LEUCEM

IAS

LEUCEM

IAS

AGUDAS

AGUDAS

(LA)

(LA)

DRA. FRANCISCA ROJAS

DIV. HEMATOLOGÍA HCJSM

LEUCEMIAS

1. Leucemias Agudas

2. Leucemias Crónicas

Leucemias Agudas

1. Leucemia Mieloblástica Aguda (LMA)

2. Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)

LA

Definición: son proliferaciones clonales malignas de células hemopoyéticas inmaduras de tipo blástico, cuya acumulación progresiva se acompaña de una disminución en la producción de los elementos mieloides normales.

El estudio morfológico óptico, citoquímico, inmunológico y citogenético es fundamental para etiquetar el tipo de LA.

LALas LA pueden ser:

Leucemias de novo

Leucemias secundarias: aparecen como evolución final de enfermedades clonales de la MO (SMD, SMP, AA, HPN, etc), como complicación de tratamientos RT o QT. De > gravedad evolutiva y < respuesta al tratamiento.

LA

Diagnóstico diferencial Linfocitosis reactivas/ Mononucleosis infecciosa:

serología viral positiva y evolución clínica favorable.

Anemia megaloblástica. MTS medulares masivas (Anemias mieloptísicas):

neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing o Ca anaplásico de pulmón, etc. Ausencia en SP de células blásticas , existencia de reacción leucoeritroblástico.

Anemias Aplásicas

LA

EpidemiologíaIncidencia: 3 y 7 por cada 100.000 hab/año en

diferentes países del mundo.

Es la enf maligna más fte en la infancia. En niños el subtipo predominante LLA, y en el adulto la LMA (80%).

La LMA evidencia una incidencia que aumenta con la edad.

1,51

LA

Etiología.

Desconocida

Factores predisponentes genéticos y ambientales.• Enfermedades genéticas: Sd Down, Sd Wiskott-

Aldrich, A. Fanconi, etc. (incidencia)• Exposición a radiaciones ionizantes.• Ttos con QT alquilantes, inh de la ez

topoisomerasa, contacto crónico con benceno (incidencia de LA). Cloranfenicol, fenilbutazona (fármacos con potencial leucemogénico).

• No se ha demostrado una etiología viral

La LA no se hereda ni se

contagia

LA

Diagnóstico Fundamentalmente por el hallazgo de células blásticas

en SP y MO

SP: leucocitosis habitual con alto % de cél. inmaduras.

Algunos ptes: leucopenia o rtos normales con escasos blastos circulantes. Anemia y trombocitopenia (más constantes).

MO: bls ( 20% de la celularidad total).

Establecido el dg, determinar si se trata de una LLA o LMA

LA

Diagnóstico

Características morfológicas según FABCaracterísticas citoquímicasEstudios inmunológicosEstudios genéticos y moleculares

LA

Morfología y citoquímicaLMA: bls> tamaño, nucleolos prominentes, gránulos primarios o inclusiones citoplasmáticas (cuerpos de Auer), peroxidasa +. M4 y M5 esterasas inespecíficas LLA: bls<tamaño, < citoplasma y nucleolos < prominentes, MPO negativos y reacción de PAS positiva.

LA

Clasificación FAB de las LALMAM0 con diferenciación mínimaM1 Mieloblástica (sin maduración)M2 Mieloblástica (con maduración)M3 Promielocítica (M3v promielocítica

microgranular)M4 MielomonocíticaM5 MonocíticaM6 EritroleucemiaM7 Megacarioblástica.

LA

LLAL1 Infiltración homogénea por linfoblastos con nucleolos discretos

L2 Infiltración heterogénea por linfoblastos que tienen diferente tamaño y nucleolos prominentes.

L3 Grandes lifoblastos de citoplasma basófilo y vacuolado (tipo células de Burkitt).

LA

InmunofenotipoInmunofenotipo.

El estudio del inmunofenotipo del blasto con anticuerpos específicos (por citometría de flujo), establece el diagnóstico definitivo de la línea variante a que pertenece.

LA

LMA: grupo M0 ( antígenos mieloides CD 13 y CD

33 positivos) M6 (antígeno de glicoforina A positivo), y M7 (antígenos plaquetarios de membrana IIb/IIIa-CD41, Ib-CD-42, IIIa-CD61 o mieloperoxidasa plaquetaria-PPO positivos).

Los anticuerpos de mayor utilidad en el estudio del fenotipo celular de las LMA son: CD13, CD33, CD15 (línea granulocítica); CD14 (línea monocítica), CD34 (célula progenitora inmadura), HLA-DR presentes en todas las variantes, excepto en la M3.

LLAEstirpe B:Pro-BB com: CD10+Pre-B: IgMc+LLA B mad: Ig+c o m

LLAEstirpe T:Pro-T: CD7Pre-TCD2+ y/o CD5+ y/o CD8+

T interm: CD1a+T mad: CD3+ mem CD1a-

LALLA

Estirpe B:CD19, CD20, y CD10 o antígeno CALLA. Estirpe T: CD7 y CD2; La TdT (desoxinucleotidiltransferasa) es una enzima presente en células inmaduras T y B

LA

Estudios citogenéticos y de Estudios citogenéticos y de genética molecular.genética molecular.

Ofrece una valiosa información desde el punto de vista etiológico, pronóstico y probablemente terapéutico.

LALMA

Pronóstico desfavorable:

t(9;22) BCR/ABL (20-30%)

t(4;11) ALL1/AF4.

Otras: -7, +8

Pronóstico favorable:

Cariotipo hiperdiploide

t(10;14)

Pronóstico intermedio: las restantes

LALLA

LLA: anormalidades genéticas en los 2/3 de los casos.

LALLA

LA

Cuadro clínicoCuadro clínicoEl compromiso de la hemopoyesis por infiltración

blástica de la MO, determina pancitopenia periférica, y con ella los síntomas.

GeneralesGenerales

Anemia (fatiga, debilidad, astenia, palidez, etc) .

Trombocitopenia: causa pcipal de sangrados mucocutáneos (petequias, equimosis, hematomas, gingivorragias, epistaxis, etc.); < ftes hematuria, hemorragia digestiva, SNC.

Neutropenia severa: susceptibilidad a infecciones por bacterias, hongos y virus.

LA

Cuadro clínico LMAM4 y M5 infiltraciones leuc. extramedulares: encías (hipertrofia

gingival), piel (lesiones papulonodulares indoloras, no pruriginosas:

leucemides), pulmones, etc.

En hiperleucocitosis (>100.000/mm3) leucostasis con manif pulmonares (infiltrados, disnea, hipoxemia) y neurológicas (cefalea, alt visión, hemorragia cerebral).

Ex fco: linfadenopatías y visceromegalias en un 10 a 25%

La infiltración meníngea es muy poco frecuente.

LA

Cuadro clínico LLAEx fco: la mitad de los pacientes con lifadenopatías,

gral cervicales y esplenomegalia. 50% hepatomegalia. 15% masa mediastínica (en un 85% LLA-T).

Lesiones óseas, dolor seudorreumático e infiltración testicular ftes en LLA infantil a diferencia del adulto

5 a 10%: afección neuromeníngea (cefaleas,papiledema, parálisis de nervios craneales).

F.de riesgo asociados con infiltración de SNC: a)LLAT; b)L3; c) leucocitos iniciales ; d) LMA M4 y M5

Obligatoria PL para examen de LCR al dg

LA

Laboratorio

Anemia, neutropenia y plaquetopenia, leucocitosis y alto % de bls. MO con infiltración blástica, con disminución de las progenies normales.

Alteraciones bioquímicas: hiperuricemia, aumento de la LDH, reflejan ambas masa tumoral leucémica.

LA

Factores de mal pronósticos

LMA: leucemias secundarias, edad > 60 años, hiperleucocitosis, compromiso de SNC, lenta respuesta al tratamiento quimioterápico inicial, factores genéticos.

LA

LLAREEdad>16 y ≤30Leuco ≤10000 (B) ≤100000 (T cortical)CG: hiperdiploidía normalBM: neg bcr/abl, ALL1/AF4 o

relacionados 11q23MO día 14: <10% bls o hipocelularRC: < 4 sem

LA LLA

Riesgo altoEdad: >30 y < 60Leuco: >10000 (B) o > 100000 (T)Inmuno: LLA-T no cortical, preB CD10-CG: otras alteraciones no PhBM: neg para bcr/abl

Muy alto riesgoLLA Ph+Edad > 60 años

LA LMA M3

LMA M3Constituye el 10% de las LMA. Presenta morfología característicaCitogenética característica en el 90% t(15;17) PML/RARAl dg casi el 70% de los ptespruebas de lab de CID, fibrinolisis o ambasClínica: diátesis hemorrágica. Ptes por lo gral jóvenes (media de 35 años) 80% la cifra de leucocitos inicial es baja

LA CLASIFICACIÓN WHO LMA

1. LMA con anormalidades genéticas recurrentes

LMA con t (8;21)(q22;22); (AML1(CBFa)ETO)

LMA con eosinófilos anormales en MO inv (16)(p13q22) o t (16;16)(p13;q22); (CBFb/MYH11)

Leucemia promielocítica aguda (AML con t (115;17)(q22;q12) (PML/RARα) y variantes

LMA con anormalidades del 11q23 (MLL)

2. LMA con displasia multilinaje

3. LMA relacionadas a Síndromes mielodisplásicos y terapias

LACLASIFICACIÓN WHO LMA

4. LMA no categorizadasLMA mínimamente diferenciadaLMA sin maduraciónLMA con maduraciónLeucemia Mielomonocítica agudaLeucemia aguda Monoblástica y Monocítica Leucemia Aguda Eritroide (Eritroleucemia)Leucemia aguda Megacarioblástica Leucemia Aguda Basofílica Panmielosis Aguda con MielofibrosisSarcoma Mieloide

LA CLASIFICACIÓN WHO LMA

5. Leucemias Agudas de Linaje ambiguo

Leucemias agudas indiferenciadas

Leucemia aguda bilineal

Leucemia aguda bifenotípica

CLASIFICACIÓN WHO 2008

1. LMA con anormalidades genéticas recurrentesLMA con t(8;21)(q22;22); (AML1(CBFa)ETO)LMA con inv (16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22); (CBFb/MYH11)Leucemia promielocítica aguda (AML con t(15;17)(q22;q12) (PML/RARα)LMA con t(9;11)(p22;q23); MLLT3- MLLLMA con t(6;9)(p23;q34) DEK-NUP214LMA con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1LMA megacarioblástica con t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1LMA con mutación NPM1LMA con mutación CEBPA

2. LMA con cambios relacionados a mielodisplasia3. Neoplasias mieloides relacionadas a terapias

SINDROMES MIELODISPLÁSICOS

(SMD)

SMD

Definición

Constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades clonales adquiridas de las CPH de la MO.

Se caracterizan por:

• Hematopoyesis inefectiva

• Alteraciones funcionales y morfológicas de los progenitores

• Citopenias periféricas

• Posibilidad de evolucionar a LMA

SMD

Clasificación:

• De novo o Primarios

• Secundarios

Incidencia

• Edad media: 65-70 años

• Frecuencia: 3-5 cada 100.000 hab/año

• 20 cada 100.000 en > de 70 años

• <5% edad pediátrica

SMD

Diagnóstico

• Antecedentes

• Clínica

• FSP

• PBMO

• Inmunofenotipo

• Estudios genéticos

SMD(A) Prerrequisitos esenciales

1. Citopenia constante en al menos 1 linea celular. (Hb<11g/dl; NS<1.5x109/l; o plaq<100x109/l

2.Exclusión de otras enfermedades

(B) Criterios decisivos

1. Displasia en al < 10% de la celularidad medular en al menos 1 línea celular o >15% de sideroblastos en anillo

2. % bls en PAMO entre 5-10%

3. Anomalias cromosómicas recurrentes de SMD (CG o Fish)

(C) Co-criterios (ptes que cumplan (A) y no (B) pero presentan características clínicas de SMD

1. Fenotipo aberrante (x CMF)

2. Evidencia molecular

3. Capacidad de formación de colonias x los progenitores de MO y/o SP marcada y persistentemente reducida

SAH Guía diagnóstica terapéutica2011

SMD

NS normales NS tipo Pelger

Sideroblastos en anillo

CLASIFICACIÓN SMDEnfermedad SP MO

Citopenia refractaria con displasia unilineal •Anemia Refractaria•Neutropenia Refractaria•Trombocitop. Refractaria

Citopenia o bicitopenia sin o < 1% blastos

Displasia (>10% de cél) única.Blastos <5%Sideroblastos en anillo<5%

Anemia refractaria con Sideroblastos en anillo (ARSA)

Anemia sin blastos Siderobl. En anillo ≥15%Solo displasia eritroideBlastos <5%

Citopenia refractaria con displasia multilineal

Citopenia(s);/Sin o <1%blastos;/Sin cuerpos de Auer/Monocitos<1x109

Displasia única o `múltiple/Blastos 5-9%/Sin cuerpos de Auer

Anemia refractaria con exceso de blastos-1 (AREB-1)

Citopenia(s)/Blastos < 5%/ Sin cuerpos de Auer/Monocitos <1x109

Displasia única o múltiple/Blastos 10-19%/Cuerpos de Auer±

Anemia refractaria con exceso de blastos-2(AREB-2)

Citopenia(s)/Blastos5-19%/Cuerpos de Auer ±/Monocitos <1x109

Displasia única o múltiple/Blastos 10-19%/Cuerpos de Auer±

SMD inclasificable Citopenias /Blastos ≤1% Displasia <10%células en 1 o + líneas mieloides/ Anormalidades CG/Blastos <5%

SMD asociado a deleción cromosoma 5q ; del (5q-)

Anemia/plaq normales o ↑ / Sin o <1% blastos

Displasia megacariocitos/Displasia eritroide/Sin cuerpos de Auer

SMD/ IPSS

ScoreScore 00 0.50.5 1.01.0 1.51.5 2.02.0

%bls%bls <5<5 5-105-10 __ 11-2011-20 20-3020-30

CariotipoCariotipo B (N,-Y,B (N,-Y,

del(5q), del(5q), del(20q)del(20q)

IntInt(otras)(otras)

PP(complejo(complejo,an.cr 7),an.cr 7)

CitopeniasCitopenias 0-10-1 2-32-3 2-32-3

Bajo:0/ Int 1:0.5-1/Int2: 1.5-2/ Alto: ≥2.5

MUCHASGRACIAS