lesión y adaptación celular

1 Lesión y Adaptación Celular Mildred Sifontes

ADAPTACIONES CELULARES, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR

Objetivo 1

Aspectos generales de la lesión y muerte celulares

Lesión celular reversible

Lesión que se manifiesta como cambios funcionales y morfológicos reversibles si se elimina el estimulo dañino.Características:

a) Reducción de la fosforilación oxidativab) Depleción de ATPc) Hinchazón celular por cambios en las concentraciones iónicas y aflujos de H2O TUMEFACCION

Lesión celular irreversible y muerte celular

Se da con el daño continuo cuando las células no pueden recuperarse. Las células irreversiblemente lesionadas sufren cambios morfológicos que se conocen como muerte celular. Existen dos tipos de muerte celular:

a) Necrosis : Se presenta cuando se dañan las membranas intensamente y penetran las enzimas lisosomales en el citoplasma y digieren las células, y los contenidos celulares se derraman. Siempre es un proceso patológico.

b) Apoptosis : Se produce por estímulos nocivos que dañan el ADN, se caracteriza por disolución nuclear sin pérdida completa de la integridad de la membrana. Sirve a muchas funciones normales y no se asocia necesariamente a lesión celular.

Adaptación celular

Son los cambios durante los cuales se alcanzan nuevos, pero alterados estados estables preservando la viabilidad de la célula y modulando su función según responde a tales estímulos.Las respuestas adaptativas pueden consistir en:

a) Hiperplasia: Aumento en el numero de las células en un órgano o tejido, dando lugar a un aumento del volumen del órgano o tejido.

b) Hipertrofia: Aumento en el tamaño de la célula lo que da lugar a un aumento en el tamaño del órgano.

c) Atrofia: Disminución en el tamaño de la celular por perdida de sustancia celular. Puede ser fisiológica o patológica.

Objetivo 2

Causas de lesión celular

Hipoxia a) Insuficiencia cardiorrespiratoria

Agentes físicos a) Traumatismos mecánicos


b) Temperaturas extremasc) Cambios súbitos de presión atmosféricad) Radiacióne) Descarga eléctrica

Agentes Químicos y Fármacos a) Glucosa y Sal en concentraciones hipertónicasb) Concentraciones altas de oxigenoc) Arsénico, Cianuro, sales de Mercuriod) Contaminantes ambientalese) Insecticidas y Herbicidasf) Alcohol y narcóticos

Agentes infecciosos a) Virusb) Bacteriasc) Parásitosd) Hongos

Infecciones inmunitarias a) Reacciones autoinmunesb) Reacciones anafilácticas

Trastornos genéticos a) Errores innatos del metabolismob) Malformaciones congénitas

Desequilibrios nutricionales a) Deficiencia proteicocalórica (meresmo) b) Deficiencia vitamínicac) Anorexia y bulimiad) Obesidad

Envejecimiento

Objetivo 3

Lesión isquémica o hipóxica

Hipoxia: Disponibilidad reducida de oxigeno. Puede estar causada por cantidades disminuidas o por reducción de la saturación de la hemoglobina. Durante la hipoxia, la producción de la energía glucolítica puede continuar. Se afecta la respiración oxidativa.

Isquemia: Riego sanguíneo disminuido como consecuencia de una obstrucción mecánica en el sistema arterial, a veces como resultado de una caída catastrófica de la presión arterial o por perdida de sangre. Durante la isquemia se compromete el suministro de sustratos para la glucólisis.En los tejidos isquémicos:

La generación de energía anaerobia se para después de que se han consumido los sustratos glucolíticos, ó

La función glucolítica se inhibe por acumulación de metabolitos que deberían ser eliminados por el riego sanguíneo.

La isquemia lesiona tejidos más rápido que la hipoxia. Con una duración que varia con los diferentes tipos de células, la lesión isquémica puede ser reversible. Cuando la isquemia se prolonga, la central oxidativa mitocondrial y la vía glucolítica se dañan irreparablemente, la reperfusión no puede rescatar la célula dañada.


Figura. Secuencia postulada de acontecimientos en la lesión celular isquémica reversible e irreversible.

Lesión celular inducida por radicales libres

Las células generan energía reduciendo el oxigeno molecular a agua. Durante este proceso se producen pequeñas cantidades de formas reactivas de oxigeno parcialmente reducidas como un subproducto inevitable de la respiración mitocondrial. Algunos radicales libres (peróxido de hidrógeno, anión hidroxilo y anión superóxido) pueden dañar o reaccionar con lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. Un desequilibrio entre los sistemas generadores y limpiadores de radicales libres da lugar a estrés oxidativo. El daño mediado por radicales libres contribuye a procesos como:

Lesión química y por radiación Lesión isquemia-reperfusión Envejecimiento celular Muerte microbiana por los fagocitos

Mecanismo de generación de radicales libres:1. Absorción de la energía radiante: Luz ultravioleta Radiación

2. Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos exógenos : CCl4

3. Reacciones de reducción-oxidación durante los procesos metabólicos

4. Metales de transición : como el Fe y el Cu, que donan o aceptan electrones libres durante las reacciones intracelulares y catalizan la formación de radicales libres.

5. Oxido Nítrico : Mediador químico importante generado por las célula endoteliales, macrófagos, neuronas y otras células. Pueden actuar como radicales libres.

Mecanismos por los cuales actúan los radicales libres (efectos):1. Peroxidación lipídica de membranas : El daño oxidativo se inicia cuando los enlaces dobles de los

ácidos grasos insaturados de los lípidos de las membranas son atacados por radicales libres derivados del oxigeno, particularmente del OH. La interacción lípido-radical libre da lugar a


peróxidos, que son inestables y reactivos y se siguen de una reacción en cadena auto catalítica, denominada propagación que puede dar lugar a daño extenso de la membrana, organelas y en la célula.

2. Modificación oxidativa de proteínas : Los radicales libres favorecen la formación de enlaces cruzados proteína-proteína y oxidación del citoesqueleto, dando lugar a fragmentación proteica.

3. Lesiones en el ADN : Reacciones con la timina en el ADN nuclear y mitocondrial produce roturas de una cadena del ADN. Este daño esta implicado en el envejecimiento celular.

Mecanismos para la eliminación de radicales libres:

1. Antioxidantes : Bloquean el inicio de la formación del radical libre o lo inactivan. Ejem: vitaminas liposolubles E y A, acido ascórbico, glutation en el citosol.

2. Hierro y cobre : Catalizan la formación de especies de oxigeno reactivo. Los niveles de estas formas reactivas se minimizan mediante la unión de iones a las proteínas de almacenamiento y transporte como: transferrina, ferritina, lactoferrina y ceruloplasmina.

3. Enzimas : Descomponen el peroxido de hidrogeno y el anion superoxido. Ejem: Catalasa: presente en peroxisomas, descompone H2O2

Superoxido dismutasa: convierte el superoxido en H2O2

Glutation peroxidasa: cataliza la descomposición de radicales libres.

Lesión Química

Mecanismo directo: cuando el agente químico se combina con algún componente molecular crítico o con alguna organela celular. El mayor daño se produce en la célula que usan, absorben, excretan o concentran los agentes químicos. Ej: envenenamiento por cloruro de mercurio. No necesita intermediario ni producción de tóxicos.

Mecanismo indirecto: la mayoría de los demás agentes químicos no son biológicamente activos, si no que deben convertirse en metabolitos tóxicos o reactivos, que entonces actúan sobre las células diana. Estas modificaciones ocurren por las oxidasas P450 de función mixta, en el REL del hígado y otros órganos. Aunque los metabolitos pueden causar daño en la membrana y lesión celular mediante una unión covalente directa a la proteína y lípidos de membrana, el mecanismo más importante con diferencia de la lesión de la membrana implica la formación de radicales libres reactivos y la peroxidación lipídica subsiguiente. Ejem: CCl4.

Mecanismo de lesión celular por CCl4: el efecto toxico del CCl4 se debe a su conversión mediante el P450 al radical libre tóxico altamente reactivo, CCl3, este produce auto oxidación de los ácidos grasos polienoicos de los fosfolípidos de la membrana. El lípido se oxida y forma peróxidos orgánicos al reaccionar con el oxígeno. Esta reacción es auto catalítica pues los nuevos radicales se forman de los propios radicales peróxidos.

Hay una rápida rotura de la estructura y función del RE por descomposición de los lípidos. Disminuye la síntesis proteica hepática, tumefacción del REL y disociación de ribosomas del RER. Hay incapacidad de sintetizar apoproteínas resultado: hígado graso. (Pág. 26)


Figura. Secuencia de acontecimientos que dan lugar a la degeneración grasa y a la necrosis celular en la toxicidad por el tetracloruro de carbono.

Cambios reversibles de la lesión celular

Se reconocen dos patrones de lesión celular reversible: Tumefacción celular : aparece siempre que las células son incapaces de mantener la homeostasia

ionica y de líquidos, y es el resultado de la perdida de función de las bombas iónicas de membrana plasmática dependientes de energía.

Cambio graso : ocurre en la lesión hipóxica y en varias formas de lesión toxica o metabólica. Se manifiesta por aparición de vacuolas lipídicas en el citoplasma. Se manifiestan en células implicadas y dependientes del metabolismo graso. Ejem: alcoholismo y desnutrición.

Los cambios de la lesión celular reversible incluyen:

a) Alteraciones de la membrana plasmática: protuciones, borrado y distorsión de microvellocidades, creación de figuras de mielina, aflojamiento de las uniones intercelulares.

b) Cambios mitocondriales: hinchazón, rarefacción, aparición de pequeñas densidades amorfas ricas en fosfolípidos.

c) Dilatación del retículo endoplásmico: desprendimiento y desagregación de los polisomas.d) Alteraciones nucleares: desagregación de elementos granulares y fibrilares.


Cambios irreversibles o necrosis

Necrosis: espectro de cambios morfológicos que sigue a la muerte celular en el tejido vivo como resultado, en gran medida, de la acción degradante progresiva de las enzimas en la célula lesionada. Las células muestran eosinofilia aumentada.

Patrones morfológicos:a) Necrosis por coagulación : implica la conservación del contorno básico de la célula coagulada durante

un periodo de tiempo. Los tejidos afectados muestran textura firme. Es característica de la muerte hipoxica. Ejem: infarto del miocardio.

Figura. Necrosis isquémica del miocardio. A, miocardio normal. B, miocardio con necrosis de coagulación, mostrando fibras miocárdicas anucleadas fueremente eosinofílicas. Los leucocitos en el intersticio forman parte de la reacción precoz al

músculo necrótico.

b) Necrosis por licuefacción o supurativa : Característica de infecciones bacterianas piógenas focales o fúngicas, ya que los microbios estimulan la acumulación de células inflamatorias. La licuefacción digiere completamente las células muertas. El resultado es una masa viscosa liquida: pus. Ejem: muerte hipóxica de las células dentro del SNC, muerte de células por bacterias piógenas.

Figura. Necrosis de coagulación y licuefacción. A, infarto renal que exhibe una necrosis de coagulación, con pérdida de núcleos y formación de grumos en el citoplasma pero con conservación de los contornos básicos de la arquitectura glomerular y tubular. B, un

foco de necrosis de licuefacción en el riñón producida por una infección fúngica. El foco está relleno de leucocitos y residuos celulares, creando un absceso renal que altera la arquitectura.

c) Necrosis caseosa : forma distintiva de necrosis por coagulación mas necrosis por licuefacción, se encuentra muy a menudo en los focos de infección tuberculosa. Al microscopio se observan residuos


granulares amorfos compuestos de células fragmentadas, coaguladas y residuos granulares. Macroscópicamente tiene apariencia de queso. A diferencia de la necrosis por coagulación, la arquitectura tisular esta completamente alterada.

Figura. Pulmón tuberculoso con una gran área de necrosis caseosa. Los residuos caseosas son blanco-amarillos y con consistencia de queso.

d) Necrosis grasa : es descriptiva de áreas focales de destrucción grasa, como resultado de la liberación de lipasa pancreática activadas en la sustancia del páncreas y en la cavidad peritoneal. Ejem: pancreatitis aguda, necrosis traumática de la mama.

Cambios nuclearesSon debidos a la fragmentación inespecífica del ADN.

a) Cariólisis: disolución del núcleo. La basofilia de la cromatina puede desvanecerse, cambio que posiblemente refleje la actividad de DNasa.

b) Picnosis: condensación nuclear. Caracterizada por encogimiento nuclear y aumento de la basofilia.c) Cariorrexis: fragmentación del núcleo. Los núcleos picnóticos sufren fragmentación con el tiempo,

el núcleo de la célula necrótica desaparece.

Apoptosis

Es una vía de muerte celular inducida por un programa intracelular estrechamente regulado en el cual las células destinadas a morir activan enzimas que degradan el propio ADN de la célula y las proteínas nucleares y citoplásmicas. La membrana plasmática permanece intacta, pero su estructura esta alterada, blanco para la fagocitosis, por eso, esta vía no suscita una reacción inflamatoria en el huésped.

Causas de apoptosisa) Eliminar células indeseadas o potencialmente dañinasb) Eliminar células que ya no son útilesc) Eliminar células dañadas sin remisión, cuando el daño afecta el ADN

Apoptosis en situaciones fisiológicas:La muerte por apoptosis es un fenómeno normal que sirve para eliminar células que ya no se necesitan. Es importante en las siguientes situaciones fisiológicas:

a) Destrucción programada de las células durante la embriogénesis, incluyendo la implantación organogénesis involución durante el desarrollo y metamorfosis.


b) Involución hormonodependiente en el adulto. Rotura celular endometrial en el ciclo menstrual Atresia folicular ovárica en menopausia Regresión de la mama lactante tras destete Atrofia prostática tras la castración.

c) Eliminación celular en las poblaciones celulares proliferativas el epitelio de las criptas intestinales.

d) Muerte de las células del huésped que han cumplido su propósito Neutrófilos en la respuesta inflamatoria aguda Linfocitos en la respuesta inmunitaria

e) Eliminación de linfocitos auto reactivos potencialmente dañinos.f) Muerte celular inducida por linfocitos T citotóxicos, un mecanismo de defensa contra virus y tumores.

Apoptosis en situaciones patológicas:La apoptosis es responsable también de la perdida de células en diversos estados patológicos:

a) Muerte celular producida por una variedad de estímulos lesivos Radiación Fármacos antineoplásicos (dañan el ADN) Si mecanismos de reparación no dan abasto con la lesión

b) Lesión celular en ciertas enfermedades víricas Hepatitis vírica

c) Atrofia patológica en los órganos parenquimatosos tras obstrucción ductal como ocurre en páncreas, riñón y glándulas parótidas.

d) Muerte celular en tumorese) Situaciones en que la muerte celular se debe principalmente a necrosis

Estímulos lesivos que producen aumento de la permeabilidad en las mitocondrias.

Morfología.Las siguientes características morfológicas caracterizan a las células que producen apoptosis:

a) Encogimiento celularb) Condensación de la cromatina (la mas característica)c) Formación de protrusiones citoplasmáticas y cuerpos apoptóticosd) Fagocitosis de células apoptóticas o cuerpos celulares habitualmente por macrófagos.

Figura. Mecanismos de apoptosis.


Mecanismo de la apoptosis:

La iniciación de la apoptosis ocurre principalmente por señales procedentes de dos vías distintas pero convergentes:

1. Vía intrínseca o mitocondrial2. Vía extrínseca o iniciada en el receptor

Ambas convergen en activación de caspasas.

Vía Extrínseca: Muerte iniciada en el receptor.

Inicia por la implicación del receptor de muerte de la superficie celular. Receptores: TNF de tipo 1, FAS (CD95) proteína.Cuando FAS se une cruzadamente por medio de su ligando FASL, tres o mas moléculas de FAS se juntan y sus dominios de muerte citoplasmáticos forman un sitio de unión para la proteína adaptadora FADD. El FADD que se une a los receptores de muerte, se unen a su vez, a una forma inactiva de la caspasa 8 a través de un dominio de muerte. Así pues, múltiples moléculas pro-caspasas 8 se aproximan y se escinden unas a otras para generar caspasa 8 activa. Entonces la enzima desencadena una cascada de activación de caspasa escindiendo, y así activando otras pro-caspasas, y las enzimas activas median en la fase de ejecución de la apoptosis.Esta vía se puede inhibir por una proteína llamada FLIP, que se une a la pro-caspasa 8, pero no puede escindir y activar la enzima por que le falta la actividad enzimatica.

Vía Intrínseca: Mitocondrial

Esta vía es el resultado de una permeabilidad mitocondrial aumentada y liberación de moléculas pro-apoptóticas al citoplasma sin intervención de los receptores de muerte.Los factores de crecimiento y otras señales de supervivencia estimulan la producción de miembros antiapoptóticos de la familia de proteínas Bcl-2.Bcl-2 y Bcl-x: antiapoptóticos principales que residen en las membranas mitocondriales y en el citoplasma.Cuando las células no reciben señales de supervivencia o están sujetas a estrés, la membrana mitocondrial pierde Bcl-2 y/o Bcl-x que se sustituyen por miembros pro-apoptóticos de la familia Bak-Bax y Bim.Cuando disminuyen los niveles de Bcl-2/Bcl-x, la permeabilidad de la membrana mitocondrial aumenta, y se escapan varias proteínas que pueden activar la cascada de la caspasa. Ejem: citocromo C.En el citosol, el citocromo C se une a la proteína Apaf-1 y este complejo activa la caspasa 9.Otras proteínas mitocondriales, tales como el factor inductor de apoptosis (AIF) penetran en el citoplasma donde se unen, y neutralizan, a diversos inhibidores de la apoptosis, cuya función normal es bloquear la activación de las caspasas.La esencia de esta vía intrínseca es un equilibrio entre moléculas pro-apoptóticas y protectoras que regulan la permeabilidad mitocondrial y la liberación de inductores de muerte que están normalmente secuestrados dentro de la mitocondria

Fase de ejecución

La fase final de la apoptosis esta mediada por una cascada proteolítica, hacia la cual convergen los diversos mecanismos de iniciación.El termino caspasa: se basa en dos propiedades

C: proteasa cisteínicaAspasa: capacidad de la enzima para escindir los residuos de acido aspártico.


La familia caspasa se divide en:1. Iniciadoras: caspasa 8 y 92. Ejecutoras: caspasa 3 y 6

Las caspasas existen como cimógenos y deben sufrir activación para iniciar la apoptosis.

Después de que una caspasa iniciadora es escindida para producir su forma activa, el programa de muerte enzimatica se pone en movimiento por la activación rápida y secuencial de otras caspasas.Las caspasas ejecutoras escinden el citoesqueleto y las proteínas de la matriz nuclear y de esta manera, rompen el citoesqueleto y dan lugar a la fragmentación del núcleo.

Eliminación de células muertas

En los primeros estadios de la apoptosis, las células moribundas segregan factores solubles que reclutan a los fagocitos, antes de que la célula sufra necrosis secundaria y liberación de sus contenidos celulares.Las células apoptóticas tienen moléculas marcadoras en su superficie que facilitan el reconocimiento precoz por las células adyacentes o fagocitos para la captación y eliminación fagocítica.Además los macrófagos también pueden segregar sustancias que se unen específicamente a las células apoptóticas y no a las vivas y las opsonizan para su fagocitosis.

Ejemplos de apoptosisa) Apotosis tras privación de factor de crecimiento:

Linfocitos que no estén estimulados por citocinas y antígenos. Neuronas privadas de factor de crecimiento nervioso. Células sensibles a hormonas privadas de la correspondiente hormona.

b) Apoptosis mediada por daño del ADN: Exposición de células a radiación Agentes quimioterapeuticos

c) Apoptosis inducida por la familia de receptores de TNF

d) Apoptosis mediada por linfocito T citotóxico

Se ha postulado la apoptosis disregulada (demasiado alta o demasiado poco) para explicar componentes de un amplio rango de enfermedades. En esencia dos grupos de trastornos pueden ser el resultado de esta disregulación:

1. Trastornos asociados con apoptosis defectuosa y aumento de la supervivencia celular. Estas células acumuladas pueden dar lugar a canceres y trastornos auto inmunitarios.

2. Trastornos asociados con aumento de apoptosis y muerte celular excesiva. Incluyen: enfermedades neurodegenerativas, lesión isquémica y muerte de células infectadas por virus.

Catabolismo lisosomal

Los lisosomas están implicados en la fragmentación del material fagocitado de dos posibles formas: Heterofagia y Autogagia

1. Heterofagia: Es el proceso de la digestión lisosomal de materiales ingeridos del ambiente extracelular, mediante la endocitosis.

Fagocitosis: captación de particulas de material.Pinocitosis: captación de macromoléculas solubles menores.

La heterofagia es mas frecuente en los fagocitos profesionales tales como neutrófilos y macrófagos y otros tipos celulares.Ejem: -Captación y digestión de bacterias por neutrófilos


-Eliminación de células apoptóticas por macrófagos.

2. Autofagia: Se refiere a la digestión lisosomal de los propios componentes de la célula. En este proceso, las organelas intracelulares y porciones del citosol son secuestradas en una vacuola autofagica formada por regiones del retículo endoplásmico rugoso libres de ribosomas. La vacuola se funde con lisosomas o elementos de golgi para formar un autofagolisosoma.La autofagia es un fenómeno implicado en la eliminación de organelas dañadas durante la lesión celular y en la remodelación celular de la diferenciación y es particularmente pronunciada en células que sufren atrofia por privación de nutrientes o involución hormonal.

Adaptaciones celulares del crecimiento y diferenciación

Hiperplasia

Aumento en el numero de células en un órgano o tejido, dando lugar a un aumento en del volumen del órgano o tejido. La hiperplasia tiene lugar si la población celular es capaz de sintetizar ADN, permitiendo así la división mitótica.

Hiperplasia fisiológica: 1. Hiperplasia hormonal:

a. Proliferación del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y el embarazob. Útero grávido

2. Hiperplasia compensadora: a. Hepatectomía parcialb. Nefrectomía unilateral

Hiperplasia patológica: 1. Por estimulo hormonal excesivo

a. Hiperplasia endometrialb. Hiperplasia prostática benigna

2. Por factores de crecimiento que actúan sobre células dianaa. Respuesta del tejido conectivo en la curación de heridasb. Hiperplasias asociadas con infecciones víricas como papiloma virus que produce

verrugas y lesiones en mucosa.

Mecanismo de hiperplasiaLa hiperplasia generalmente se debe a:

1. Producción local aumentada de factores de crecimiento2. Niveles aumentados de receptores de factores de crecimiento en células respondedoras3. Activación de una determinada vía de señalización intracelular

Todos estos cambios dan lugar a la producción de factores de trascripción que activan muchos genes celulares, incluyendo genes que codifican para factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento y reguladores del ciclo celular. El resultado neto es una proliferación celular.El aumento en una masa tisular tras algunos tipos de pérdida celular se consiguen no solo por proliferación de las células restantes sino también por el desarrollo de nuevas células a partir de células madre.


Hipertrofia

Aumento en el tamaño de las células lo que da lugar a un aumento en el tamaño del órgano. El tamaño aumentado de la célula no se debe a hinchazón celular, sino a la síntesis de más componentes estructurales.La hipertrofia puede ser patológica y fisiológica y esta producida por un aumento en la demanda funcional o por estimulación hormonal especifica, ocurre en células que no tienen la capacidad de dividirse.

Hipertrofia fisiológica 1. Músculos voluminosos de físico culturistas2. Crecimiento fisiológico del útero durante el embarazo, resultado de la hipertrofia como de la

hiperplasia, inducido por hormonas estrogénicas.3. Hipertrofia de las mamas durante la lactancia inducido por la prolactina y los estrógenos.

Figura. Hipertrofia fisiológica del útero durante el embarazo. A, apariencia macroscópica de un útero normal y un útero grávido. B, pequeñas células fusiformes del músculo liso uterino normal en comparación con células grades redondeadas en un útero grávido.

Hipertrofia patológica 1. En el corazón, el estimulo para la hipertrofia es la sobrecarga hemodinámica crónica, como

consecuencia de hipertensión o de válvulas defectuosas.

Mecanismos de hipertrofia (en el corazón)Los mecanismos de hipertrofia en el músculo cardiaco implican la inducción de un número de genes que estimulan la síntesis de numerosas proteínas celulares. Los genes son los que codifican para: factores de transcripción, factores de crecimiento y agentes vasoactivos.También puede haber un cambio de las proteínas contráctiles del adulto a formas fetales o neonatales.Desencadenantes de la hipertrofia:

1. Desencadenantes mecánicos: la distensión2. Desencadenantes tróficos: factores de crecimiento polipeptídicos y agentes vasoactivos.

Atrofia

Disminución en el tamaño de la célula por pérdida de sustancias celulares.

Atrofia fisiológica 1. De estructuras embrionarias

a. Notocordab. Conducto tirogloso


2. Útero después del parto

Atrofia patológica 1. Carga de trabajo disminuida (atrofia por desuso)2. Perdida de inervación (atrofia por denervación)3. Riego sanguíneo disminuido4. Nutrición inadecuada (marasmo)5. Perdida del estimulo endocrino6. Envejecimiento (atrofia senil)7. Presión

La atrofia patológica puede ser localizada y generalizada.

Mecanismo de atrofiaLos mecanismos bioquímicos responsables de atrofia, quizá afectan al equilibrio entre la síntesis proteica y su degradación.Las células de los mamíferos tienen múltiples sistemas proteolíticos:

Lisosomas: contienen hidrolasas acidas y otras enzimas que degradan las proteínas captadas por endocitosis.

Vía ubicuitina-proteosoma: responsable de la degradación de proteínas citosólicas y nucleares. Las proteínas que se degradan por este proceso de conjugan primero con la ubicuitina y luego se degradan en el proteosoma.

Las hormonas como los glucocorticoides y tiroideas estimulan la degradación proteica mediada por proteosomas. La insulina se opone a esas acciones.

En muchas situaciones, la atrofia se acompaña también de un aumento marcado en el número de vacuolas autofagicas.

Metaplasia

Cambio reversible por el cual una célula de tipo adulto (mesenquimal o epitelial) se sustituye por otro tipo celular adulto, mejor capacitado para las condiciones que debe soportar en ambientes adversos.

Ejemplos: Metaplasia de tipo columnar a escamosa : Por la irritación crónica del sistema respiratorio en

fumadores Cálculos en los conductos excretorios de : glándulas salivales, páncreas y conductos biliares. Metaplasia del tipo escamoso a columnar : bajo la influencia del jugo gástrico refluido, el epitelio

escamoso del esófago se sustituye por células columnares semejantes a las intestinales (esófago de Barrett).

Metaplasia de tejido conectivo : es la formación de cartílago, hueso o tejido adiposo en tejidos que normalmente no contienen esos elementos: tras una fractura, formación de hueso en el músculo (miositis osificante).

Mecanismo de MetaplasiaLa metaplasia no resulta del cambio en el fenotipo de un tipo de célula diferenciada, en vez de ello, es el resultado de una reprogramación de las células madre que se sabe que existe en los tejidos normales o de células mesenquimales diferenciadas, presentes en el tejido conectivo.La diferenciación de células madre, se lleva a cabo mediante señales generadas por citocinas, factores de crecimiento y componentes de la matriz extracelular en el entorno de las células. En el proceso están implicados genes de diferenciación y específicos de tejido.


Estos factores de crecimiento actúan como desencadenantes externos, inducen a factores específicos de transcripción que dirigen la cascada de genes específicos de fenotipo hacia una célula completamente diferenciada.

Figura. Metaplasia. Transformación metaplásica del epitelio escamoso estratificado del esófago a epitelio columnar maduro (denominado metaplasia de Barrett)

*!*!*!*!*!*!Calcificación patológica*!*!*!*!*!*!

Es el depósito anormal en los tejidos de sales de calcio junto con cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales. Existen dos formas de calcificaciones patológicas:

Calcificación distrófica : Ocurre localmente en tejidos que están muriendo, a pesar de niveles séricos normales de calcio y en ausencia de trastornos en el metabolismo del calcio.Se encuentra en zonas de necrosis, ya sea de tipo por coagulación, caseosa o por licuefacción, y en focos de necrosis enzimática de las grasas.

Morfología. Con tinción de hematoxilina y eosina las sales de calcio tienen apariencia basófila granular

amorfa, a veces agrupada. Pueden ser intracelulares, extracelulares o ambas. Con el transcurso del tiempo se puede formar hueso heterotópico en el foco de

calcificación. La adquisición progresiva de capas externas pueden crear configuraciones laminares,

denominadas cuerpos de Psamoma (por ejemplo cáncer papilar de tiroides)

Patogenia. En la patogénesis de la calcificación distrófica, la vía final común es la formación de mineral de fosfato calcio cristalino en forma de apatita, similar a la hidroxiapatita del hueso.El proceso tiene dos fases principales:

1. La iniciación de la calcificación intracelular ocurre en las mitocondrias de las células muertas o moribundas que acumulan calcio. Entre los iniciadores de la calcificación distrófica intracelular se incluyen los fosfolípidos, que se encuentran en vesículas ligadas a la membrana (en hueso y cartílago: vesículas matriciales), derivan de células degeneradas o envejecidas. El calcio se concentra en las vesículas por un proceso de calcificación facilitado por la membrana, en varias etapas:

a. el ion calcio se une a fosfolípidos presentes en la membrana de la vesicula.b. Las fosfatasas asociadas a la membrana generan grupos fosfato que se unen al calcio.


c. Se repite el ciclo de unión entre calcio y fosfato elevando las concentraciones locales y produciendo depósitos cerca de la membrana.

d. Ocurre un cambio estructural en la disposición de los grupos de calcio y fosfato, generando un microcristal que, puede propagarse y perforar la membrana.

2. La propagación en la formación del cristal depende de la concentración de calcio y fosfato y la presencia de inhibidores y otras proteínas en el espacio extracelular.

Ejemplos: Ateromas de la aterosclerosis avanzada. Enfermedad valvular calcificada.

Calcificación metastásica: Es el depósito de sales de calcio en tejidos normales, casi siempre resultado de hipercalcemia secundaria a un trastorno en el metabolismo del calcio. La hipercalcemia también acentúa la calcificación distrófica. Hay 4 causas principales de hipercalcemia:1. Secreción aumentada de hormona paratiroidea (PTH) con resorción ósea subsiguiente (ej.

hiperparatiroidismo)2. Destrucción del tejido óseo: en tumores primarios de medula ósea (ej. Mieloma múltiple,

leucemia), o metástasis esqueléticas difusas (ej. Cáncer de mama). Por recambio óseo acelerado (ej. Enfermedad de Paget) o inmovilización.

3. Trastornos relacionados con la vitamina D incluyendo: intoxicación por vitamina D, sarcoidosis, hipercalcemia ideopática de la infancia (síndrome de William)

4. Insuficiencia renal, que produce retención de fosfato, dando lugar a hiperparatiroidismo secundario.

La calcificación metastásica ocurre principalmente en tejidos intersticiales de la mucosa gástrica, riñones, pulmones, arterias sistémicas y venas pulmonares. Todos estos tejidos pierden ácidos, por lo que los predispone a la calcificación metastásica.Semejante a la calcificación distrófica, ocurre como depósitos amorfos no cristalinos y otras veces como cristales de hidroxiapatita.Ejemplo: Nefrocalcinosis.

Objetivo 4

Malformaciones Congénitas

a. Frecuencia: aproximadamente el 3% de los recién nacidos tienen alguna anomalía mayor, definida como una anomalía que tiene importancia cosmética o funcional.

b. Malformaciones: corresponde a errores primarios de la morfogénesis, y en otras palabras, existe un proceso de desarrollo intrínsecamente anormal. Suelen ser multifactoriales y no el resultado de un defecto en un único gen o cromosoma. Ejem: polidactilia, sindactilia, anencefalia, etc.

Disrupciones: se deben a destrucción secundaria de un órgano o de una región corporal que previamente tenía un desarrollo anormal. Se originan por un trastorno extrínseco en la morfogénesis. No son hereditarias. Ejem: bandas amnióticas.

Deformaciones: representan también un trastorno extrínseco del desarrollo y no un error intrínseco de la morfogénesis. Es fundamental en la patogenia de las deformaciones la existencia de compresión localizada o generalizada del feto en crecimiento por fuerzas biomecánicas anormales. Ejem: pie equino-varo (zambo)


Secuencia: es un patrón de anomalías en cascada, es decir, que se identifican múltiples anomalías congénitas. Ejem: secuencia del oligohidramnios (o de Potter). En algunos casos la constelación de anomalías se puede explicar por una única aberración localizada en la organogénesis.

Síndrome: es una constelación de anomalías congénitas que se cree están patológicamente relacionadas, que al contrario que en la secuencia, no se pueden explicar por un defecto inicial único y localizado. Suelen estar causados por un agente etiológico único, como una infección vírica o una anomalía cromosómica especifica, que afecta simultáneamente varios tejidos.

Agenesia: ausencia completa de un órgano y su primordio asociado.

Aplasia: ausencia de un órgano, pero debido a su fallo en el desarrollo de su primordio.

Atresia: describe la ausencia de una abertura generalmente de un órgano visceral hueco, como la traquea y el intestino.

Hipoplasia: desarrollo incompleto o subdesarrollo de un órgano con disminución del número de células.

Displasia: en el contexto de las malformaciones (frente a neoplasia) describe una organización anormal de las células.

c. Causas de malformaciones congénitas: se pueden agrupar en tres categorías principales: Causas genéticas: se puede dividir en dos grupos:

a. las asociaciones con aberraciones cariotípicas de 10-15%b. las debidas a mutaciones monogénicas 2-10%

Se sospecha que un tercer tipo se debe a una herencia multifactorial, un término que implica la interacción de dos o más genes de pequeño efecto con factores ambientales.

Causas ambientales: a. Infecciones maternas/placentarias: rubéola, toxoplasmosis, sífilis, citomegalovirus, VIH, etc. 2-3%b. Patologías maternas: diabetes, fenilcetonuria, endocrinopatias, 6.8%c. Fármacos y productos quimicos: alcohol, antagonistas del acido fólico, andrógenos, fenitoina, talidomina, warfarina, otros. 1%d. Irradiaciones: 1%

Causas multifactoriales: (¿múltiples genes, ambiente?) 20-25%

Causa desconocida: 40-60%

d. Mecanismo de las malformaciones

Importancia en que ocurre el insulto teratógeno: 1. Periodo embrionario precoz:

(primeras 3 semanas después de la fertilización), un agente lesivo daña a suficientes células para causar la muerte y el aborto. En la tercera y novena semana, el embrión es extremadamente susceptible a la teratogénesis, y la máxima susceptibilidad ocurre entre la cuarta y la quinta semana. Durante este periodo, los órganos están siendo creados a partir de las capas de células germinales.


2. Periodo fetal:Que sigue a la organogénesis, esta marcado principalmente por el crecimiento y la maduración de los órganos, con una susceptibilidad muy reducida a los agentes teratogénicos. En cambio, el feto es susceptible a retrazo del crecimiento o lesión de los órganos ya formados.

Niveles de la morfogénesis normal en los que pueden actuar los teratógenos:

1. Migración celular: adecuada a localizaciones predeterminadas que influyen en el desarrollo de otras estructuras.

2. Proliferación celular: determina el tamaño y la forma de los órganos embrionarios.3. Interacciones celulares: entre tejidos derivados de estructuras diferentes (ejem: ectodermo y

mesodermo), lo que afecta a la diferenciación de uno o ambos tejidos.4. Asociaciones entre células y matriz: lo que afecta al crecimiento y diferenciación.5. Muerte celular programada (apoptosis): permite una organización ordenada de los tejidos y

órganos durante la embriogénesis.6. Influencias hormonales y fuerzas mecánicas: lo que afecta a la morfogénesis a muchos niveles.

lesión y adaptación celular

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