la radioterapia. La sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni è stata dell’87%, 96% e 69% nel braccio

radioterapia, radiochemioterapia e chemioterapia esclusiva con un trend di miglioramento della disease free

survival nel braccio che includeva la radioterapia. Pertanto la radioterapia postoperatoria in associazione alla

chemioterapia può essere riservata soltanto a casi selezionati, che includano pazienti ad alto rischio di ricaduta

(pT3-4 e margini positivi, linfonodi positivi) dopo cistectomia radicale con condotto ileale. E’ in corso uno

studio randomizzato (NRG Oncology) sull’utilità della radioterapia postoperatoria nel miglioramento della

relapse free survival nei pT3-4N0-2).

5.4 Trattamento integrato di bladder-sparing

Il trattamento non-chirurgico viene generalmente riservato ai pazienti che rifiutano l’intervento di cistectomia

radicale, a quelli ‘unfit’ per comorbidità alla chirurgia e a quelli che hanno malattia non resecabile. Queste tre

categorie di pazienti hanno una prognosi significativamente diversa tra loro [112]. In senso stretto, soltanto i

pazienti che rifiutano la chirurgia, e cioè quelli con la prognosi migliore fra i tre sottogruppi, sono quelli


35

candidabili ad un programma di preservazione d'organo propriamente detto, cioè in cui la chirurgia rappresenta

parte integrante come salvataggio di eventuali fallimenti.

Vari studi hanno dimostrato che la percentuale di risposte complete al trattamento non-chirurgico aumenta con

l'aumentare delle strategie impiegate: l'associazione di TURB 'massimale', radioterapia (RT) e chemioterapia

(CHT) consente una probabilità di risposta completa (RC) del 65-85% e nettamente superiore a ciascuna

modalità presa singolarmente. E' stato stimato che, dei pazienti che si presentano con una neoplasia vescicale

infiltrante (cT2-4a) soltanto il 10-15% sono di fatto eligibili per un protocollo di preservazione d'organo [113].

Prerequisiti sono: 1. condizioni generali e d'organo da rendere fattibile un trattamento trimodale costituito da

TURB massimale, radioterapia e chemioterapia; 2. possibilità di essere sottoposti a chirurgia di salvataggio (che

implica sia la resecabilità della malattia sia l'operabilità del paziente); 3. assenza di carcinoma in situ e/o

multifocalità; 4. assenza di idronefrosi; 5. possibilità di eseguire un adeguato follow up endoscopico. In

particolare viene generalmente invocata la necessita' di un controllo cistoscopico con rebiopsie sistematiche al

termine del trattamento trimodale, in modo da instaurare un eventuale trattamento di salvaggio in tempi adeguati.

Dopo adeguata selezione dei casi, dati ottenuti in varie parti del mondo su più di 1200 pazienti trattati con

approccio trimodale (TURB, RT e CHT) dimostrano che: circa l'80% dei pazienti ha una risposta completa

patologica al termine del trattamento; circa il 10% dei pazienti sviluppa successivamente una recidiva infiltrante;

circa il 30% dei casi necessita di cistectomia radicale; a 5 aa, circa il 50% dei pazienti sono vivi (percentuale

identica alle serie chirurgiche) e circa il 40% sono vivi con una vescica intatta (o l'80% di quelli vivi ha una

vescica intatta) [114].

In termini di effetti collaterali a lungo termine, i dati provenienti dai vari studi RTOG sulla bladder preservation

dimostrano che il rischio di effetti collaterali di grado 3+ sia GI sia GU sono modesti (<5% per entrambi a 5 aa)

[115]. Studi di uroflussimetria dopo trattamento combinato bladder sparing dimostrano che il 78% dei pazienti

trattati hanno vesciche complianti con capacita' e uroflussimetria normali, l`85% dei pazienti non hanno urgenza

[116].

A causa della mancanza di studi mirati e/o di evidenza clinica adeguata, alcuni dettagli della strategia di

preservazione d'organo rimangono controversi e dibattuti. Questi includono: 1. valutazione della risposta dopo

una dose iniziale (test) di chemio-radioterapia. Negli USA, la strategia impiegata e valorizzata dall'RTOG

prevede appunto la valutazione della risposta dopo »40Gy e successivo consolidamento solo nei pazienti in

risposta completa patologica (RC); in Europa, la strategia piu' frequentemente adottata e' la sommistrazione di

tutto il trattamento senza rivalutazione intermedia. Va tuttavia notato che dati recenti suggeriscono che i pazienti

senza RC dopo l’induzione chemioradioterapica hanno una prognosi non dissimile da quelli in CR [117] per cui

la rivalutazione a metà trattamento sembrerebbe in qualche modo superflua o non indispensabile. 2. aspetti

strettamente radioterapici, come dose totale, frazionamento (una seduta al giorno vs sedute multiple),

irradiazione della solo vescica, di una sua parte o anche dei linfonodi regionali; 3. aspetti di chemioterapia, quali

la scelta del timing e dei farmaci. L’esperienza fornita dagli studi RTOG dimostra che l'aggiunta di una fase di

chemioterapia neoadiuvante o adiuvante (rispettivamente prima e dopo la chemioradioterapia concomitante) non

sembra migliorare i risultati rispetto alla solo chemioradioterapia concominate [113,118]. Il farmaco piu'

frequentemente utilizzato durante la concomitanza e' il cisplatino, ma vi sono esperienze anche con la

combinazione MMC-5FU. A 2 Gy per frazione e su base quotidiana, la radioterapia dovrebbe erogare una dose

iniziale di 40-46 Gy su vescica + linfonodi pelvici, un supplemento di dose sulla vescica fino a 50-54 Gy ed un

ulteriore boost sulla neoplasia fino a 60-66 Gy. Questo puo' essere ottenuto con tecnica ad intensita' modultata di

dose ed un boost simultaneo integrato sfruttando un solo piano di trattamento [119].

Per il successo della strategia di bladder preservation è indispensabile una elevata integrazione tra l'urologo

(selezione del paziente, TURB massimale, follow up vigile ed eventuale chirurgia di salvataggio), il radio-

oncologo (selezione del paziente e trattamento) e l'oncologo medico (selezione del paziente, trattamento). A

causa dei vari momenti critici (selezione del paziente, TURB massimale, chemioradioterapia, valutazione della

risposta ed ev trattamento di salvataggio) è preferibile eseguire questo approccio in Istituzioni con adeguato

volume di pazienti ed appropriata esperienza.


36

Qualità



Forza della

raccomandazione

clinica

D

Nei pazienti con neoplasia singola cT2-T4, N0, M0, assenza di

idronefrosi, assenza di CIS concomitante, un trattamento

trimodale (TUR completa della neoplasia e radio-

chemioterapia concomitante) può essere preso in

considerazione

Positiva debole

5.5 Altri trattamenti

Resezione endoscopica trans-uretrale I pazienti, con diagnosi di neoplasia vescicale muscolo-invasiva, trattati inizialmente in modo conservativo per

diversi motivi (gravi comorbidità, rifiuto dell’intervento chirurgico), che recidivano come pTa o pT0 o pT1 alla

seconda resezione vescicale, possono essere considerati candidati ideali ad eseguire resezioni vescicali

periodiche [120-121]. Tuttavia circa la metà dovrà essere sottoposto in seguito a cistectomia radicale (di

“salvataggio”) per neoplasia muscolo-invasiva recidiva, con un tasso di mortalità specifico di malattia che può

raggiungere il 47% [120-121].

L’intervallo libero da malattia e le periodiche ristadiazioni della neoplasia tramite resezione endoscopica sono i

punti cruciali per decidere se eseguire o meno e in che tempi la cistectomia radicale [122-123].

In uno studio prospettico su 133 pazienti trattati con TUR e successivi controlli endoscopici, ad un follow up

mediano di 15 anni, la sopravvivenza cancro-specifica a 5, 10 e 15 anni è stata rispettivamente del 81.9%, 79.5%

and 76.7%, e la sopravvivenza libera da progressione con conservazione della vescica del 75.5%, 64.9% e 57.8%

rispettivamente [124] (Livello di evidenza 3).

La resezione endoscopica può essere considerare terapeutica ed efficace solo quando la malattia muscolo-

invasiva è limitata agli strati superficiali della tonaca muscolare e biopsie multiple eseguite con resettore sulla

restante mucosa siano negative [125].

La resezione endoscopica può essere considerata unica opzione terapeutica solamente nei pazienti non

candidabili alla cistectomia radicale per gravi comorbilità, negli approcci conservativi d’organo (bladder

sparing) peraltro sperimentali ed infine in coloro che rifiutano l’intervento a cielo aperto [126].

Radioterapia

Radioterapia esclusiva o associata alla chemioterapia Nonostante la mancanza di studi di fase III e la presenza di importanti bias nel confronto non randomizzato tra

strategia chirurgia e non chirurgica [127], il trattamento di scelta della malattia muscolo-infiltrante rimane la

cistectomia radicale [128]. In questo paragrafo rientrano i pazienti che per motivi di patologia d’organo

(comorbidità) non possono essere operati, ma per i quali viene contemplato un trattamento con finalità

eradicanti.

Uno studio di fase III ha confrontato la radioterapia esclusiva versus la radioterapia associata alla chemioterapia

concomitante (5FU e MMC) nei pazienti affetti da carcinoma vescicale in stadio cT2-T4a di cui soltanto circa la

metà era stato preventivamente sottoposto a TURB [129]. Ad un follow up mediano di 69.9 mesi, i pazienti

sottoposti a trattamento combinato hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di

recidiva locoregionale (HR=0.68, 95%CI: 0.48-0.96, p=0.03), ma nessun vantaggio in sopravvivenza globale

(HR=0.82, 95%CI: 0.63-1.09, p=0.16). Su queste basi, il trattamento di scelta nei pazienti unfit per chirurgia, ma

fit per chemioterapia, è l’associazione chemioradioterapica concomitante.

Va notato che una proporzione significativa (30-40%) di pazienti dopo (chemio)radioterapia presenta malattia

locale, persistente o recidivata [130], suggerendo che il trattamento routinariamente adottato (»60-64 Gy


37

associati a chemioterapia) fallisce la sterilizzazione locale in una proporzione significativa di pazienti. Strategie

rivolte a migliorare/potenziare l’efficacia locale della chemioradioterapia sono a. l’aggiunta di una TURB

massimale pretrattamento (come nelle strategie di organ preservation, vedi sopra); b. intensificazione della

radioterapia; c. aggiunta di ulteriore (neoadiuvante o adiuvante) chemioterapia. L'intensificazione della

radioterapia può essere raggiunta mediante somministrazione di un supplemento di dose alla sola porzione

(quella malata) della vescica. Uno studio randomizzato tra RT a dose convenzionale su tutta la vescica e RT con

boost su sede di malattia non ha tuttavia dimostrato alcun vantaggio in termini di controllo locale di malattia con

l'intensificazione del trattamento [131]. Allo stesso modo, l'intensificazione della RT attraverso la

somministrazione dell'intero trattamento in un tempo più breve (cd. accelerazione del trattamento) non ha sortito

effetti positivi [132]. Infine non esiste evidenza da studi di fase III di benefici derivanti dall'aggiunta di una

chemioterapia neoadiuvante o adiuvante alla chemioradioterapia concomitante [128].

Uno studio recente su 94 pazienti con malattia muscolo invasiva avviati a chemioterapia neoadiuvante dopo

TURB ha evidenziato come la completezza di risposta alla sola chemioterapia fosse l'unico fattore predittivo di

controllo di malattia e sopravvivenza [133]. Più dell’80% dei pazienti con risposta completa patologica alla

chemioterapia e sottoposti successivamente alla sola RT hanno avuto un controllo di malattia locale, suggerendo

che nei casi in cui l’intento del trattamento (radicale vs citoriduttivo) è in discussione, la risposta alla

chemioterapia neoadiuvante potrebbe essere utile per motivare la scelta di offrire o meno un trattamento radiante

con finalità curative. Analogo discorso trova applicazione nella strategia terapeutica dei pazienti con adenopatie

regionali clinicamente positive.

Radioterapia palliativa e citoriduttiva

Per Radioterapia citoriduttiva o palliativa profilattica si intende un trattamento radiante le cui finalità non sono

né la palliazione di un sintomo (dando per scontato che il paziente sia asintomatico o paucisintomatico e

comunque non meritevole di un trattamento palliativo) nè la completa eradicazione della malattia (che

evidentemente è giudicata poco probabile sulla base dell’estensione della malattia e/o non perseguibile sulla base

delle condizioni generali e d’organo del paziente) ma la sua riduzione allo scopo di procrastinare l’insorgenza

dei sintomi. Generalmente, in questi casi, viene irradiata tutta la vescica e la malattia macroscopicamente

evidente in un numero di sedute limitato, per limitare il disagio logistico al paziente. Un esempio di schema di

frazionamento della dose è 40 Gy in 16 frazioni (5 sedute alla settimana), con riferimento al trattamento radicale

di 55 Gy in 20 sedute [129].

Il ruolo della radioterapia come trattamento puramente palliativo è stato oggetto di uno studio randomizzato

confrontante due schemi diversi di frazionamento della dose, 35 Gy in 10 frazioni vs 21 Gy in 3 frazioni [134]. I

sintomi considerati sono stati frequenza urinaria, nicturia, ematuria e disuria. A tre mesi dalla fine del

trattamento, »65-70% dei pazienti ha avuto un miglioramento di almeno un sintomo genitourinario (senza

peggioramento di nessun altro) indipendentemente dallo schema di frazionamento (p=0.192). Il tempo medio al

deterioramento dei sintomi è stato di 9 mesi dal termine della radioterapia. A scopo palliativo vengono pertanto

raccomandati schemi di trattamento con ipofrazionamento spinto (7 Gy x 3) o moderati (3 Gy x 10, 4 Gy x 5), il

primo è preferibile nei pazienti con limitata mobilità o problemi logistici.

Qualità



Forza della

raccomandazione

clinica

D

Nei pazienti con neoplasia cT2, N0, M0 non candidabili a

cistectomia radicale, con neoplasia singola, assenza di

idronefrosi e sottoposti TUR completa della neoplasia e Re-

TUR negativa per neoplasia, può essere presa in

considerazione l’esenzione da ulteriore trattamento

Positiva debole


38

Qualità



Forza della

raccomandazione

clinica

A

Nei pazienti con neoplasia cT2-T4, N0, M0 non candidabili a

cistectomia radicale per la presenza di comorbidità, non

dovrebbe essere presa in considerazione la sola radioterapia a

meno che non vi siano controindicazioni maggiori anche ad

una chemioterapia concomitante

Negativa debole

6. Terapia della Malattia Uroteliale Metastatica

6.1 Chemioterapia dell’Alta Via Escretrice

Le neoplasie uroteliali dell’alta via estretrice includono il carcinoma uroteliale della pelvi renale e dell’uretere e

rappresentano solo il 5% di tutte le neoplasie uroteliali [1]. Circa il 20% dei pazienti con queste neoplasie si

presenta con malattia in fase metastatica alla diagnosi. A causa della bassa incidenza di queste neoplasie e delle

caratteristiche biopatologiche della malattia, i pazienti con carcinoma uroteliale metastatico dell’alta via

escretrice sono stati da sempre trattati in modo analogo ai casi di carcinoma uroteliale della vescica. Per questo

motivo ancora oggi i dati di evidenza del trattamento sistemico per la malattia avanzata vengono estrapolati dai

studi randomizzati condotti, prevalentemente, in pazienti con carcinoma uroteliale vescicale.

6.2 Pazienti “fit” per cisplatino

Circa il 50% dei pazienti sottoposti a cistectomia radicale per carcinoma vescicale infiltrante sviluppa una

ripresa di malattia locale o a distanza, mentre circa il 10-15% dei pazienti si presenta con malattia metastatica al

momento della diagnosi [2].

Schemi di chemioterapia contenenti cisplatino rappresentano lo standard di trattamento del carcinoma vescicale

metastatico fin dagli anni 80 [4-12].

M-VAC ha dimostrato in studi randomizzati di fase III, di essere superiore al cisplatino, allo schema CISCA [4]

(Livello di evidenza 1+) e più recentemente alla combinazione di docetaxel e cisplatino [9] (Livello di evidenza

1+).

Nello studio di confronto tra M-VAC e GC (gemcitabina e cisplatino), disegnato per dimostrare la superiorità di

GC, nessuno dei due schemi si è dimostrato superiore all’altro in termini di riposta o sopravvivenza. Il dato a

lungo termine ha confermato la sostanziale sovrapponibilità dei due regimi [5,6] (Livello di evidenza 1+).

La maggiore differenza tra i due regimi è in termini di tollerabilità, con una minore tossicità per lo schema

cisplatino-gemcitabina [5,6] (Livello di evidenza 1+). M-VAC risulta meglio tollerato con l’aggiunta di fattori di

crescita, non utilizzati in questo studio. Lo schema M-VAC ad alta intensità di dose (HD-MVAC) con Peg-G-

CSF ha dimostrato di essere meno tossico è più efficace di MVAC standard in termini di densità di dose, tasso di

risposte e sopravvivenza a 2 anni, senza però differenze in termini di sopravvivenza mediana [7,8] (Livello di

evidenza 1+). Sebbene l’utilizzo dei taxani in associazione a platino e gemcitabina come trattamento di prima linea metastatica

porti a modesti incrementi di sopravvivenza, statisticamente non significativi, la maggiore neurotossicità

dell’associazione unitamente al debole incremento di efficacia ne controindicano l’utilizzo routinario in pazienti

non selezionati [13] (Livello di evidenza 1+).


39

Tabelle 8. Studi clinici di chemioterapia nella malattia metastatica

Autore CT N Risposte Mediana

Sopravvivenza Schema migliore

Loehrer (3) M-VAC

CDDP

126

120

39%

12%

12,5

8,2 M-VAC

Logothetis (4) M-VAC

CISCA

65

55

65%

46%

12,6

10,0 M-VAC

Von der Maase (5,6) M-VAC

GC

202

203

46%

49%

14,8

13,8 M-

Sternberg (7,8) M-VAC

HD-MVAC

134

129

62%

50%

14,5

14,1

M- -

MVAC

Bamias (9) M-VAC

DC

109

111

54%

37%

14,2

9,3

M-VAC

(early stop)

Bellmunt (10, 11) PGC

GC

312

315

57%

46%

15,7

12,8 PGC=GC

Bamias (12) DD-GC

HD-MVAC

57

118

47,4%

47,4%

19

18

DD-GC = HD-M-

VAC

In conclusione gli schemi di chemioterapia contenenti cisplatino sono in grado di prolungare la sopravvivenza

fino a 14 mesi, con sopravvivenza a lungo termine in pazienti con sola malattia linfonodale e buon performance

status. Il trattamento di prima linea per pazienti fit per cisplatino dovrebbe prevedere GC, M-VAC

preferibilmente con G-CSF in profilassi o HD-MVAC con Peg-G-CSF.

Qualità



Forza della

raccomandazione

clinica

B

Nei pazienti con carcinoma uroteliale in stadio localmente

avanzato o metastatico, fit per cisplatino, gli schemi di

combinazione a base di cisplatino (MVAC, CG, HD-MVAC)

dovrebbero essere presi in considerazione in prima

intenzione.

Positiva Forte

6.3 Pazienti “unfit” per cisplatino

Circa un terzo dei pazienti con malattia metastatica o inoperabile non è considerato idoneo a ricevere un

trattamento a base di cisplatino a causa di patologie cardio-vascolari concomitanti o insufficienza renale.

Poichè esiste notevole variabilità nella definizione di “unfit per cisplatino” è stata suggerita una definizione

uniforme di non eleggibilità a trattamento con cisplatino per gli studi clinici. Questa definizione comprende: a)

performance status ECOG 2, b) clearance della creatinina <60 mL/min, c) riduzione dell’udito grado 2 secondo

Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE), d) neuropatia grado ≥2 CTCAE [14].


40

Combinazioni contenenti carboplatino Il primo studio randomizzato di fase II/III nei pazienti unfit per cisplatino è stato condotto dall’EORTC ed ha

confrontato la combinazione gemcitabina/carboplatino (GCa) con la combinazione methotrexate- carboplatino-

vinblastina (M-CAVi) in 238 pazienti unfit [15] (Livello di evidenza 1+). La sopravvivenza mediana è stata di

9.3 mesi nel braccio trattato con GCa e di 8.1 mesi nel braccio trattato con M-CAVi (HR= 0,94 (95% CI, 0.72 to

1.22; p=0.64) senza quindi una differenza statisticamente significativa tra i 2 bracci. La mediana di PFS è stata di

5.8 mesi nel braccio GCa e 4.2 mesi nel braccio M-CAVi (HR= 1.04; 95% CI, 0.80 - 1.35). Sono state osservate

tossicità severe (morte, piastrinopenia grado 4, tossicità renale grado 3-4, neutropenia febbrile, o mucosite) nel

9.3% dei pazienti trattati con GCa e nel 21.2% di quelli trattati con M-CAVi. Questo studio ha quindi dimostrato

che la combinazione M-CAVi risulta più tossica di GCa ed in particolare in pazienti con ridotta funzionalità

renale.

Esistono evidenze meta-analitiche che l’utilizzo di regimi contenenti carboplatino risulti in minore efficacia

rispetto all’utilizzo del cisplatino [16]. Vari schemi di combinazione contenenti carboplatino al posto del

cisplatino sono stati testati in studi randomizzati di fase II ed hanno portato ad una minore percentuale di risposte

ed a sopravvivenze più brevi [14,17,18].

Uno studio randomizzato di fase III di comparazione tra carboplatino-paclitaxel ed M-VAC, ha portato ad una

percentuale di risposte del 28% per il braccio con carboplatino, lo studio è stato chiuso per un troppo lento

arruolamento [19] (Livello di evidenza 1-).

In conclusione, gli schemi contenenti carboplatino sembrano essere inferiori a quelli contenenti cisplatino in

termini di riposte e sopravvivenza e non può essere raccomandato per il trattamento di prima linea di pazienti fit.

(Livello di evidenza 4 - opinione della Commissione in assenza di valide evidenze).

Combinazioni non contenenti sali di platino

Esistono alcune evidenze derivanti da meta-analisi che l’utilizzo di regimi contenenti gemcitabina e taxani sia di

pari efficacia rispetto all’utilizzo di gemcitabina e carboplatino [20] (Livello di evidenza 3). In pazienti nei quali

una combinazione di chemioterapia sia somministrabile i due regimi dovrebbero essere pertanto giudicati

equivalenti (Livello di evidenza 4 - opinione della Commissione in assenza di valide evidenze).

Pazienti anziani Per quanto riguarda i pazienti anziani, in un’analisi retrospettiva su 381 pazienti con età superiore a 70 anni e

malattia avanzata trattati con schemi a base di platino (cis o carbo), si è registrato una aumentata tossicità

ematologica e renale. Tuttavia stratificando per età e schema di trattamento, non si sono osservate significative

differenze nel tasso di risposte globali tra i vari gruppi. La sopravvivenza mediana, anche se lievemente a favore

degli schemi a base di cisplatino (10.5 mesi vs 9.3 mesi), è sovrapponibile [21]. Nonostante la riluttanza a

includere pazienti anziani in studi clinici e a somministrare loro il trattamento standard, pazienti anziani con

buon performance status, adeguata funzionalità renale e senza importanti patologie devono ricevere schemi a

base di cisplatino.

Qualità



Forza della

raccomandazione

clinica

B

Nei pazienti con carcinoma uroteliale in stadio localmente

avanzato o metastatico, considerati unfit per cisplatino, le

combinazioni a base di carboplatino o taxano possono essere

prese in considerazione

Positiva debole


41

6.4 Chemioterapia di seconda linea

I farmaci testati in seconda linea (paclitaxel, docetaxel, oxaliplatino, pemetrexed, gemcitabina e la combinazione

gemcitabina e paclitaxel) hanno dimostrato una modesta efficacia e attività antitumorale in studi di fase II con

tassi di risposta obiettiva compresi tra lo 0% e il 30%.

Risposte superiori si sono ottenute con l’utilizzo della gemcitabina ma va considerato che la maggior parte dei

pazienti già riceve questo farmaco nel trattamento di prima linea in associazione con il cisplatino.

Ogni qualvolta sia possibile, l’utilizzo di una combinazione chemioterapica dovrebbe essere sempre considerato

come prima opzione di trattamento, sulla scorta dei risultati di una recente meta-analisi di confronto tra

combinazioni chemioterapiche vs agenti singoli in seconda linea metastatica [22].

La vinflunina, un alcaloide della vinca di terza generazione, ha prodotto tassi di risposte del 18% ed un controllo

di malattia nel 67% dei pazienti in uno studio di fase II. In uno studio randomizzato di fase III in seconda linea,

370 pazienti sono stati randomizzati tra vinflunina e terapia di supporto [23]. Nella popolazione intent-to-treat la

differenza in sopravvivenza globale non è risultata statisticamente significativa (6.9 mesi per vinflunina vs 4.6

per la terapia di supporto. (HR = 0.88; 95% CI, 0.69 to 1.12; p = 0.287). Nei 357 pazienti eleggibili per lo

studio, tuttavia, la mediana di sopravvivenza è risultata statisticamente superiore nel gruppo trattato con

vinflunina (6.9 vs 4.3 mesi). Non banali le tossicità di grado 3-4: neutropenia (50%), neutropenia febbrile (6%),

anemia (19%), fatigue (19%), e stipsi (16%). E’ stata riportata una morte tossica.

Sulla base di questi dati la vinflunina è stata approvata in Europa (ma non negli US) per il trattamento di seconda

linea del carcinoma uroteliale della vescica.

Un recente aggiornamento dei dati dello studio di fase III ad un follow up di più di 40 mesi ha confermato un

aumento della sopravvivenza di 2,3 mesi non statisticamente significativo nella popolazione ITT e una differenza

in sopravvivenza di 2,6 mesi nel gruppo dei pazienti considerati eleggibili che ha raggiunto la significatività

statistica (HR 0,78; 95% CI 0,61-0,96; p=0.022) [24] (Livello di evidenza 1-).

Tra i pazienti arruolati circa il 65% era stato sottoposto a terapia di I linea con regimi contenenti cisplatino e

meno del 30% a regimi contenenti carboplatino. Riguardo alla possibile relazione tra tipo di platino

somministrato in prima linea e successiva efficacia di Vinflunina, una sotto-analisi dello studio registrativo

condotta da Harshman e Coll. [25] ha indicato come il vantaggio di sopravvivenza sia presente sia nei pazienti

precedentemente trattati sia con cisplatino (HR: 0.76; LC95% 0.58-0.99) che in quelli trattati con carboplatino

(HR: 0.65; LC95% 0.41-1.04).

Una serie di evidenze di impiego del farmaco nella real life ha infine evidenziato una durata di sopravvivenza

pari a quella osservata nello studio registrativo, unitamente a una discreta tollerabilità [26-31] (Livello di

Evidenza 3).

Il pemetrexed in un primo studio di fase II in pazienti pretrattati aveva dimostrato un tasso di risposte

promettente (28%) ed un profilo di tossicità accettabile con la supplementazione di vitamina B12 e di acido

folico [32]. Purtroppo questi risultati non sono stati confermati da un successivo studio, forse per variabili legata

alla selezione dei pazienti [33].

Con la combinazione di paclitaxel e gemcitabina in seconda linea si sono ottenuti tassi di risposta tra il 38% ed il

60% in relazione alla risposta al primo trattamento e all’intervallo libero da progressione dopo il primo

trattamento [34,35]. Nessuno studio randomizzato ha però valutato il reale valore di questa combinazione in

seconda linea.

Qualità



Forza della

raccomandazione

clinica

D

Nei pazienti con progressione di malattia dopo chemioterapia a

base di sali di platino, un trattamento di seconda linea con

Vinflunina può essere preso in considerazione. Positiva Forte


42

6.5 Chirurgia della malattia residua dopo chemioterapia

Alcuni studi retrospettivi hanno evidenziato come in pazienti altamente selezionati e con malattia metastatica

linfonodale residua dopo ottenimento di una risposta obiettiva alla chemioterapia, una chirurgia in sedi

selezionate può contribuire ad incrementare la sopravvivenza libera da malattia a lungo termine [36,37]. (Livello

di evidenza 3)

Qualità



Forza della

raccomandazione

clinica

D

Pazienti selezionati con malattia metastatica esclusivamente

linfonodale sotto-diaframmatica e con risposta obiettiva dopo

chemioterapia possono essere considerati per un trattamento

chirurgico sulla malattia residua.

Positiva debole

Box: i dati dei nuovi farmaci nel trattamento dei carcinomi uroteliali localmente avanzati o metastatici.

Dopo diversi decenni caratterizzati da una molteplicità di studi clinici negativi e dall’assenza di efficaci

alternative terapeutiche alla chemioterapia, l’utilizzo di inibitori di checkpoint immunitario aventi come

bersaglio Programmed Death-1 o Programmed Death-Ligand 1 (PD-1/PD-L1) ha portato a un rinnovato

interesse verso prospettive di cambiamento radicale dei parametri di risposta e sopravvivenza.

Atezolizumab, uno dei primi anticorpi monoclonali anti PD-L1 ad essere studiato nei carcinomi uroteliali [38],

ha dimostrato nell’ambito di uno studio clinico di fase I su 87 pazienti pre-trattati con chemioterapia, un’attività

del 50% in pazienti con significativa espressione immunoistochimica di PD-L1 nel microambiente tumorale

[39]. Tali premesse sono state successivamente confermate da un ampio studio multicentrico internazionale, a

singolo braccio, di fase 2 (IMvigor 210) [40], in cui il farmaco è stato somministrato a 2 tipologie di pazienti:

casi con malattia metastatica giudicati non eleggibili a cisplatino e non pretrattati (coorte 1) e casi con malattia

metastatica chemioresistente (Coorte 2). Nell’ambito della coorte 2 (n=310 pazienti), il response-rate è stato

del 26% nei pazienti con carcinomi uroteliali intensamente positivi per PD-L1, con una sopravvivenza

mediana di 11.4 mesi, ben al di sopra di quanto ottenibile con una chemioterapia convenzionale [40]. Questi

risultati, unitamente all’attività promettente sull’intera casistica trattata, indipendentemente dall’espressione di

PD-L1 (15% di response-rate), hanno portato alla registrazione di atezolizumab da parte della Food and Drug

Administration (FDA) americana per il trattamento dei carcinomi uroteliali dopo fallimento di una

chemioterapia a base di platino. Per ciò che riguarda la Coorte 1 (n=119), si è osservata una sopravvivenza

mediana globale di 14,8 mesi, senza significative differenze per sottogruppi [40].

Altri risultati recentemente disponibili e simili a quelli sopra citati e sono relativi a nivolumab (anticorpo

monoclonale anti-PD-1) in una popolazione di 78 pazienti chemiotrattati [41] e ai recenti risultati dello studio

CheckMate 275, a pembrolizumab (anticorpo anti-PD-1, n=33) [42], durvalumab (anticorpo anti-PD-L1, n=61)

[43] e avelumab (anticorpo anti-PD-L1, n=44) [44], sempre nell’ambito di coorti di espansione di studi di fase

1. Riassumendo, le evidenze oggi disponibile sostengono l’ipotesi che l’immunoterapia possa essere in grado

di modificare sostanzialmente l’intero paradigma di trattamento dei pazienti con carcinoma uroteliale [45].

Particolarmente promettenti sembrano essere anche i risultati di farmaci con meccanismo di azione target

come i pan-inibitori del Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR), ad esempio BGJ398, in pazienti con

documentate alterazioni molecolari del gene [46].


43

7. Follow up malattia non muscolo invasiva

Aspetti clinici

In considerazione del rischio di ripresa di malattia e di progressione nei pazienti con carcinoma uroteliale Ta- T1,

il follow-up va eseguito regolarmente con una frequenza che deve essere basata sul grado di rischio

considerando che la rilevazione precoce di malattia infiltrante può essere determinante e che il fattore

prognostico più importante è il risultato della prima cistoscopia a 3 mesi.

Non esistono studi prospettici per valutare la frequenza del follow-up cistoscopico e le attuali linee guida

pertanto si basano esclusivamente su dati disponibili da metaanalisi e raccomandazioni di panel di esperti,

associati a recenti programmi osservazionali di sorveglianza attiva.

Sulla base di soli studi retrospettivi si può quindi suggerire il seguente schema:

Pazienti a basso rischio: una prima cistoscopia a 3 mesi e se negativa una successiva dopo 9 mesi e quindi ogni

anno per i successivi 5 anni.

Pazienti ad alto rischio: una prima cistoscopia a 3 mesi dalla TUR. Se negativa è consigliabile ripetere la

cistoscopia ogni 3 mesi per i primi 2 anni, ogni 4 mesi il terzo anno ed ogni 6 mesi fino al quinto anno e

successivamente annualmente: E’ consigliabile anche un controllo annuale dell’apparato urinario superiore.

La citologia urinaria rappresenta uno strumento importante nel follow-up di questi pazienti.

Pazienti a rischio intermedio: in questi pazienti il follow-up va adattato in maniera intermedia tra i 2

precedenti sulla base di fattori di rischio.

Procedura Raccomandazione Qualità

dell’evidenza

Forza della

Raccomandazione

Esame clinico +

controllo citologico

I pazienti con malattia non muscolo invasiva

dovrebbero effettuare visita clinica ed esame

citologico urinario ogni 3-6 mesi per i primi

due anni, poi ad intervalli crescenti:

Basso rischio: ogni 9 mesi fino al 5° anno.

Alto rischio: ogni 6 mesi fino al 5° anno,

ogni 12 mesi fino al 10° anno.

Rischio intermedio: comportamento

intermedio tra i 2 precedenti sulla base dei

fattori di rischio.

D Positiva debole

Imaging

I pazienti con malattia non muscolo invasiva

dovrebbero essere sottoposti a cistoscopia

secondo le seguenti modalità:

Basso rischio: a tre mesi e se negativa dopo 9

mesi; quindi ogni anno fino al 5° anno.

Alto rischio: ogni 3 mesi nei primi due anni,

ogni 6 mesi fino al 5° anno.

Rischio intermedio: comportamento

intermedio tra i 2 precedenti sulla base dei

fattori di rischio.

D Positiva debole

Procedure non

raccomandate

In assenza di indicazioni cliniche i seguenti

esami sono “sconsigliati”: prelievo per

emocromo ed esami biochimici;

determinazione dei marcatori tumorali (CEA,

NSE, CYFRA 21.1, CA 125, ecc.); TC-PET

con FDG; scintigrafia ossea.

D Positiva debole


44


dell’evidenza

Forza della

Raccomandazione

Dopo i primi 5

(basso rischio) / 10

(alto rischio) anni

Il paziente può eseguire i controlli richiesti

presso il proprio medico curante; ogni centro

dovrebbe definire le modalità più consone di

rientro nel circuito specialistico in caso di

sospetta o accertata ripresa di malattia

D Positiva debole

Follow up malattia infiltrante

Aspetti clinici

La schedula di follow-up per pazienti con malattia infiltrante è legata alle probabilità di ripresa di malattia ed alle

possibilità di trattamento al momento della ripresa di malattia

Le sedi più tipiche di ripresa di malattia dopo cistectomia sono le recidive pelviche (5-15%), le riprese di

malattia a distanza (fino al 50%) in dipendenza dello stadio patologico, le riprese di malattia uretrale in

correlazione con il tipo di intervento effettuato (diversione ortotopica vs non ortotopica) e con la presenza di

invasione stromale prostatica. Sono descritti in letteratura, inoltre, anche casi di secondi tumori nel tratto

superiore dell’apparato urinario in pazienti sottoposti a cistectomia radicale. Per tale motivo, le indagini

strumentali proposte nel follow up dei pazienti sottoposti a chirurgia sono finalizzate anche alla rilevazione di

nuove lesioni neoplastiche delle alte vie urinarie.

Le indicazioni per il follow-up sono basate esclusivamente sulla opinione di esperti e su studi retrospettivi. Pur

essendo il rischio di ripresa di malattia strettamente dipendente dallo stadio patologico al momento della

cistectomia, non esiste accordo sulla strategia da eseguire nel follow up e sul reale impatto del follow up in

termini di sopravvivenza. Esistono dati recenti che hanno messo addirittura in discussione l’utilità del follow up

in pazienti sottoposti a cistectomia radicale. Uno di questi studi su una popolazione di oltre 1200 pazienti

sottoposti a cistectomia radicale e seguiti per un periodo di 20 anni ha comparato pazienti che sono stati

sottoposti ad un follow up rigido con pazienti che sono stati sottoposti ad indagini diagnostiche solo al momento

della comparsa di sintomi. I risultati di questo studio e di altri studi simili sono che non esistono differenze in

sopravvivenza tra i 2 gruppi di pazienti.

Nei pazienti con malattia infiltrante che siano stati trattati con conservazione della vescica, la cistoscopia

dovrebbe essere effettuata ogni 3 mesi il primo anno, ogni 6 mesi fino al 5° anno.

Anche nel follow up della malattia infiltrante la citologia urinaria viene consigliata ogni 3-6 mesi per i primi due

anni, poi ad intervalli crescenti fino al 5° anno. Inoltre, una TC torace-addome completo con m.d.c. dovrebbe

essere effettuata secondo le seguenti modalità: nello stadio pT2pN0 ogni 6 mesi nei primi due anni ed

annualmente per i successivi 3 anni; nello stadio pT3-4 e/o pN+ ogni 4 mesi per i primi due anni ed ogni 6 mesi

per i successivi 3 anni. Per quanto riguarda altre sedi di malattia, come le metastasi ossee e cerebrali, vista la

assenza di un dimostrato beneficio derivante da una diagnosi precoce, è indicato eseguire specifiche indagini

come la scintigrafia ossea o la RM cerebrale, solo in presenza di segni e sintomi sospetti.

Survivorship Care

Complicanze recenti e tardive, specialmente dopo interventi di cistectomia radicale e confezionamento di

neovescica ortotopica, sono descritte di frequente in letteratura. Viene riportata una morbilità precoce e a lungo

termine quasi nel 22% dei pazienti. Le complicanze a lungo termine includono incontinenza diurna e notturna

(8-10 e 25%, rispettivamente), stenosi dell’anastomosi ureterointestinale (3-18%), svuotamento urinario

incompleto (4-12%), disordini metabolici e deficit della vitamina B12. Tali effetti sono descritti soprattutto nei

pazienti con pregresse comorbidità. Per tali pazienti viene raccomandato il monitoraggio bioumorale della

funzionalità renale ed epatica ed una emogasanalisi ogni 6 mesi fino al 5° anno. Tuttavia attualmente non si


45

dispone di linee guida specifiche per un follow up e management specifico.

Modalità organizzative

Dopo i primi 5 anni di follow up specialistico (raccomandato) si può prendere in considerazione l’affidamento

del paziente pressi il medico di medicina generale per eseguire i controlli. In tale circostanza sarebbe auspicabile

che ogni centro definisca le modalità più consone di rientro nel circuito specialistico in caso di sospetta o

accertata ripresa di malattia.

Il paziente anziano/unfit

Gli studi recenti di chirurgia in pazienti stratificati per età hanno confermato l’indicazione e la sicurezza della

cistectomia radicale anche nella popolazione anziana, pertanto il follow up include anche tale gruppo di pazienti.

Tuttavia allo stato attuale non disponiamo di linee guida alternative e/o specifiche per il paziente elderly che,

pertanto, si allineano a quelle generali


dell’evidenza

Forza della

Raccomandazione

Esame clinico e

citologia urinaria

L’esame clinico e la citologia urinaria

dovrebbe essere effettuata ogni 3-6 mesi per

i primi due anni, poi ogni 9 mesi fino al 5°

anno.

D Positiva debole

Esami ematochimici

Emocromo, funzionalità renale ed epatica

ogni 3-6 mesi per i primi due anni, poi ogni

9 mesi fino al 5° anno. D Positiva debole

Monitoraggio e

gestione delle

complicanze

Il monitoraggio di creatinina, elettroliti,

funzionalità epatica e dell’acidosi

metabolica nei pazienti cistectomizzati e con

comorbidità epatiche e renali dovrebbe

essere effettuato ogni 6 mesi fino al 5° anno

D Positiva debole

Imaging

- Nei pazienti con malattia infiltrante che

siano stati trattati con conservazione della

vescica la cistoscopia dovrebbe essere

effettuata ogni 3 mesi il primo anno, ogni 6

mesi fino al 5° anno.

- Una TC torace-addome completo con

m.d.c. dovrebbe essere effettuata secondo le

seguenti modalità:

- Stadio pT2pN0: ogni 6 mesi nei primi due

anni ed annualmente per i successivi 3 anni

- Stadio pT3-4 e/o pN+: ogni 4 mesi per i

primi due anni ed ogni 6 mesi per i

successivi 3 anni

D Positiva debole

Procedure non

raccomandate

In assenza di indicazioni cliniche i pazienti

non dovrebbero essere sottoposti ai seguenti

esami: determinazione dei marcatori

tumorali (CEA, NSE, CYFRA 21.1, CA 125,

ecc.); TC-PET con FDG; ecografia

D Positiva debole


46


dell’evidenza

Forza della

Raccomandazione

addominale, scintigrafia ossea

Dopo i primi 5 anni

Il paziente può eseguire i controlli richiesti

presso il proprio medico curante; ogni centro

dovrebbe definire le modalità più consone di

rientro nel circuito specialistico in caso di

sospetta o accertata ripresa di malattia

D Positiva debole

8. Bibliografia

Capitolo 1. Epidemiologia

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Capitolo 3. Anatomia Patologica


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Capitolo 5. Trattamento della Malattia Infiltrante

Chirurgia

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