LIMFOPROLIFERARI CRONICE MALIGNE

Definitie

Proliferari clonale ale limfocitelor mature si imature in diferite stadii de diferentiere

Etapele de diferentiere corespund fazei postmedulare

Grupul limfoamelor este divers. Distinctia intre diferitele tipuri de limfoame se bazeaza

pe caracteristicile diferite ale celulelor tumorale.

Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms (REAL): introdus

in 1994, REAL descrie diferitele tipuri de limfoame ca entitati cu fiecare tip clasificate in

functie de originea celulara, bazat pe apectul

– morfologic,

– imunologic si

– criteriile genetice

Tratamentul pacientilor cu limfom a fost afectat de lipsa uniformitatii dintre aceste

sisteme de clasificare.

Clasificarea REAL este prima care introduce liniile limfoide celulare in diferentiere: linia

B, T si NK.

Clasificarea WHO a limfoproliferarilor cornice - moderna

B-Cell Neoplasms

I. Precursor B-cell neoplasm:

Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma

II. Mature (peripheral) B-cell neoplasms

B-cell chronic lymphocytic leukemia /

small lymphocytic lymphoma

B-cell prolymphocytic leukemia

Lymphoplasmacytic lymphoma

Splenic marginal zone B-cell lymphoma (+/- villous lymphocytes)

Nodal marginal zone lymphoma (+/- monocytoid B-cells)

Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid

tissue (MALT) type

Hairy cell leuekmia

Plasma cell myeloma/plasmacytoma

Follicular lymphoma, follicle center

Mantle cell lymphoma

Diffuse large cell B-cell lymphoma

– Mediastinal large B-cell lymphoma

– Intravascular large B-cell lymphoma

– Primary effusion lymphoma

Burkitt's lymphoma/Burkitt's cell leukemia

B-cell proliferations of uncertain malignant potential

Lymphomatoid granulomatosis

Post-transplant lymphoproliferative disorder

T-Cell and Natural Killer Cell Neoplasms

I. Precursor T cell neoplasm:

a.Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia

b. Blastic NK lymphoma (new)

II. Mature (peripheral) T cell and NK-cell neoplasms

T cell prolymphocytic leukemia

T-cell granular lymphocytic leukemia

Aggressive NK Cell leukemia

Adult T cell lymphoma/leukemia (HTLV1+)

Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type (new)

Enteropathy-type T-cell lymphoma

Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma

Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma

Mycosis fungoides/Sézary's syndrome

Primary Cutaneous Anaplastic large cell lymphoma T/null cell

Peripheral T cell lymphoma, unspecified

Angioimmunoblastic T cell lymphoma

Primary Systemic Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell

T-cell proliferation of uncertain malignant potential

Lymphomatoid papulosis

Hodgkin's Lymphoma (Hodgkin's Disease) (B Cell Origin)

Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's lymphoma

Classical Hodgkin's lymphoma

– Nodular sclerosis Hodgkin's lymphoma

– Lymphocyte-rich classical Hodgkin's lymphoma

– Mixed cellularity Hodgkin's lymphoma

– Lymphocyte depletion Hodgkin's lymphoma

Factori predispozanti

Imunodeficiente

Infectii cronice

Sex masculin

Varsta

Istoric familial de limfom

Istoric de cancer

Expunere medicamente: imunosupresive, antiepileptice, MTX

OCUPATIE:

Ierbicide, pesticide, solventi, adezivi

Alti factori:

Coloranti de par

Factori nutritionali

Transfuzii sanguine

Factori infectiosi

Conditii prelimfomatoase

Scor de prognostic international:

Mai frecvente la barbati

Mai frecvente la adult, incidenta creste cu varsta

Varsta medie de diagnostic este 45-55 ani

Clasificarea limfoproliferarilor cornice in functie de agresivitate:

- indolente

- agresive

- inalt agresive

Stadializarea Ann Arbor a limfoamelor:

Tabloul clinic comun al limfoproliferarilor cornice:

Semne constitutionale:

– sindrom febril

– Transpiratii

– Scadere ponderala

Semne clinice:

– Adenopatii

– Hepatomegalie

– Splenomegalie

– Eruptii cutanate (in limfoame cu celula T)

Limfoproliferarile cornice cu celula B

Limfomul de manta

Limfoproliferare cronica rara (4-8% dintre LMNH)

descris iniţial la mijlocul anilor 1970

Limfocitoza cu limfocite polimorfe, unele cu nucleu clivat

Frecvent la varstnici 60-65 ani

M/F 2/3

Asociat cu determinare de tract digestiv (polipoza gastric)

Supravietuire medie 3-5 ani

Clinic:

– adenopatii generalizate

– Hepatosplenomegalie

Frecvent cu determinare medulara

Tipuri histologice:

De zona de Manta

nodular

difuz

blastoid sau limfoblastoid – mimeaza LAL

Imunofenotip:

Igs+ (IgM>IgD) CD19+ CD20+ CD5+ CD23- FMC7+ CD79b+ CD43+ CD10-

Restrictie lanturi usoare Lambda>kappa

Aberatii cromozomiale – specific t(11;14)(q13;q32) care produce gena PRAD1 si proteina cyclin

D1 (antiapoptotica) Tratament:

"watch and wait" pentru pacienti asimptomatici

Alchilanti orali +/- coticosteroizi:

– Cyclophosphamide

– Chlorambucil.

Chimioterapie combinata :

– R-CVP: ciclofosfamide + vincristine + prednisone

– R-CHOP: ciclofosfamide + doxorubicin + vincristine + prednisone

– FND: fludarabine + mitoxantrone ± dexamethasone

– Hyper-CVAD – in varianta blastica

anti-CD20 (rituximab) in monoterapie si imunochimioterapie

Radioimunoterapie cu 90

Y-ibritumomab

LMNH folicular

Relativ frecvent - 30% dintre LMNH

Media de varsta 60 ani

Peste 40% in stadiul IV

Origine in centrul folicular

Celule mici – centrocite cu nucleu clivat

Celule mai mari – centrocite mari cu nucleu clivat

Celule mari – centroblaste cu nucleu regulat, 2 sau mai multi nucleoli

periferici

Imunofenotip: CD19+ CD20+ CD22+ CD79a+ CD10+ CD5- CD43- bcl-6+

Citogenetic: t(14;18), bcl-2+

Scor prognostic: FLIPI

Tratament:

“watch and wait”

Rituximab monoterapie – pacienti cu risc mic

Rituximab + combinatii (CHOP, CVelHP)

Pentru recaderi cure de salvare

Mentinere cu rituximab, IFN-alfa

BMT, RIT

LMNH de zona marginala

1. Ganglionar

2. Extraganglionar

3. Splenic

Imunofenotipic: CD19+ CD20+, CD22+ CD5- CD23- CD10- FMC7+ CD24-

Igs+

1. LMNH ganglionar (monocitoid)

Este cel mai rar limfom marginal

Varsta medie 60 ani

Morfologic: heterogenitate celulara – celula cu nucleu clivat, de tip

centrocitic, plasmocite, celule viloase

Frecventa afectare mediastinala, fara descarcare leucemica

2. MALT

In tubul digestiv, din placile Peyer

Poate disemina local si la distanta (bronhii) si medular, piele, anexe

oculare, glandesalivare, plamani, cai respiratorii superioare, san, tiroida,

mucoase

Asociere cu stimulare antigenica cronica si boli autoimune – Helicobacter

pylori, tiroidita autoimuna Hashimoto

Tratament cu antibiotice +/- chimioterapie +/- imunoterapie, RIT

gastrectomie

3. LMNH splenic de zona marginala

Origine in pulpa alba a splinei

Asociere cu HCV, EBV

Clinic: splenomegalie importanta, fara adenopatii

Morfologic: limfocite cu citoplasma viloasa cu prelungiri

Determinare medulara cu descarcare leucemica in peste 50% din cazuri

Poate avea secretie monoclonala de Ig

Imunofenotip: asociere frecv, expresie IgD

Factori de prognostic:

Hb < 12 g/dl

LDH crescut

Albumina scazuta sub 3,5 g/dl

Tratament

Splenectomie

Imunochimoterapie (RCVP, RCHOP)

RIT

LMNH DIFUZ CU CELULA MARE

Cel mai frecvent LMNH 35-40%

Morfologic: limfocite mari cu pattern de infiltrare difuza

– Centroblastic

– Imunoblastic

– Bogat in limfocite T/histiocite CD30+ CD15- EMA+/- Oct+ Bob-1+

– Anaplazic CD30+ CD15- ALK-

– Plasmablastic CD45- CD20- CD79a+ CD138+

– Cu expresia ALK CD45-/+ CD20- CD79a- CD30- EMA+ cIgA+

– Mediastinal (timic) CD45+ CD20+ CD79a+ BCL-6+ CD10- CD30+

EMA+ CD23+

– Intravscular CD45+ CD20+ CD79a+ CD10+/- CD5+/- CD34-

Clinic:

– agresive

– mase tumorale voluminoase

– tendinta la det. extraganglionare, SNC

Tratament:

– Chimioterapie combinata – tip agresiv

– Imunochimioterapie cu anticorpi monoclonali: R-CHOP standard de prima

linie

– Administrare intratecala chimioterapie profilactic sau curativa daca se

dovedeste determinarea neurologica

– Radioterapie pe masele tumorale mari

– Consolidare: SCT

LIMFOM LIMFOBLASTIC SI BURKITT

inalt agresive

BURKIT

Infiltrare difuza cu limfocite intermediare, polimorfe

CD45+ CD20+ CD79a+ CD10+ BCL-6+ BCL-2- CD5- CD23- CD30+ TdT-

LIMFOBLASTIC B

infiltrare difuza cu limfocite medii, cu putina citoplasma, cromatina in “sare si

piper“

CD45- CD20- CD79a+ CD10+ BCL-2+ TdT+ CD99+ CD34+ CD117+

Aspecte genetice:

Burkitt

Endemie EBV

t(8;14) cu gena MYC

Limfoblastic B

t(12;21) cu gena TEL-AML1

t(9;22) cu gena BCR-ABL

t(4;11)q23 cu gena MLL si expresia receptorului tirozinkinazic FLT3

Clinic:

Burkitt

– F. endemica – copii (sex masculin)

Tumori faciale si mandibulare (Africa de Nord)

– F. sporadica – frecvent afectare abdominala

– F. epidemica – in SIDA

Limfomul limfoblastic B

– 5-15% dintre l. limfoblastice

– Nu au determinare periferica la diagnostic

– Au sub 25% infiltrare medulara

Limfoame cu celula T

Limfomul T periferic (PTCL)

15% dintre limfoproliferarile T

Deseori asociate cu sindroame paraneoplazice

– Rash cutanat,

– AHAI,

– hypergammaglobulinemia,

– eozinofilie,

– hipercalcemia,

– vasculita,

– hemofagocitoza

tratament:

– Chimioterapie – alchilanti (CVP, CHOP, CHOEP)

– IFN-alfa

– PUVA-terapie pentru leziunile cutanate

Adult T-cell Lymphoma/leukemia sau Leucemia/Limfomul cu celula T a adultului

(ATLL)

Asociata cu infectia HTLV-1

2% dezvolta boala maligna

Forme de prezentare:

Limfom primitiv extranodal

– 5% dintre prezentarile limfomatoase au determinari cutanate, inelul

Waldeyer, tract gastrointestinal, sinusuri, si pleura

Forma cronica asociata cu cresterea leucocitelor si ocazional cu adenopatii si

organomegalie.

Smoldering ATLL au cateva celule ATLL (0.5 - 3.0%) in sangele periferic si pot

avea leziuni cutanate, adenopatii usoare, organomegalie, si infiltrare medulara

Forma acuta cu prezentare leucemica: hiperleucocitoza cu limfocitoza, anemia,

thrombopenia, hypercalcemia, leziuni cutanate, hepatosplenomegalie, adenopatii

T-cell: helper CD4+ CD45RO+ CD25+ CD3+ CD7- memory cell

Tratament:

Chimioterapie combinata EPOCH, etc

Terapie antivirala (tip SIDA)

IFN-alfa

Prognostic: rezervat, supravietuire medie 3 ani

Sindromul Sezary

Forma leucemica a Mycosis fungoides

– Eritrodermie exfoliativa

– Leziuni cutanate maculo-papuloase

Definit prin triada:

– Eritrodermie

– Adenopatii generalizate

– Limfocitoza cu celule T clonale cu nucleu cerebriform (celule Sezary) – in

sange, piele, ganglioni

– Asociat, CD4/CD8 > 10, celule Sezary > 1000/mmc

CD4+ CD3+ TCR α/β+ CD7- CD2+ CD25-

PROGNOSTIC

Boala agresiva, supravietuire la 5 ani <20%

TRATAMENT

Chimioterapie combinata – CHOP, CVP

SCT la tineri

Leucemia limfocitara cronica

Tablou clinic:

• Ganglioni mariti in volum

• Hepatomegalie

• Splenomegalie

• Simptome B:

– transpiratii

– febra

– Scadere ponderala

Laborator:

• Limfocitoza cu limfocite mici cu nucleu tahicromatic

• Hipogamaglobulinemie – susceptibilitate la infectii – prognostic rezervat

• LDH crescut – asociat cu progresia

• Test Coombs direct pozitiv – autohemoliza

• Anemie, Trombopenie – stadii avansate

Stadializare:

1. Rai

Stadiul Grad de

risc

Criterii Supravietuirea medie (ani)

0 Scazut Limfocitoza sange periferic si maduva

osoasa

>10

I Scazut Limfocitoza + limfoadenopatii 7

II Intermediar Limfocitoza + splenomegalie si/sau

hepatomegalie +/- limfoadenopatii

7

III Intermediar Limfocitoza + anemie (Hb<11 g/dl) +/-

limfoadenopatii +/- splenomegalie +/-

hepatomegalie

1,5

IV Crescut Limfocitoza + trombocitopenie

(<105/mmc) +/- anemie +/-

limfoadenopatii +/- splenomegalie +/-

hepatomegalie

2. Binet

Stadiul Grad de risc Criterii Supravietui

rea medie

(ani)

A Scazut Arii limfoide

implicate < 3

>10

B Intermediar Arii limfoide

implicate >3

5

C Crescut Anemie si/sau

trombocitopenie

2

Complicatii in LLC:

• Anemia hemolitica autoimuna - corticoterapie

- alchilanti

- imunoterapie

- splenectomie

• Infectii (in special in hipogamaglobulinemie severa)

- antibioterapie, terapie antivirala

• Nefropatie urica - allopurinol

• Transformarea Richteriana – in limfom non-Hodgkin, B. Hodgkin

Tratament in LLC:

Stadiul 0 • ”Watch and wait”

Staiul 1-4 • ”Watch and wait”

• chimioterapie orala: chlorambucil, ciclofosfamida +/- corticoterapie

• Fludarabine si Profilaxie pentru pneumocystis si infectii herpetice cu

cotrimoxazol si acyclovir 6 luni

• iradiere Low dose pentru adenopatii

• Iradiere splenica (hipersplenism) in stadiul II, sau complicatii autoimune:

• AHAI (stadiul III)

• trombocitopenia (stadiul IV)

• Imunochimioterapie

– Fludarabine + rituximab (anti CD20) + ciclofosfamida (FCR)

• Anticorpi Monoclonali Alemtuzumab (campath-1H, anti CD52) +/- rituximab

• Transplantul allogenic cu celula stem – rar, in special la tineri

Leucemia cu celule paroase

Clinic

• splenomegalie importanta, fara adenopatii

• Debut frecvent cu sindrom infectios

• Asociat cu sindrom anemic

• In pancitopenia severa, asociaza sindrom hemoragipar – purpura

trombocitopenica

• Punctie medulara alba – necesita frecvent biopsie medulara

Tratament:

• Prima faza: IFN-alfa

• Faza secundara:

1. 2-chlorodeoxyadenosine (Cladribrine) sau Pentostatine

2. splenectomie

Leucemia cu limfocite mari granulare

1. Tip NK – agresiva

• supravietuire < 1 an

2. Tip cu celula T – indolenta

• supravietuire 20 ani

Caracterizata prin persistenta > 6 luni a limfocitelor mari cu granulatii in SP

Neutropenie +/- anemie

Splenomegalie moderata

Artrita reumatoida

CIC (complexe immune circulante), hipergamaglobulinemie

Tratament:

• Monitorizare

• Chimioterapie low-dose Chlormabucil, ciclofosfamida

• Polichimioterapie alchilanta

• Corticoterapie

• Factori de crestere leucocitari in formele leucopenice

• Imunoterapie: MabCampath

BOALA HODGKIN

• Descrisa initial de Thomas Hodgkin in 1832

• Linia celulara ramane inca subiect de dezbatere

• Cercetari recente demonstreaza originea in centrul germinal din foliculii limfoizi

secundari, ca celula B

• Mai frecventa in Europa si USA (mai rara in Japonia).

• Incidenta varstei de tip bimodal — varful major intre 20 si 29 ani si varful minor

la 60 ani.

• Histologia cea mai frecventa este cu Scleroza Nodulara (NS) in adultii tineri

(>75% dintre cazuri sunt < 40 ani)

Factori de risc:

• Status socioeconomic ridicat in copilarie (NS in adulti tineri) si rasa Caucasian in

USA.

• Agregare familiala frecventa risc crescut la gemeni tineri

• Legatura puternica cu infectia cu EBV : risc crescut la tinerii cu infectie dovedita

cu mononucleoza infectioasa

Clasificare (WHO)

HL cu predominenta nodulara limfocitara (NLPHL): 3–8%; contine limfocite B

mari atipice si histiocite (celule popcorn)

2. HL clasic: celule mari mononucleate (celule Hodgkin) sau binucleate /

multinucleate (Reed-Sternberg)

Patru tipuri histologice: • Scleroza nodulara~80%;.

• Celuleritate mixta ~17%;.

• Depletie limfocitara rar

• Predominenta limfocitara.

Tablou clinic:

• Frecvent cu adenopatii supradiafragmatice nedureroase, de consistenta ferma

frecvent localizate laterocervical

• Diseminarea are loc prin contiguitate pe lantul ganglionar.

• Localizari frecvente: supraclavicular si axilar

• Rara este afectat inelul Waldeyer.

• Splenomegalie doar in ~30%

• Hepatomegalie 5%.

• Neobisnuit doar cu adenopatii abdominale fara afectare splenica.

• De obicei se asociaza afectarea supradiafragmatica cu intraabdominala si rar doar

afectare regionala sau doar subdiafragmatica

• Adenopatiile voluminoase (“bulky”) mediastinal si in hil pot produce simptome

locale:

• (e.g. compresie bronsica sau de vena cava superioara/VCS) sau extensie

directa (e.g. plaman, pericard, pleura sau coaste). Pleural effusions in 20%.

• Determinarea extranodala apare rar prin fluxul sanguin (e.g. maduva osoasa (1–

4%), plaman sau ficat).

• Prezenta bolii generalizate este acompaniata cu adenopatii generalizate si afectare

splenica si semne generale

• 2 ~33% au ≥1 simptome constitutionale ‘B’:

• Scadere ponderala >10% in ultimele 6 luni,

• febra

• Transpiratii reci nocturne.

• Se coreleaza cu boala extensiva si prognostic prost

• Alte simptome specifice:

• Prurit generalkizat si durere ganglionara indusa de consumul de alcool

• Sensibilitate la infectii cu tuberculoza, fungi, protozoare si virusuri

Stadializare Ann Arbor

Stage I afectarea unui singur ganglion sau grup ganglionar

Stage II afectarea a cel putin 2 ganglion/grupuri ganglionare de aceeasi parte a

diafragmului

Stage III afectarea de ambele parti ale diafragmului

– III1 ± spleen, splenic hilar, coeliac or portal nodes;

– III2 + para-aortic, iliac or mesenteric nodes

Stage IV afectyarea a cel putin unei localizari extranodale (e.g. BM, liver or other

extranodal sites).

• A fara semne constitutionale

• B semne B

Workup / investigatii, diagnostic, stadializare

• Documentarea semnelor "B”din istoric.

• Examen clinic al determinarilor ganglionare.

• Confirma diagnosticul prin biopsie ganglionara prin excizie gg,

biopsie ghidata prin CT sau chiar laparotomie, mediastinoscopie

sau mediastinotomie

• Stadializarea clinică si imagistica

• Stadializarea patologică necesită o biopsie de confirmare confirmarea in site-

uri anormale.

• Frotiul de sange periferic: poate

arata anemie normocromă normocitară, leucocitoză reactivă,

eozinofilie şi / sau o usoara trombocitoza reactivă.

ESR, urati, LDH.

• Radiografie pulmonara torace

• CT piept, abdomen si pelvis pentru a defini determinarile oculte

• Biopsie osteomedulara pentru a exclude implicarea în măduva

pacientii cu stadiul III / IV bolii sau simptome B (nu sunt esenţiale în faza de

IA / AII bolii); BM pot prezenta caracteristici reactive.

• Scintigrafie os de scanare, RMN sau PET de scanare pot fi necesare.

• Biopsia in alte site-uri suspecte de exemplu, hepatice sau osoase.

Tratament:

Tinta: cura cu efecte adverse minime

• Tratamentul de electie chimioterapie combinata, e.g. ABVD Ą 4 cicluri +

radioterapie pe zonele afectate (36–40Gy) in risc standard (stadiul I, II fara factori

de prognostic rezervat)

• Sau ABVD 6 cicluri + radioterapie (36–40Gy) in risc crescut

Radioterapie adjuvanta • Radioterapia este administrata frecvent la boli mediastinale voluminoase după

terminarea chimioterapiei

Doze mari de chimioterapie cu transplant autolog de sângeperiferic de celule stem (SCT)

a devenit abordarea de salvare standard pentru majoritatea

pacienţilor recăderi după chimioterapie, produce ratele înalte de raspuns complet (de

până la 80%), remisiuni durabile complete de la 40 - 65% şi de morbiditate şi

mortalitate redusă la pacienţii selectate.

HDT plus SCT autolog poate fi cea mai buna optiune pentru pacientii cu boala

refractarala tratamentul iniţial, deşi pacienţii cu boală progresivă la terapia conventionala

au încă un prognostic nefavorabil.

Sunt identificati 7 factori de prognostic:

– Hb <10.5g/dL.

– Sex masculin.

– Stadiul IV.

– Varsta ≥45.

– WBC >16 Ą 109/L.

– Lymfopenia <0.6 Ą 109/L sau <8% of differential.

– Albumina serica <40g/L.