lesão celular e tecidual - moodle usp: e-disciplinas

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1 Lesão celular e tecidual Morte celular Necrose Apoptose Tanatologia Lesão celular reversível Compactação da cromatina lesão Edema do RE e mitocôndrias Normal Célula normal Célula normal Condensação da cromatina NECROSE Edema do RE e perda dos ribossomos Ruptura dos lisossomos Edema de mitocôndrias lesão celular irreversível - Necrose Fragmentação da membrana celular e núcleo Condensação da cromatina NECROSE Morte Edema do RE e perda dos ribossomos Ruptura dos lisossomos Edema de mitocôndrias Remoção do estímulo lesivo Morte Celular Resultado de uma lesão Exemplos de etiologias Isquemia Infecção Substâncias tóxicas Resposta imunológica Resultado da fisiologia do organismo/tecidos Embriogênese Eliminação de linfócitos T Reposição de tecidos epiteliais Involução induzida por hormônios Ocorre também durante a terapia do câncer Radioterapia/ quimioterapia Necrose X Apoptose Necrose Celular Uma forma de morte celular Alterações na morfologia celular resultam da ação lítica de enzimas nas células lesionadas letalmente devido: Digestão enzimática das organelas Desnaturação de proteínas Ocorrem alterações no citoplasma, organelas, inclusive nucleares Há liberação do conteúdo celular e indução de resposta inflamatória A liberação de proteínas e enzimas por células lesionadas pode ser usado como marcador clínico de morte celular Necrose Celular

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Page 1: Lesão celular e tecidual - Moodle USP: e-Disciplinas

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Lesão celular e tecidual

Morte celular

– Necrose

– Apoptose

Tanatologia

Les

ão c

elu

lar

reve

rsív

el

Compactação da cromatina

lesão

Edema do RE e mitocôndrias

No

rmal

Célula normal

Célula normal

Condensação da cromatina

NECROSEEdema do RE e perda dos ribossomos

Ruptura dos lisossomos

Edema de mitocôndrias le

são

cel

ula

r ir

reve

rsív

el-

Nec

rose

Fragmentação da membrana celular e núcleo

Condensação da cromatina

NECROSE

Morte

Edema do RE e perda dos ribossomos

Ruptura dos lisossomos

Edema de mitocôndrias

Remoção do estímulo lesivo

Morte Celular� Resultado de uma lesão

Exemplos de etiologiasIsquemiaInfecçãoSubstâncias tóxicasResposta imunológica

� Resultado da fisiologia do organismo/tecidosEmbriogêneseEliminação de linfócitos TReposição de tecidos epiteliaisInvolução induzida por hormônios

Ocorre também durante a terapia do câncerRadioterapia/ quimioterapia

Necrose X Apoptose

Necrose Celular

• Uma forma de morte celular

• Alterações na morfologia celular resultam da

ação lítica de enzimas nas células lesionadas letalmente devido:

– Digestão enzimática das organelas– Desnaturação de proteínas

• Ocorrem alterações no citoplasma, organelas, inclusive nucleares

Há liberação do conteúdo celular e indução de resposta inflamatória

A liberação de proteínas e enzimas por células lesionadas pode ser usado como

marcador clínico de morte celular

NecroseCelular

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Infarto do miocárdioAumento de enzimas cardíacas

Marcadores laboratoriais de necrose celular (soro)

24 h10 h 6 d

Co

nce

ntr

ação

sér

ica

(ng

/mL

)

Hepatite: TGO=AST, TGP=ALT, DHL, fosfatase alcalina

Pancreatite: amilase e lipase

Marcadores laboratoriais de necrose celular (soro)

Transaminase glutâmico oxaloacética (TGO)Aspartato aminotransferase (AST)Transaminase glutâmico pirúvica (TGP)Alanina aminotransferase (ALT)Desidrogenase lática (DHL)

Alterações nucleares na necrose

• A redução de pH intracelular induz alterações nucleares que são visíveis em cortes histológicos e caracterizam morte por necrose

• Picnose – intensa contração e condensação da cromatina, tornando o núcleo intensamente corado e menor

• Cariorrexis – o núcleo se fragmenta• Cariólise - há lise da cromatina e o núcleo fica

menos corado, às vezes não é visível C) Cariorrexis - distribuição irregular da cromatina, a qual se acumula na membrana nuclear; nessa fase, o núcleo pode se fragmentar (D)

E) Cariólise - Dissolução da cromatina e desaparecimento da estrutura nuclear

Transformações nucleares observadas na necrose de células de baço

A) Células normais que compõem o

baço

B) Núcleo em picnose, com diminuição de

volume e intensa basofilia

Padrões de necrose tecidual

• Coagulativa ou Isquêmica - ocorre desnaturação das proteínas intracelulares e a membrana plasmática, apesar de descontínua, parece preservada.

Uma das causas: hipóxia, ATPEx: Infarto do miocárdio ou renal

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Infarto Renal: Necrose Coagulativa

Necrose coagulativa do tecido renal

Tecido renal normal

Infarto do Miocárdio: Necrose Coagulativa

Necrose isquêmica do miocárdio

Necrose coagulativa ou isquêmica, com fibras do

miocárdio anucleadas

Os leucócitos infiltrados no interstício caracterizam a inflamação após necrose

Necrose isquêmica do miocárdio

Necrose isquêmica do miocárdio

Miocárdio normal Infarto do Miocárdio

Necrose isquêmica do miocárdio:consequência

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Tipos de necrose tecidual

• Coagulativa ou Isquêmica - ocorre desnaturação das proteínas intracelulares e memb. celular parece intacta. Causa - falta de ATPEx: Infarto do miocárdio

• Liquefativa – há liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas levando a autólise que resulta em uma massa liquefeita

Ex: hipóxia no sistemanervoso central e algumasinfecções bacterianase fúngicas

necrose liquefativa renal, causa: fungo

necrose liquefativa nas tonsilas, causa: bactéria

Infarto Cerebral: Necrose Liquefativa

Necrose LiquefativaTipos necrose tecidual

• Coagulativa ou Isquêmica - ocorre desnaturação das proteínas intracelulares e memb. celular parece intacta. Causa - falta de ATPEx: Infarto do miocárdio

• Liquefativa – há liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas levando a autólise que resulta em uma massa liquefeita. Ex: hipóxia no sistema nervoso central e algumas infecções bacterianas e fúngicas

• Caseosa – Resulta de uma resposta imune exacerbada, envolvendo linfócitos e macrófagos, que fagocitam o agente lesivo. As células morrem e perdem sua definição

Ex: Tuberculose

Tuberculose:Necrose Caseosa

Tipos de Necrose

• Coagulativa ou Isquêmica - ocorre desnaturação das proteínas intracelulares e memb. celular parece intacta. Causa - falta de ATPEx: Infarto do miocárdio

• Liquefativa – há liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas levando a autólise que resulta em uma massa liquefeita. Ex: hipóxia no sistema nervoso central e algumas infecções bacterianas

• Caseosa – aparência de queijo branco. Resulta de uma resposta imune exacerbada, envolvendo linfócitos e MØEx: Tuberculose

• Esteatonecrose – necrose de tecido gordurosoEx: Pancreatite aguda e traumatismo da gl. mamária

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Necrose coagulativa pode contaminar com bactérias, originando uma necrose liquefativa ou pode perder de água

GangrenaForma especial de necrose coagulativa

Pé de diabético

Cordão umbilicalGangrena seca

Gangrena úmida

Evolução das necroses

• Indução de um processo inflamatório

• Substituição das células mortas por outras semelhantes (regeneração)ou por tecido fibroso (cicatrização)

• Pode ocorrer formação de um abscesso

Morte CelularNormal

Necrose

Fagócito

Corpos apoptóticos

Formas de morte celular

Apoptose

• NECROSIS

• http://www.youtube.com/watch?v=vGDFn70ff7o&feature=relmfu

• APOPTOSIS

• http://www.youtube.com/watch?v=M6uUqH688xc&feature=relmfu

Mecanismos de Morte Celular

Apoptose Necrose

O que é Apoptose?

Definição: morte celular programadaem geral ocorre em processos fisiológicos

Causas fisiológicas:

� Embriogênese e metamorfose – organização dos

tecidos e órgãos� Involução dependente de hormônios em adultos� Renovação celular em populações celulares

proliferativas� Eliminação das células imunes autoreativas ou que já

desempenharam seu papel

Page 6: Lesão celular e tecidual - Moodle USP: e-Disciplinas

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Apoptose fisiológica ocorre namorfogênese normal

Perda da cauda do girino na metamorfose

Gatilho para apoptose é o aumento da concentração do hormônio tiroxina

Coloração fluorescente do DNA

celular fragmentado

Apoptose no desenvolvimento embrionário e fetal

Apoptose fisiológica

Apoptose deficiente

Apoptose após a indução de resposta imunológicaApoptose

Causas patológicas:

� Estímulos lesivos que danificam o DNARaios solares (UV)

Substâncias teratogênicas(podem lesionar de forma direta ou não – radicais livres)

� Ligação de receptores de morteEx: Morte céls tumorais ou infectadas por células T citotóxicas

� Acúmulo de proteínas mal dobradas

� Alguns tipos de vírus, bactérias e protozoários

Por que morrer por apoptose?

Apoptose Necrose

Liberação do conteúdo celular

Indução de resposta inflamatória

Geralmente ocorre numa área extensa

Corpos apoptóticos são fagocitados

Não há liberação do conteúdo

Não há indução da resposta inflamatória

Apoptose

Trata-se de uma morte programada, dependente de energiaÉ uma forma de morte silenciosa que não induz inflamação

A. Núcleo se fragmenta

B. Célula reduz seu tamanho

C. Há sinalização para fagócitos

D. Fagócitos chegam para ingerir os corpos apoptóticos

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Características morfológicas da célula apoptótica

Célula apoptóticaCélula normal

Microscopia eletrônica

ApoptoseCélulas normais estão justapostasNa apoptose há síntese de enzimas necessárias para induzira morte, no entanto isso não é visível

Células apoptóticas perdem sua superfície e junçõesReduzem seu tamanho (clivagem do citoesqueleto)A cromatina se condensaEnzimas (endonucleases) clivam o DNA em fragmentos

Stevens, A. & Lowe, J. Pathology, Mosby, 1995

Apoptose

Células em apoptose se dividem em Corpos Apoptóticos,estes contém porções de organelasEsse processo ocorre em poucos minutos

Stevens, A. & Lowe, J. Pathology, Mosby, 1995

Apoptose

Os corpos apoptóticos são fagocitados

Stevens, A. & Lowe, J. Pathology, Mosby, 1995

Apoptose Apoptose

Page 8: Lesão celular e tecidual - Moodle USP: e-Disciplinas

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� Preservação das organelas e membranas celulares

�Redução do volume celular

�Condensação da cromatina

� Fragmentação do DNA em tamanhos múltiplos de 200

nucleotídeos

� Forma corpos apoptóticos induz fagocitose

não induz inflamação

� Ocorre com uso de ATP

� Disfunção de organelas e membranas

� Edema celular e de organelas

�Degradação do DNA em fragmentos de tamanhos

aleatórios

� Ruptura da célula e liberação de seu conteúdo

� Indução da resposta inflamatória

� Ocorre sem uso de ATP

Apoptose Necrose

Ambos tipos de morte celular tem envolvimento de alterações nas

mitocôndrias

Apoptose Necrose

Abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial, com perda do

potencial de membrana

Incapacidade de gerar ATP

Citocromo c

Necrose

Apoptose

Lesão mitocondrial

Causas:• Aumento de Ca++ citosólico• Radicais livres• Falta de oxigênio

Causas:- Falta de fatores /hormônios- Sinalização via receptores

indutores de morte- Danos no DNA- Radicais livres - Vírus

http://www.youtube.com/watch?v=7WRkY8q_F3k

Mecanismo de necrose e apoptose celular

Animações:

Existem duas vias de indução desse processo:

Via intrínseca ou extrínseca

Apoptose

Intrínseca:Via: Alterações nas mitocôndrias, que induz a saída de citocromo c

Extrínseca:Via: Receptores e domínios de morte

Caspases são da família das cisteíno-proteases e

estão localizadas no citoplasma como

pró-enzimas inativas

Vias de Apoptose

Apoptose

Citoc c

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Apoptose disparada pela mitocôndria

Via Intrínseca

• Causas: falta de fatores de sobrevivência, stress oxidativo/radicais livres e lesões no DNA

• Mecanismo:– Altera a permeabilidade das membranas das

mitocôndrias

• Principal conseqüência:– Liberação de citocromo c levando a indução da

cascata das caspases

citocromo c Via Extrínseca• Envolve receptores na superfície da membrana celular e

os domínios de morte

• Mecanismo:– Aumento de permeabilidade dasmitocôndrias e desencadeamentoda cascata das caspases

Apoptose disparada por receptores de morte

Célula T citotóxica

Célula infectada

FasL

Fas

Fragmentação do DNA

Morte por apoptose

PerforinaGranzima B

Controle fisiológico da apoptose

• Proteínas intracelulares como Bcl-2 e Bcl-xL

Atuam estabilizando a membrana mitocondrialAtuam como anti-oxidantes

• Proteínas inibidoras de moléculas pró-apoptose Ex: FLIPLigam-se às proteínas pró-apoptose inibindo-as

Estão presentes em grande quantidade em células cancerosasAlguns vírus estimulam as células a produzirem essas proteínas inibidoras

de apoptose

Alguns vírus inibem a apoptose

Morte por Apoptose

Produção de anti-apoptóticas, tipo Bcl-2

Ativação das caspases

Célula Infectada com vírus

FasLFas

Célula T citotóxica

p53

p21p21

Ativa outros genesAtiva outros genes

BaxBax

Tentativa de reparo

Lesão do DNA

ApoptoseApoptoseReparo bem

sucedidoReparo bem

sucedido

• Vários vírus inativam a proteína p53• Mutações da p53 são as alteraçõesde DNA mais comuns no câncer humano

p53 se acumulap53p53

Células cancerosas podem inibir apoptose

Célula Normal

Proteínas pró-apoptóticas

Ativação das caspasesCélula Cancerosa

Morte por apoptose

p53

Sofre mutação

Câncer progride

ou está ausente

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Apoptose

Apoptose

Eventos importantes (in vitro)

http://www.youtube.com/watch?v=rs1Je-8Y3Po

Animação

http://www.youtube.com/watch?v=9KTDz-ZisZ0

Via intrínseca e extrínseca da apoptose -Genetech

• http://www.youtube.com/watch?v=SyvOPXeg4ig

Vídeos:

Com base na leitura da bibliografia complementar (texto), responda:

1. Qual é o objetivo e o mecanismo de ação da radioterapia?

2. Porque as células neoplásicas são mais suscetíveis a morte por radioterapia e quimioterapia que as normais?

3. Descreva o mecanismo de ação de três quimioterápicos.